專利名稱：三重再攝取抑制劑及其應(yīng)用方法
三重再攝取抑制劑及其應(yīng)用方法本申請(qǐng)要求享有2008年12月16日提出的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/138，062的優(yōu)先權(quán)， 其全內(nèi)容并入本發(fā)明作為參考。
1、發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供用作三重再攝取抑制劑的化合物，包含所述化合物的組合物，和應(yīng)用它們的方法。
背景技術(shù)：
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)機(jī)體對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)障礙例如疼痛和抑郁的反應(yīng)中涉及單胺神經(jīng)遞質(zhì)。去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)是產(chǎn)生于大腦并擴(kuò)散到整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)。據(jù)報(bào)道5-HT和NE涉及調(diào)節(jié)疼痛從脊髓到大腦的傳輸，并且控制機(jī)體的情緒和對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)。抑郁是指一種異常情緒或者構(gòu)成精神障礙的癥狀集合。抑郁的癥狀包括情緒和感情異常(抑郁情緒，對(duì)活動(dòng)的興趣和愉快感減少)、身體功能異常(體重和胃口變化，精神運(yùn)動(dòng)性紊亂，睡眠障礙，疲勞和精力喪失)、以及認(rèn)知過程異常(無價(jià)值感和罪惡感，精力集中困難，優(yōu)柔寡斷，有死或者自殺傾向，和可能產(chǎn)生妄想/幻覺)。這些癥狀在強(qiáng)度、時(shí)間長(zhǎng)短和頻率方面各不相同，并且允許將抑郁歸為不同的類別。重度抑郁發(fā)作的其他癥狀包括哭訴、自卑、絕望、易怒、沉思、自尊減弱、性欲減退、虛無主義、脫離社會(huì)、記憶障礙、感情淡漠、 和悲觀。據(jù)報(bào)道電刺激某些大腦區(qū)域釋放5-HT和NE，5_HT和NE被認(rèn)為在動(dòng)物和人中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。相反，據(jù)報(bào)道在大鼠中5-羥色胺耗盡導(dǎo)致對(duì)疼痛的增強(qiáng)反應(yīng)。在調(diào)節(jié)痛覺方面似乎在NE和5-HT之間存在協(xié)同作用。大鼠研究表明，給予外源性5-HT產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用可以被脊髓中NE的耗盡所阻斷。普通抗抑郁藥通過阻斷生物胺的主要生理失活方式來增加其突觸利用度，包括生物胺的運(yùn)輸或者再攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢。實(shí)例包括抑制NE和5-HT再攝取的雙重作用劑(例如文拉法辛和米那普侖(milnacipram))、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)(例如氟西汀和舍曲林)和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如瑞波西汀)。所有這些藥劑的主要缺點(diǎn)是治療作用滯后于它們的施用——患者必須服藥達(dá)3周以上才能獲得具有臨床意義的癥狀減輕。而且，非常多的患者對(duì)現(xiàn)有的治療根本沒有反應(yīng)。例如，目前據(jù)估計(jì)多達(dá)百分之三十 (30%)的抑郁癥臨床診斷病例耐受目前所有形式的藥物治療。因此，迫切需要對(duì)各種神經(jīng)系統(tǒng)障礙的有效治療方法。3、發(fā)明概述本發(fā)明提供式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中m和η都是1。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中m是2并且η是1。
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中X是氫。
5.如權(quán)利要求1的化合物，其中X是(C1-Cltl)烷基。
6.如權(quán)利要求5的化合物，其中X是甲基或者乙基。
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中Y和Z都是鹵素。
8.如權(quán)利要求7的化合物，其中Y和Z兩個(gè)都是氯。
9.如權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是立體異構(gòu)純的。
10.如權(quán)利要求1的化合物，其是
11.一種包括權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
12.如權(quán)利要求11的藥物組合物，其還包括一種或多種其他活性劑。
13.—種抑制單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白配體與單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合的方法，所述方法包括使所述單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與權(quán)利要求1所述化合物接觸。
14.一種抑制至少一種單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的方法，所述方法包括使所述單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與權(quán)利要求1所述化合物接觸。
15.如權(quán)利要求13或14所述方法，其中所述單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (SERT)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)、或者它們的組合。
16.如權(quán)利要求14所述方法，其中所述化合物抑制至少兩種不同的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性。
17.—種抑制細(xì)胞攝取至少一種單胺的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與權(quán)利要求1 的化合物接觸。
18.如權(quán)利要求17所述方法，其中所述單胺是5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素或者其組合。
19.如權(quán)利要求17所述方法，其中所述化合物抑制至少兩種不同單胺的攝取。
20.一種治療抑郁的方法，包括給患者施用權(quán)利要求1的化合物。
21.如權(quán)利要求20所述方法，其中所述患者是人。
22.—種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包括給患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1 的化合物。
23.如權(quán)利要求22所述方法，其中所述患者是人。
24.如權(quán)利要求22所述方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是抑郁癥、認(rèn)知缺陷、纖維肌痛、疼痛、睡眠障礙、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、不寧腿綜合癥、精神分裂癥、焦慮、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、月經(jīng)前煩躁不安、或者神經(jīng)退行性疾病。
25.如權(quán)利要求M所述方法，其中所述抑郁癥是重度抑郁癥(MDD)、單相抑郁癥、雙相情感障礙、季節(jié)性情感障礙(SAD)或者精神抑郁癥。
26.如權(quán)利要求M所述方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病是帕金森病。
27.如權(quán)利要求M所述方法，其中所述睡眠障礙是睡眠呼吸暫停。
28.如權(quán)利要求M所述方法，其中所述疼痛是神經(jīng)痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了雙環(huán)化合物及其合成方法。本發(fā)明提供的化合物用于治療、預(yù)防和/或控制各種神經(jīng)系統(tǒng)障礙。本發(fā)明提供的化合物抑制內(nèi)源性單胺例如多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取(例如從突觸間隙)，和調(diào)節(jié)一種或多種單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。本發(fā)明還提供了包含該化合物的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102317261SQ200980156733
公開日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月16日
發(fā)明者M·C·赫維特, S·C·瑪爾科姆, 王鳳江, 邵黎明 申請(qǐng)人:桑諾維恩藥品公司