專利名稱：乙酰水楊酸和茶氨酸的水溶性共結(jié)晶體的靜脈制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及乙酰水楊酸的新的給藥方法，更特別地涉及新的靜脈制劑，其利用了乙酰水楊酸和茶氨酸的水溶性共結(jié)晶產(chǎn)物，具有中性PH，與之前已知的阿司匹林水溶性制劑相比，提供了提高的穩(wěn)定性和生物活性。
背景技術(shù)：
冠心病是發(fā)達(dá)國家最主要的死亡原因。在美國，心臟病發(fā)作大約每20秒發(fā)生一次。阿司匹林對(duì)環(huán)氧合酶的抑制作用，已經(jīng)證實(shí)對(duì)患有急性冠脈綜合征和急性心肌梗死的患者是有利的。研究人員發(fā)現(xiàn)，咀嚼型嬰兒阿司匹林32%ig，可溶的阿司匹林325mg(堿性蘇打水)以及全壓縮非腸溶包衣阿司匹林32%ig，中位血小板的抑制時(shí)間分別為7. 5分鐘、 7. 5分鐘和10. 0分鐘。ktiwertner等，不同阿司匹林制劑對(duì)血小板凝聚時(shí)間和血漿水楊酸 ifei農(nóng)度白勺影口向(Effects of different aspirin formulations on platelet aggregation times and on plasma salicylate concentration).血栓石if 究(Thromb Res.) 2006 ； 118(4) :529-34.電子書(Epub)，2005年11月18日。不過，在7. 5分鐘之內(nèi)，個(gè)體可能會(huì)死于許多潛在的致命性心律失常中的一種，諸如室性心動(dòng)過速，心室顫動(dòng)或完全性心臟傳導(dǎo)阻滯。早期施用新的靜脈阿司匹林制劑，可以使患者在幾秒鐘內(nèi)開始受益，而傳統(tǒng)的阿司匹林的全部益處可能要等到主要的后遺癥、并發(fā)癥或死亡發(fā)生時(shí)才能起效?；加屑毙孕募」Ｋ赖娜酥校o脈阿司匹林是早期血小板凝集抑制的優(yōu)選途徑。根據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)2007全國 STEMI統(tǒng)計(jì)，75%的國家急癥處理醫(yī)院不能對(duì)STEMI (ST段抬高型心肌梗死)患者執(zhí)行救生 PCI (經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療)。如此，在患有急性心肌梗死的患者中，對(duì)于具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的新的靜脈阿司匹林，就有明確的未滿足的需要。阿司匹林抑制前列腺素生物合成，尤其是血栓素A2和前列腺素PGE2和PGI2。阿司匹林通過對(duì)5 位置的絲氨酸進(jìn)行氨基酸乙?；?，從而借助空間位阻防止花生四烯酸接近C0X-1催化位點(diǎn)，不可逆地抑制血小板環(huán)氧合酶1 (C0X-1)。通過抑制C0X-1，血小板無法合成前列腺素H2，另外其將會(huì)轉(zhuǎn)化為血栓素A2，導(dǎo)致血小板凝集-凝血級(jí)聯(lián)的早期步驟。炎癥過程的控制由生物分子的級(jí)聯(lián)機(jī)制調(diào)節(jié)。這些機(jī)制通過兩個(gè)途徑發(fā)生環(huán)氧合酶途徑，其導(dǎo)致前列腺素的形成；以及脂氧合酶途徑，其導(dǎo)致白三烯的形成。非類固醇消炎藥(NSAID)，如阿司匹林，通過環(huán)氧合酶途徑起作用。人脂氧合酶主要有三個(gè)。它們的不同在于花生四烯酸分子上的雙鍵的位置。這些人脂氧合酶包括5_，12-，和15-脂氧合酶， 它們分別催化在花生四烯酸的C-5，C-12和C-15位置插入的氧。產(chǎn)生的白三烯和脂氧素 (Iipoxin)提供了與多種人類疾病相關(guān)的信號(hào)分子，如哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病和炎癥性腸病。白三烯和脂氧素已經(jīng)在多種癌癥中被認(rèn)為是關(guān)鍵信號(hào)分子。15-HL0已被證明在大腸癌中是關(guān)鍵的生物劑，而12-HL0牽涉胰腺癌、乳腺和前列腺癌。5-HL0在前列腺癌中上調(diào)，其抑制作用消除了所有的細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在美國和其他的西方國家，藥物濫用最多的是泰諾林。泰諾林(對(duì)乙酰氨基酚)、 他汀類藥物(降膽固醇藥物)、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(用來治療艾滋病毒和艾滋病)和酒精的肝毒性是眾所周知的。耶魯大學(xué)的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)對(duì)對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致小鼠肝損傷的機(jī)制提出了新的見解，并確定阿司匹林提供了實(shí)質(zhì)的免受對(duì)乙酰氨基酚的這些毒性作用的保護(hù)。Wajahat Z. Mehal ；對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致小鼠肝臟毒性依賴于Tlr9和Nalp3炎性體(Acetaminophen—induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 Inflammasome)；臨床研究其月干Ij (Journal of Clinical Investigation) ；2009 年 1 月洸日。目前，在美國，靜脈阿司匹林未被批準(zhǔn)使用。阿司匹林在水中差的溶解性以及在血漿中迅速水解為水楊酸和乙酸限制了其靜脈使用。過去曾嘗試制造具有可以接受的溶解性的阿司匹林產(chǎn)品，但是沒有一個(gè)被證明是完全令人滿意的。例如，將拜耳阿司匹林以及Disprin(在英國銷售)加入水中，導(dǎo)致云狀的懸浮液的形成，顯示出在水中的不完全溶解。Aspro Clear (在澳大利亞和新西蘭銷售，市場(chǎng)遍布整個(gè)歐洲)在片劑起泡后，在水中產(chǎn)生超過3分鐘的非云狀的、雪球效應(yīng)。眾所周知，賴氨酸乙酰水楊酸(例如以Aspegic和Aspisol出售)適合于靜脈給藥。賴氨酸對(duì)靜脈給藥的適用性是由于與堿性氨基酸形成乙酰水楊酸鹽， 所述鹽形式具有提高的溶解性。然而，賴氨酸乙酰水楊酸未被FDA批準(zhǔn)在美國應(yīng)用。參見，例如FDA 2006-2008 報(bào)告Aspegic 副作用報(bào)告 #5076936-8 (Aspegic Side-Effect Report#5076936-8)(給藥后，患者經(jīng)歷心跳-呼吸停止，心室顫動(dòng)，然后死亡)；FDA 2006-2008 報(bào)告Aspegic 副作用報(bào)告 #5379074_X (Aspegic Side Effect Report#5379074-X)(給藥后，患者經(jīng)歷狹心癥，然后康復(fù))。授予Wiykitt的美國專利號(hào)5，665，388和5，723，453披露了基本上無鈉的、可溶的堿性阿司匹林化合物。然而，在這些文獻(xiàn)中披露的制劑存在許多缺點(diǎn)。一個(gè)缺點(diǎn)是，如本文所披露的，碳酸氫鹽的使用使得在患者消化時(shí)產(chǎn)生氣體。另一個(gè)缺點(diǎn)是，此處披露的組成物相對(duì)高的PH(即超過8. 0)，導(dǎo)致藥品的迅速水解和不穩(wěn)定，因而縮短保質(zhì)期。授予(ialat的美國專利號(hào)5，157，030和5，776，431中披露的許多制劑，形成兩個(gè)分開的組成物(混合物"A"和混合物"B")，其從生產(chǎn)、包裝和使用的角度看是存在不足的。此外，在這些參考文獻(xiàn)中，制劑混合，然后直接加入到水中。沒有任何跡象表明，所述混合的產(chǎn)品是穩(wěn)定的。此外，按照Galat專利配制的組成物需要兩到三分鐘才會(huì)基本上完全溶于水。根據(jù)!^elix的專利申請(qǐng)公開號(hào)2006/(^92225中所披露的方法配制的組成物，在攪拌條件下完全溶解于水需要15-30秒。茶氨酸，類似阿司匹林，已知具有有益的效果。在茶樹(Camellia sinensis)的普通茶葉和蘑菇褐絨蓋牛肝菌(Xerocomus badius)中發(fā)現(xiàn)了它，除此之外，在自然界中是罕見的。初步研究表明，L-茶氨酸促進(jìn)大腦中α波的產(chǎn)生。從而，可以實(shí)現(xiàn)清醒、警覺和放松的身體和精神狀況，這表明茶氨酸在壓力管理中的有效性。L-茶氨酸不會(huì)導(dǎo)致嗜睡或損害人的運(yùn)動(dòng)技能。已經(jīng)證明其拮抗咖啡因的負(fù)面副作用，能夠增加大腦中多巴胺和血清素的濃度，對(duì)于緩解通常與使用咖啡因相關(guān)的高血壓和睡眠障礙是有效的，并能夠減少經(jīng)前綜合征的癥狀。實(shí)驗(yàn)室研究表明，茶氨酸通過增加大腦中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA( γ-氨基丁酸)的水平來產(chǎn)生這些影響。
據(jù)報(bào)道，茶氨酸支持免疫系統(tǒng)，并可以降低血漿中的總膽固醇、膽固醇酯和極低密度脂蛋白膽固醇。對(duì)茶氨酸對(duì)酒精的代謝和肝毒性影響的研究表明，茶氨酸對(duì)于酒精性肝損傷是有效的。茶氨酸也有保護(hù)神經(jīng)元免受過量的谷氨酸鹽的潛力。谷氨酸鹽是必需的腦化學(xué)物質(zhì)，某些疾病狀況時(shí)(如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥，腦血管性癡呆)以及中風(fēng)或人身傷害引起腦損傷時(shí)，可能過量釋放。茶氨酸可以通過阻止谷氨酰胺進(jìn)入細(xì)胞而保護(hù)免受該損傷，這是由于茶氨酸和谷氨酰胺的立體結(jié)構(gòu)的相似性。茶氨酸通過其谷氨酰胺氮的乙基-N烷基化而區(qū)別于氨基酸谷氨酰胺和谷氨酸的直接代謝產(chǎn)物。谷氨酰胺的氨基酸骨架及其代謝產(chǎn)物谷氨酸提供了負(fù)責(zé)茶氨酸的運(yùn)輸?shù)囊话愕摩涟被岷诵慕Y(jié)構(gòu)，而谷氨酰胺的乙基-N烷基化提供其運(yùn)輸和藥理特性。如果其電荷是相似的，谷氨酰胺和谷氨酸與茶氨酸相似的結(jié)構(gòu)，使得茶氨酸成為所有谷氨酰胺和谷氨酸生理反應(yīng)的底物和產(chǎn)物競(jìng)爭(zhēng)者。因此，無論什么情況下，谷氨酰胺或谷氨酸是代謝產(chǎn)物， 茶氨酸能夠激活、抑制或添加靶標(biāo)活性。這就是為什么它的影響是如此深遠(yuǎn)。其是具有藥理活性的谷氨酰胺模擬物。谷氨酰胺是用于氮摻入的ATP的重要消耗者，這可以解釋一些茶氨酸的抗癌和抗HIV活性。如果固氮受到抑制，細(xì)胞或病毒的結(jié)構(gòu)生長也被抑制。氨基酸谷氨酰胺和谷氨酸與茶氨酸具有共同的分子要素。一些共同的分子要素的實(shí)例是Pl (等電點(diǎn))、極性、疏水性指數(shù)，以及支持其作為茶氨酸代謝物靶標(biāo)的要素。重疊的分子性質(zhì)允許茶氨酸作為谷氨酰胺或谷氨酸的類似物。這些性質(zhì)涉及生理?xiàng)l件下茶氨酸的靜電情況及其整體的結(jié)構(gòu)幾何形狀，這些性質(zhì)包括相關(guān)的核心氨基酸谷氨酰胺和谷氨酸的通用原子。原子的同步陣列以及谷氨酰胺和谷氨酸的相對(duì)靜電結(jié)構(gòu)，允許它們作為茶氨酸的靶標(biāo)。所述靶標(biāo)也包括酶、蛋白質(zhì)、受體或其他它們有效結(jié)合的大分子。對(duì)于谷氨酸來說， 達(dá)到C5或γ羧基的等比容結(jié)構(gòu)的原子是與茶氨酸相同的陣列。對(duì)于谷氨酰胺，谷氨酰胺的等比容和等電子原子等同于茶氨酸的，其中氫已被谷氨酰胺酰胺氮的乙基(-C2H5)替換。谷胱甘肽是肝臟防御藥品和化學(xué)品的第一道防線。它被癌細(xì)胞用來防御藥物和化學(xué)品。癌癥細(xì)胞利用谷胱甘肽來解毒阿霉素并且將藥物送出細(xì)胞。由于其與谷氨酸的結(jié)構(gòu)上的相似性，茶氨酸能夠干擾該過程。谷氨酸，或谷氨酸鹽，是藥物解毒劑谷胱甘肽的組分之一。由于其看起來像谷氨酸，癌細(xì)胞吸收并錯(cuò)誤地使用茶氨酸制造谷胱甘肽。但是他們用茶氨酸制造的谷胱甘肽并不像天然谷胱甘肽那樣解毒。相反，茶氨酸為基礎(chǔ)的谷胱甘肽表現(xiàn)出阻礙癌細(xì)胞的解毒能力。此外，除了增強(qiáng)阿霉素殺死癌細(xì)胞的效果，茶氨酸還保持阿霉素在健康組織之外， 而不傷害健康組織。這是重大的額外的益處，因?yàn)槭褂冒⒚顾氐谋锥酥皇瞧鋵?duì)心臟的毒性。研究員^suyuki Sadzuka提出，茶氨酸作為癌癥化療輔助手段的潛能，他證實(shí)茶氨酸-綠茶中的主要氨基酸，增強(qiáng)了阿霉素(DOX)的抗腫瘤活性而不增加DOX引起的副作用。他推測(cè)，茶氨酸的作用是由于通過如下手段減少了谷氨酸的攝取，通過抑制谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，和降低谷胱甘肽和DOX從細(xì)胞中的輸出。茶氨酸不僅增強(qiáng)了 DOX的抗腫瘤活性，還增強(qiáng)了順鉬和伊立替康(CPT-Il)的。實(shí)質(zhì)上，Sadzuka發(fā)現(xiàn)茶氨酸能通過阻斷谷氨酸和谷胱苷肽的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，阻止多柔比星(阿霉素)由癌細(xì)胞中的輸出；癌細(xì)胞內(nèi)升高的藥物水平強(qiáng)烈抑制腫瘤。Mdzuka Y等，茶氨酸作為新的生化調(diào)節(jié)劑，在阿霉素抗腫瘤活性上的影口向(The effects of theanine, as a novel biochemical modulator, on the antitumor activity of adriamycin)，癌快報(bào)(Cancer Letters) 1996 ； 105 (2) :203-209 ;Sadzuka Y 等，采用綠茶的癌癥化療調(diào)控(Modulation of cancer chemotherapy by green tea)，臨床癌癥研究(Clinical Cancer Research) 1998 ；4(1) :153-156 ；Sadzuka Y 等，茶成分對(duì)阿霉素引起的抗腫瘤活性和多藥耐藥逆轉(zhuǎn)的功效(Efficacies of tea components on doxorubicin induced antitumor activity and reversal of multidrug resistance)， 毒理學(xué)快報(bào)(Toxicology Letters) 2000 ；114 (1-3) :155-162 ；Sadzuka Y 等，一種茶成分茶氨酸對(duì)黃膽素引起的抗腫瘤活性和骨髓抑制的增進(jìn)(Improvement of idarubicin induced antitumor activity and bone marrow suppression by theanine,a component of tea) 癌快報(bào)(Cancer Letters) 2000 ； 158 (2) :119-24 ；Sadzuka Y等，通過抑制谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì) P可霄素夕舌個(gè)生白勺i曾強(qiáng)(Enhancement of the activity of doxorubicin by inhibition of glutamate transporter)，毒理學(xué)快報(bào)(Toxicology Letters) 2001 ； 123 (2-3) :159-67; Sadzuka Y等，二氫卡因酸鹽對(duì)阿霉素抗腫瘤活性的影響(Effect of dihydrokainate on the antitumor activity of doxorubicin),癌快報(bào)(Cancer Letters) 2002 ； 179 (2) 157-163。治療化合物，例如阿司匹林，以晶體的形式存在最穩(wěn)定，但是會(huì)顯示出差的水溶性和低的溶解速率。這些特征賦予了降低藥物活性成分(API)的生物利用度的傾向，從而會(huì)減緩吸收。共結(jié)晶體是多組分的晶體，其中在外界環(huán)境下，在固體結(jié)晶體中，兩個(gè)或更多個(gè)分子在分子水平上相聯(lián)系(但不形成鍵)。它們對(duì)制藥行業(yè)是具有吸引力的，因?yàn)樗鼈兲峁┝藷o需產(chǎn)生或破壞共價(jià)鍵而修飾API的化學(xué)和/或物理性質(zhì)的機(jī)會(huì)。藥物共結(jié)晶體中，API 的分子結(jié)構(gòu)不會(huì)改變。這對(duì)簡化新劑型的監(jiān)管批準(zhǔn)具有重要意義。就其本質(zhì)而言，API，含有外部氫鍵的部分的分子，傾向于形成共結(jié)晶體。藥物共結(jié)晶體將提供改善了物理性質(zhì)如溶解度、穩(wěn)定性、吸濕性和溶解速率的API形式。物理性質(zhì)不僅僅依賴于分子結(jié)構(gòu)。它們還嚴(yán)重依賴超分子化學(xué)和其對(duì)晶體結(jié)構(gòu)的影響。將超分子的合成以及晶體工程的概念應(yīng)用于藥物共結(jié)晶體的開發(fā)，提供了涉及藥物的開發(fā)和傳遞的許多機(jī)會(huì)。因此，需要水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物，其與之前已知的水溶性鎮(zhèn)痛組成物相比，具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性和生物活性，并提供了阿司匹林和茶氨酸的有益效果。本發(fā)明滿足了這些以及其他的藥物需要，并克服了現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供具有晶體結(jié)構(gòu)的水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物，且與之前已知的水溶性鎮(zhèn)痛組成物相比，其具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性和生物活性。本發(fā)明的另一目的是提供具有上述的特征的水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物，且其具有迅速水溶性。本發(fā)明的另一目的是提供具有上述的特征的水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物，且其可以在消炎治療中所需要的相對(duì)大劑量中使用。本發(fā)明的目的是提供人類靜脈給藥水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物的方法，其具有中性PH，提供了增加的穩(wěn)定性和生物活性，且適于治療多種疾病和醫(yī)學(xué)狀況。
本發(fā)明的另一目的是提供適于靜脈給藥的阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶水性制劑，其具有上述特點(diǎn)且能夠促成乙酰水楊酸迅速傳遞到血液。本發(fā)明的另一目的是提供適于靜脈給藥的阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶水性制劑，其具有上述特點(diǎn)，且其可以使用更長的時(shí)間而不引起腸胃不適和/或糜爛、出血，或常規(guī)口服阿司匹林可能會(huì)出現(xiàn)的胃腸道穿孔。本發(fā)明的另一目的是提供適于靜脈給藥的阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶水性制劑，其具有上述特點(diǎn)且能夠促成治療量的茶氨酸傳遞到血液。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明的這些和其他目的通過如下方式實(shí)現(xiàn)，提供水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物，其包括一定量的乙酰水楊酸以及與所述量的乙酰水楊酸相聯(lián)系的一定量的茶氨酸對(duì)映體，所述的共結(jié)晶組成物通過如下步驟形成物理結(jié)合所述量的乙酰水楊酸和所述量的茶氨酸對(duì)映體，使成為混合物，并且用一定量的潤濕劑潤濕所述混合物，且研磨所述組合一段時(shí)間，使得足以產(chǎn)生經(jīng)干燥的結(jié)晶物。在一些實(shí)施方式中，使用的所述潤濕劑是甲醇。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的制劑，具有分散的活性成分防止阿司匹林水解，該活性成分是明確定義的自由流動(dòng)的結(jié)晶固體，其具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性和生物活性。所述固體在水中的溶解度大約10mg/mL，且在混合后迅速得到清澈的阿司匹林溶液。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的組成物非常易溶于水，每份溶質(zhì)需要大約少于一份的水， 尤其是相比于傳統(tǒng)阿司匹林，傳統(tǒng)阿司匹林僅僅是非常微溶的，每份溶質(zhì)需要大約1000至 10000份水。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，制備水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物的方法包括步驟(i)提供一定量的乙酰水楊酸，在所述量的乙酰水楊酸中添加一定量的茶氨酸對(duì)映體，以形成包含所述量的乙酰水楊酸和所述茶氨酸對(duì)映體的混合物；( )潤濕所述混合物；且(iii)研磨所述混合物一段時(shí)間，使得足以得到經(jīng)干燥的結(jié)晶物。在這些實(shí)施方式的某些中，甲醇在潤濕混合物的步驟中使用。在這些實(shí)施方式的某些中，所述經(jīng)干燥的結(jié)晶物具有至少約9. Omg/mL的水溶解度。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，乙酰水楊酸的量落在所述量的乙酰水楊酸和所述量的茶氨酸對(duì)映體的混合物的約5%至95%的重量范圍內(nèi)。在其他實(shí)施方式中，乙酰水楊酸的量落在所述量的乙酰水楊酸和所述量的茶氨酸對(duì)映體的混合物的約15%至85%的重量范圍內(nèi)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，乙酰水楊酸的量占所述量的乙酰水楊酸和所述量的茶氨酸對(duì)映體的所述混合物的以重量計(jì)的約50%。這些實(shí)施方式的某些中，所述茶氨酸對(duì)映體是L-型。在其他實(shí)施方式中，所述茶氨酸對(duì)映體是D-型。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述茶氨酸對(duì)映體是DL-型。這些實(shí)施方式的某些中，獲得的阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物溶解在溶劑中， 形成阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶溶液。這些實(shí)施方式的某些中，溶劑是水。這些實(shí)施方式的某些中，獲得的阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶溶液，是生理PH。在這些實(shí)施方案的某些中，獲得的阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶溶液具有在約7. 35至7. 45范圍內(nèi)的pH。在這些實(shí)施方案的某些中，獲得的阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶溶液具有約7. 4的pH。根據(jù)本發(fā)明的其他實(shí)施方式，制備水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物的方法包括步驟(i)提供一定量的乙酰水楊酸；(ii)在所述量的乙酰水楊酸中添加一定量的茶氨酸對(duì)映體，以形成包含所述量的乙酰水楊酸和所述茶氨酸對(duì)映體的混合物；(iii)將所述混合物溶解于一定量的第一溶劑中，以形成溶液；且(iv)干燥所述溶液一段時(shí)間，使得足以產(chǎn)生經(jīng)干燥的的結(jié)晶物。這些實(shí)施方式的某些中，所述經(jīng)干燥的結(jié)晶物具有至少約 9. %ig/mL的水溶解度。這些實(shí)施方式的某些中，溶劑是水。這些實(shí)施方式的某些中，所述干燥步驟通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)過程進(jìn)行。這些實(shí)施方式的某些中，所述茶氨酸對(duì)映體是L-型。這些實(shí)施方式的某些中，所述茶氨酸對(duì)映體是D-型。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述茶氨酸對(duì)映體是DL-型。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，所述茶氨酸對(duì)映體進(jìn)一步在其上包括碳水化合物的官能團(tuán)。在這些實(shí)施方式中，碳水化合物的官能團(tuán)可以是L-構(gòu)型或D-構(gòu)型。在這些實(shí)施方式中，使用的碳水化合物可以是單糖、雙糖、三糖、低聚糖或多糖。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，所述茶氨酸對(duì)映體進(jìn)一步在其上包括氨基酸官能團(tuán)。在這些實(shí)施方式的某些中，所述的氨基酸官能團(tuán)是二肽。體現(xiàn)本發(fā)明的多種新穎性特點(diǎn)在附加的權(quán)利要求中特別指出，其作為本公開的一部分。其中解釋了本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式的附圖和描述部分作為參考，以更好地理解發(fā)明、其操作優(yōu)勢(shì)和使用其達(dá)到的特定目的。附圖簡要說明附圖中

圖1描繪了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，由乙酰水楊酸和L-茶氨酸所形成的結(jié)晶共結(jié)晶產(chǎn)物在兩倍的放大倍率下拍攝的顯微照片；圖2是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和L-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的差示掃描量熱法熱譜；圖3是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和L-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的X-射線粉末衍射光譜；圖4是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和L-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的紅外吸收光譜；圖5是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和L-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的拉曼光譜；圖6描繪了由乙酰水楊酸和D-茶氨酸所形成的結(jié)晶共結(jié)晶產(chǎn)物在兩倍的放大倍率下拍攝的顯微照片；圖7是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和D-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的差示掃描量熱法熱譜；圖8是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和D-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的X-射線粉末衍射光譜；圖9是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和D-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的紅外吸收光譜；圖10是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和D-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的拉曼光譜；圖11描繪了由乙酰水楊酸和DL-茶氨酸所形成的結(jié)晶共結(jié)晶產(chǎn)物在兩倍的放大倍率下拍攝的顯微照片；
圖12是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和DL-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的差示掃描量熱法熱譜；圖13是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和DL-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的X-射線粉末衍射光譜；圖14是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和DL-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的紅外吸收光譜；圖15是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式由乙酰水楊酸和DL-茶氨酸形成的共結(jié)晶體的拉曼光譜。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明通過提供合成由乙酰水楊酸和L-茶氨酸形成的水溶性共結(jié)晶體的方法， 滿足了現(xiàn)有技術(shù)中遺留的未解決的需要，所述共結(jié)晶體能夠非常容易地通過許多途徑施用于人體。本發(fā)明的實(shí)施方式中使用了稀有氨基酸L-茶氨酸。L-茶氨酸是水溶性的白色結(jié)晶粉末，具有化學(xué)文摘服務(wù)(CAQ注冊(cè)號(hào)3081-61-6以及GRAS分類(GRAS Notice Number GRN 000209)。L-茶氨酸的經(jīng)驗(yàn)公式是C7H14N2O3，分子量為174. 20，且系統(tǒng)名稱是2-氨基-4-(乙基氨基甲?；?丁酸。作為5-N-乙基谷氨酰胺，茶氨酸因CH2-CH3(乙基)基團(tuán) (取代氫)區(qū)別于谷氨酰胺。N-乙基賦予茶氨酸其活性。本發(fā)明的實(shí)施方式包括乙酰水楊酸與茶氨酸(5-N-乙基-谷氨酰胺)的共結(jié)晶體。另外，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，組成物中包含的茶氨酸可以是L-型、D-型、DL-型中的任一種。本發(fā)明的實(shí)施方式可以包括谷氨酰胺和/或谷氨酸的氨基酸骨架。根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)用于實(shí)施方式中的對(duì)映體的非限制性的實(shí)例可以包括茶氨酸的D-對(duì)映體，D-Glu (NHEt) -OH, 2R對(duì)映體；茶氨酸的L-對(duì)映體，L-Glu (NHEt) -0H, 2R對(duì)映體；茶氨酸的DL對(duì)映體，DL-Glu (NHEt) -OH, 2R對(duì)映體；茶氨酸的D-對(duì)映體， D-Gln (Et)-0H，2R對(duì)映體；茶氨酸的L-對(duì)映體，L-Gln (Et)-0H，2R對(duì)映體；和茶氨酸的 DL-對(duì)映體，DL-Gln (Et)-0H，2R對(duì)映體。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，組成物中的茶氨酸的 D-對(duì)映體、D-Glu (NHEt) -OH、2R對(duì)映體以及D-Gln (Et) -OH、2R對(duì)映體，茶氨酸的L-對(duì)映體、L-Glu (NHEt) -OH、2R對(duì)映體以及L-Gln (Et) -OH、2R對(duì)映體，茶氨酸的DL-對(duì)映體、 DL-Glu (NHEt) -0H、2R 對(duì)映體和 DL-Gln (Et) -0H、2R 對(duì)映體的純度百分比是 99+%、99+% 2R 對(duì)映體。D-對(duì)映體在99+%，99+% ee% OR)，其中的第一項(xiàng)測(cè)量是整體的化學(xué)純度(hplc)， 其中的第二項(xiàng)測(cè)量是ee% OR)被稱為“百分比對(duì)映體過量。Wee是測(cè)量手性純度，等于 [% R-% S/% R] X 100，通過它們的非對(duì)映體(diasteriomeric)衍生物的比率定義。在任何茶氨酸的任何D或L構(gòu)型或其任何對(duì)映體，純度百分比可以在90 %至99. 99 %的范圍內(nèi)。本發(fā)明的實(shí)施方式可以包括如下的共結(jié)晶組成物乙酰水楊酸和L-茶氨酸的α 變體、乙酰水楊酸和D-茶氨酸的α變體、以及乙酰水楊酸和DL-茶氨酸的α變體。根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)用于實(shí)施方式的α變體的非限制性的實(shí)例可以包括L-正茶氨酸、D-正茶氨酸、DL-正茶氨酸、L-同茶氨酸、D-同茶氨酸、DL-同茶氨酸、L-雙高茶氨酸、 D-雙高茶氨酸和DL-雙高茶氨酸，即分別是茶氨酸的C-l、C+1和C+2同系類似物。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，茶氨酸的L-、D-、DL-α氨基酸及它們的側(cè)鏈碳同系物 (正、同、雙高)可以具有功能性R-基團(tuán)，其中Rl可以包含線性、環(huán)狀或支鏈烷基基團(tuán)及其衍生物；含線性、環(huán)狀或支鏈烯基基團(tuán)及其衍生物；以及芳香自由基及其衍生物。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，芳香自由基可以是芳烴基。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，茶氨酸的β氨基酸的單一對(duì)映體(S和R)和外消旋(S， R-混合物)形式可以具有功能性R-基團(tuán)，其中Rl可以包含線性、環(huán)狀或支鏈烷基基團(tuán)及其衍生物；含線性、環(huán)狀或支鏈烯基基團(tuán)及其衍生物；以及芳香自由基及其衍生物。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，芳香自由基可以是芳烴基。本發(fā)明的實(shí)施方式可以包括乙酰水楊酸和茶氨酸的α和β氨基酸的對(duì)映體、 L-和D-異構(gòu)體、D，L-消旋混合物、S-和R-異構(gòu)體、S，R-消旋混合物、所有的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、鹽形式和水合物的共結(jié)晶組成物，其中N-取代的Rl功能基團(tuán)[C4或 Y-CH2-C(O)-NRl]可以包含線性、環(huán)狀或支鏈烷基基團(tuán)及其衍生物；含線性、環(huán)狀或支鏈烯基基團(tuán)及其衍生物；以及芳香自由基及其衍生物，組成茶氨酸所有的同系物形式。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，芳香自由基可以是芳烴基。水溶液是其中水是溶解介質(zhì)或溶劑的溶液，其基本上沒有膠體顆粒。溶解的晶體形成真溶液，且能夠在透析時(shí)通過半透膜，而膠體無法通過半透膜。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的組成物，溶解在水中時(shí)，形成真溶液，能夠通過半透膜，可用于透析?？梢杂糜诒景l(fā)明實(shí)施方式中的水溶液的例子包括純水，以及下面的D5W、D10W、D50、D50. 3% NS、D50. 45% NS、 0. 45% NS、D50. 9% NS、0. 9% NS,3% NaCl、D5RL、LR、NaHCO3 和木糖醇溶液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的乙酰水楊酸-茶氨酸共結(jié)晶組成物，溶解于水中形成的溶液，不含膠體顆粒，因此，不表現(xiàn)出強(qiáng)烈表征膠體分散的丁達(dá)爾效應(yīng)。應(yīng)該理解，如此處所用，術(shù)語“合適”通常是指所述溶液可以靜脈施用于人類，而不引起不利的副作用的事實(shí)。施用給患者的有效量的乙酰水楊酸(即考慮到疾病或被治療的狀況，將產(chǎn)生有益的影響的量)將受到如下因素的影響性別、年齡、體重、體液狀況、疾病或被治療的狀況的嚴(yán)重性、肝臟的酶功能以及水楊酸的腎臟排泄，所述水楊酸的腎臟排泄反過來依賴于尿液 pH、以及結(jié)合水楊酸鹽的蛋白質(zhì)，其是濃度依賴性的。術(shù)語“碳水化合物”，如此處所用，一般是指簡單的有機(jī)化合物，其醛或酮被多羥基基團(tuán)取代，通式為(CH2O)n,，其中η是大于或等于3的任何數(shù)字。單糖、二糖、三糖、寡糖、多糖、二肽，以及這些的組合可以與根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的乙酰水楊酸-茶氨酸共結(jié)晶組成物，特別地，與根據(jù)下面的實(shí)施例1-8提供的步驟形成的那些共結(jié)晶體，同時(shí)使用。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的組成物可以包括在蜂蜜中特別發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)，三糖龍膽三糖(theanderose) (G6- α -葡糖基蔗糖)?？梢杂糜诒景l(fā)明實(shí)施方式的其他天然糖的非限制性的實(shí)例包括，阿比可糖 (abequose)、阿洛糖(allose)、阿洛酮糖(allulose)、阿卓糖(altrose)、芹菜糖(apiose)、 阿拉伯糖、甜菜寡糖、黑麥雙叉寡糖(bifurcose)、脫氧核糖、葡萄糖(D-葡萄糖)、吡喃葡糖基蔗糖(erlose)、赤蘚糖(erythrose)、赤蘚酮糖(erythrulose)、果糖(果糖)、 巖藻糖、墨角藻糖(fuculose)、半乳糖、龍膽二糖、龍膽三糖(gentiotriose)、龍膽四糖(gentiotetraose)等，古洛糖(gulose)、金縷梅糖(hamamelose)、菊粉二糖(inulobiose)、 菊粉三糖(inulotriose)、菊粉四糖(inulotetraose)、異麥芽糖、異麥芽三糖 (isomaltotriose)、異麥芽四糖(isomaltotetraose)、異麥芽戊糖(isomaltopentaose)、 異麥芽酮糖(帕拉金糖)、蔗果三糖(kestose)、曲二糖(kojibiose)、乳糖、乳果糖、昆布二糖(laminaribiose)、來蘇糖(lyxose)、甘露糖、麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖等，麥芽酮糖(maltulose)、松三糖(meletzitose)、蜜二糖、甲糖(methose)、黑曲霉糖(nigerose)、 霉菌赤蘚醛糖(nystose)、潘糖、泊雷糖(paratose)、櫻草糖(primeverose)、阿洛酮糖 (psicose)、棉子糖、鼠李糖、核糖、核酮糖、蕓香糖(rutinose)、山梨糖(sorbinose)、山梨糖、大豆低聚糖、水蘇糖、蔗糖、塔格糖、塔羅糖(talose)、龍膽三糖(theanderose)、蘇糖 (threose)、海藻糖、松二糖(turanose)、木二糖、木三糖(xylotriose)等，木糖，或木酮糖， 上述所有天然糖可以根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式與乙酰水楊酸一起用于組成物。用于本發(fā)明的實(shí)施方式的碳水化合物可以是其各自的D-或L-構(gòu)型。某些實(shí)施方式中，可以使用的糖醇的非限制性的實(shí)例包括，蒜糖醇(allitol)、 阿拉伯糖醇(arabitol)、赤藻糖醇(erythritol)、半乳糖醇、甘油、乙二醇、艾杜糖醇 (iditol)、肌醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、麥芽四糖醇(maltotetraol)、麥芽三糖醇(maltotriol)、甘露醇、核糖醇、山梨醇、塔圉糖醇(talitol)、蘇糖醇(threitol)和木糖醇。用于根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的糖醇可以是其各自的D-或L-構(gòu)型。這些糖醇具有低血糖指數(shù)的益處。例如，甘露醇已經(jīng)被用于治療增高的顱內(nèi)壓。下面的晶體可以被用于根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的制劑中D5W、D10W、D50、D50. 3% NS、D50. 45% NS,0. 45% NS、D50. 9% NS、 0. 9% NS,3% NaCl、D5RL、LR、NaHCO3 以及木糖醇溶液。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的制劑可完全溶解在水溶液中，通過胃腸道途徑給藥。以下的輸液液體，可用于根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的制劑D5W、D10W、D50、D5 0. 3% NS、D5 0. 45% NS、0. 45% NS、D5 0. 9% NS，0. 9% NS,3% NaCl、D5RL、LR、NaHC03 以及木糖醇溶液。接下來，將通過實(shí)例進(jìn)一步詳細(xì)的描述本發(fā)明，而無意于將本發(fā)明的范圍僅僅限制在下面的實(shí)例。下面是根據(jù)本發(fā)明的示例性的水溶性乙酰水楊酸組成物制劑。實(shí)施例1本發(fā)明的共結(jié)晶產(chǎn)品通過下述方法制備，稱重352mg的乙酰水楊酸和340mg的 L-茶氨酸，接著將所述固體轉(zhuǎn)移到瑪瑙研缽。上述固體用500 μ L甲醇潤濕，并用研杵手工研磨，直至得到經(jīng)干燥的結(jié)晶物。該產(chǎn)品使用差示掃描量熱法(“DSC”，參見圖2)、Χ-射線粉末衍射(XRPD ；參見圖；3)，傅里葉變換衰減全反射紅外光譜(FTIR-ATR，參見圖4)、漫反射拉曼光譜(RAM-DR ；參見圖5)進(jìn)行表征。此外，發(fā)現(xiàn)117mg的共結(jié)晶產(chǎn)品溶于13mL水中， 水溶解度大約9mg/mL。實(shí)施例2實(shí)施例1中形成的水溶液倒入蒸發(fā)皿中，使完全干燥。固體產(chǎn)品的DSC熱譜反映在圖2中，XRPD譜反映在圖3中，F(xiàn)TIR-ATR譜反映在圖4中，且RAM-DR譜反映在圖5中。實(shí)施例3稱重1. 721g的乙酰水楊酸和1. 667g的L-茶氨酸，并轉(zhuǎn)移到大型的玻璃研缽。上述固體用20mL甲醇潤濕，并用研杵手工研磨，直至得到經(jīng)干燥的結(jié)晶物。固體產(chǎn)物的DSC 熱譜反映在圖2中，XRPD譜反映在圖3中，F(xiàn)TIR-ATR譜反映在圖4中，且RAM-DR譜反映在圖5中。發(fā)現(xiàn)752mg的共結(jié)晶產(chǎn)物溶于80mL水中，水溶解度為9. %ig/mL。每等份水溶液分別以1 1的比率稀釋于(a)pH7. 4氨基丁三醇緩沖液，(b)0. 9% 的鹽溶液，(C)7. 5%的碳酸氫鈉溶液，(D)5%葡萄糖注射液和(e) 50%葡萄糖注射液。觀察到所述溶液超過6天的時(shí)間以上完全保持不變，表明了所述共結(jié)晶產(chǎn)品與每種輸液溶液的
兼容性。實(shí)施例4稱重435mg乙酰水楊酸和42%ig L-茶氨酸到200mL圓底燒瓶中，并溶于IOOmL水中。接著通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到的透明溶液，直到獲得經(jīng)干燥的結(jié)晶體。該固體產(chǎn)品的DSC 熱譜反映在圖2中，XRPD譜反映在圖3中，F(xiàn)TIR-ATR譜反映在圖4中，且RAM-DR譜反映在圖5中。發(fā)現(xiàn)752mg的共結(jié)晶產(chǎn)物溶于80mL水中，溶解度為9. %ig/mL。實(shí)施例5本發(fā)明的共結(jié)晶產(chǎn)品通過下述方法制備，稱重353mg的乙酰水楊酸和341mg的 D-茶氨酸，接著將所述固體轉(zhuǎn)移到瑪瑙研缽。上述固體用500 μ L甲醇潤濕，并用研杵手工研磨，直至得到經(jīng)干燥的結(jié)晶物。所述共結(jié)晶產(chǎn)物的代表性顯微照片表示在圖6中。該產(chǎn)品使用差示掃描量熱法(“DSC”，參見圖7)、X-射線粉末衍射(XRPD，參見圖8)，傅里葉變換衰減全反射紅外光譜(FTIR-ATR，參見圖9)、漫反射拉曼光譜(RAM-DR，參見圖10)進(jìn)行表征。此外，發(fā)現(xiàn)68mg的共結(jié)晶產(chǎn)品溶于7. 5mL水中，水溶解度大約9mg/mL。實(shí)施例6稱重36;3mg乙酰水楊酸和35%ig D-茶氨酸到150mL燒杯中，并溶于IOOmL水中。 接著通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到的透明溶液，直到獲得經(jīng)干燥的結(jié)晶體。該固體產(chǎn)品的DSC熱譜反映在圖7中，XRPD譜反映在圖8中，F(xiàn)TIR-ATR譜反映在圖9中，且RAM-DR譜反映在圖 10中。實(shí)施例7本發(fā)明的共結(jié)晶產(chǎn)品通過下述方法制備，稱重368mg的乙酰水楊酸、179mg的L-茶氨酸和178mg的D-茶氨酸，接著將所述固體轉(zhuǎn)移到瑪瑙研缽。所述固體用500 μ L甲醇潤濕，并用研杵手工研磨，直至得到經(jīng)干燥的結(jié)晶物。所述共結(jié)晶產(chǎn)物的代表性顯微照片表示在圖11中。該產(chǎn)品使用差示掃描量熱法(“DSC”，參見圖12)、Χ-射線粉末衍射(XRPD，參見圖13)，傅里葉變換衰減全反射紅外光譜(FTIR-ATR，參見圖14)、漫反射拉曼光譜(RAM-DR， 參見圖15)進(jìn)行表征。此外，發(fā)現(xiàn)67mg的共結(jié)晶產(chǎn)品溶于9. 5mL水，水溶解度大約7mg/mL。實(shí)施例8稱重358mg乙酰水楊酸、175mg L-茶氨酸和174mg D-茶氨酸到150mL燒杯中，并溶于IOOmL水中。接著通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到的透明溶液，直到獲得經(jīng)干燥的結(jié)晶體。該固體產(chǎn)品的DSC熱譜反映在圖12中，XRPD譜反映在圖13中，F(xiàn)TIR-ATR譜反映在圖14中， 且RAM-DR譜反映在圖15中。當(dāng)固體顆粒分散于水中，而不溶解時(shí)，觀察到丁達(dá)爾效應(yīng)。在拜耳阿司匹林、 Disprin和Aspro Clear分散時(shí)，觀察到強(qiáng)烈的該效應(yīng)。水中，或者根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的共結(jié)晶組成物溶解于水時(shí)，沒有觀察到如此強(qiáng)烈的該效應(yīng)。膠體是范圍在I-IOOOnm大小的顆粒，當(dāng)激光束經(jīng)過不溶解粒子的膠體分散體時(shí)，被散射產(chǎn)生丁達(dá)爾效應(yīng)。對(duì)于這樣的分散體，可以觀察到可視的經(jīng)由膠體分散體的可見路徑。真溶液，例如水或根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施
12方式的組成物溶解于水時(shí)，不包含膠體粒子，因此不會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的表征膠體分散體的丁達(dá)爾效應(yīng)。這些結(jié)果，下面將詳細(xì)介紹，連同前面的實(shí)例，證明根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的組成物溶解于水，形成真溶液，不僅僅是分散形成膠體分散體。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)1 對(duì)阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與Disprin的比較300mg的阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，325mg Disprin片溶解于另一燒杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通過阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過Disprin分散體。在Disprin的水分散體中觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，但沒有在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中觀察到。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌燒杯中的分散體，收集中心的所有不溶解固體。不溶固體積累物在Disprin燒杯的底部形成，但是未出現(xiàn)在在含有阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中，其展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)2 對(duì)阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與Aspro Clear的比較300mg的阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，300mg Aspro Clear片溶解于另一燒杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通過阿司匹林 (L)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過Aspro Clear分散體。在Aspro Clear的水分散體中觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，但沒有在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中觀察到。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌燒杯中的分散體，收集中心的所有不溶解固體。不溶固體積累物在Aspro Clear燒杯的底部形成，但是未出現(xiàn)在在含有阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中，其展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)3 對(duì)阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與拜耳阿司匹林的比較300mg的阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，325mg拜耳阿司匹林片溶解于另一燒杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通過阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過拜耳阿司匹林分散體。在拜耳阿司匹林的水分散體中觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，但沒有在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中觀察到。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌燒杯中的分散體，收集中心的所有不溶解固體。不溶固體積累物在拜耳阿司匹林燒杯的底部形成，但是未出現(xiàn)在在含有阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中，其展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)4 對(duì)阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與水的比較300mg的阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，150mL水單獨(dú)放置于另一燒杯中。514nm的激光束首先通過阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過水。在水中沒有觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中也未觀察到。水和阿司匹林(L)_茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物均展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液，二者不能區(qū)分。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌包含溶解的阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中的分散體，以收集中心的所有不溶解固體。沒有在阿司匹林(L)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯底部觀察到不溶固體。水和阿司匹林(L)_茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物均產(chǎn)生如水晶般澄清的溶液，二者不能區(qū)分。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)5 對(duì)阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與Disprin的比較300mg的阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，325mg Disprin片溶解于另一燒杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通過阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過Disprin分散體。在Disprin的水分散體中觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，但沒有在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中觀察到。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌燒杯中的分散體，收集中心的所有不溶解固體。不溶固體積累物在Disprin燒杯的底部形成，但是未出現(xiàn)在在含有阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中，其展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)6 對(duì)阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與Aspro Clear的比較300mg的阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，300mg Aspro Clear片溶解于另一燒杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通過阿司匹林 (D)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過Aspro Clear分散體。在Aspro Clear的水分散體中觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，但沒有在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中觀察到。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌燒杯中的分散體，收集中心的所有不溶解固體。不溶固體積累物在Aspro Clear燒杯的底部形成，但是未出現(xiàn)在在含有阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中，其展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)7 對(duì)阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與拜耳阿司匹林的比較300mg的阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，325mg拜耳阿司匹林片溶解于另一燒杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通過阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過拜耳阿司匹林分散體。在拜耳阿司匹林的水分散體中觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，但沒有在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中觀察到。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌燒杯中的分散體，收集中心的所用不溶解固體。不溶固體積累物在拜耳阿司匹林燒杯的底部形成，但是未出現(xiàn)在在含有阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中，其展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)8 對(duì)阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與水的比較300mg的阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，150mL水單獨(dú)放置于另一燒杯中。514nm的激光束首先通過阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過水。在水中沒有觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中也未觀察到。水和阿司匹林(D)_茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物均展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液，二者不能區(qū)分。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌包含溶解的阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中的分散體，以收集中心的所有不溶解固體。沒有在阿司匹林(D)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯底部觀察到不溶固體。水和阿司匹林(D)_茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物均產(chǎn)生如水晶般澄清的溶液，二者不能區(qū)分。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)9 對(duì)阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與Disprin的比較300mg的阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，325mg Disprin片溶解于另一燒杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通過阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過Disprin分散體。在Disprin的水分散體中觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，但沒有在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中觀察到。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌燒杯中的分散體，收集中心的所有不溶解固體。不溶固體積累物在Disprin燒杯的底部形成，但是未出現(xiàn)在在含有阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中，其展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)10 對(duì)阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與Aspro Clear的比較
300mg的阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，300mg Aspro Clear片溶解于另一燒杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通過阿司匹林 (DL)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過Aspro Clear分散體。在Aspro Clear的水分散體中觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，但沒有在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中觀察到。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌燒杯中的分散體，收集中心的所有不溶解固體。不溶固體積累物在Aspro Clear燒杯的底部形成，但是未出現(xiàn)在在含有阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中，其展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)11 對(duì)阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與拜耳阿司匹林的比較300mg的阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，325mg 拜耳阿司匹林片溶解于另一燒杯中的150mL水中。514nm的激光束首先通過阿司匹林 (DL)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過拜耳阿司匹林分散體。在拜耳阿司匹林的水分散體中觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，但沒有在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中觀察到。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌燒杯中的分散體，收集中心的所有不溶解固體。不溶固體積累物在拜耳阿司匹林燒杯的底部形成體，但是未出現(xiàn)在在含有阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中，其展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液。丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)12 對(duì)阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物與水的比較300mg的阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物溶解于燒杯中的150mL水，150mL水單獨(dú)放置于另一燒杯中。514nm的激光束首先通過阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶溶液，然后通過水。在水中沒有觀察到強(qiáng)烈的丁達(dá)爾效應(yīng)，在溶解于水的根據(jù)本發(fā)明的組成物中也未觀察到。水和阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物均展現(xiàn)如水晶般澄清的溶液，二者不能區(qū)分。有關(guān)剩余的不溶性物質(zhì)程度的觀察在丁達(dá)爾效應(yīng)實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行。攪拌包含溶解的阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯中的分散物以收集中心的任何不溶解固體。沒有在阿司匹林(DL)-茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物的燒杯底部觀察到不溶固體。水和阿司匹林(DL)_茶氨酸共結(jié)晶產(chǎn)物均產(chǎn)生如水晶般澄清的溶液，二者不能區(qū)分。使用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的組成物制備的衍生物，可以通過如下途徑給藥靜脈、肌注、皮內(nèi)、皮下、腹腔、關(guān)節(jié)內(nèi)、舌下、結(jié)膜下和玻璃體內(nèi)，或者以滴眼劑、口服、外用、直腸的形式，通過鼻噴入、吸入和納米傳遞系統(tǒng)給藥。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的藥物組合可以制備成口服固體(片劑、口腔崩解片、泡騰片、膠囊)、口服液、硬或軟明膠膠囊、快速溶解的、控制釋放的、緩釋的、糖漿、懸浮液、顆粒劑、干膠片(膜)、小丸(pelet)、錠劑、散劑、可咀嚼的、栓劑、軟膏、溶液、預(yù)混合或重構(gòu)的腸外/注射粉劑或顆粒、洗劑、凝膠、乳膏、泡沫劑以及納米乳液。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的藥物組成物，可以與下述結(jié)合脂氧合酶的抑制劑，天然脂氧合酶抑制劑，抗高血壓劑，抗高脂血癥劑，抗高血壓/抗高血脂劑，抗甘油三酸脂劑，抗偏頭痛劑，血液修飾劑，特別是溶栓劑和血小板凝集抑制劑，抗腫瘤劑，抗精神病劑，抗焦慮劑，抗驚厥劑，抗帕金森劑，抗糖尿病劑，抗炎藥如皮質(zhì)類固醇，不含NSAIDS (NSAIDS與阿司匹林相結(jié)合時(shí)，消除了阿司匹林的效果)的抗解熱劑，不包括NSAIDS的抗風(fēng)濕劑，不包括NSAIDS的治療經(jīng)前期綜合征有關(guān)的癥狀的藥劑，抗心律失常劑，洋地黃糖苷類，抗心絞痛藥物(硝酸鹽類，抗血小板制劑，β阻滯劑，鈣通道阻滯劑和雷諾嗪(ranolazine))，鎮(zhèn)痛劑， 骨骼肌肉松弛劑，抗感染劑尤其是抗生素，靜脈營養(yǎng)劑，鎂、輔酶Qltl，肌氨酸，氨基酸，維生素 (維生素K除外)，以及用于治療谷氨酸過量相關(guān)的疾病的藥劑，所述疾病例如但不局限于肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、腦血管性癡呆、非出血性中風(fēng)或人身傷害引起的腦損傷。本發(fā)明含有茶氨酸的藥物組成物不限于這些藥劑。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的靜脈制劑包括新的化合物，聯(lián)合脂氧合酶/環(huán)氧合酶抑制劑，用于治療其他事項(xiàng)，所述其他事項(xiàng)是心肌缺血、心肌梗死、腦缺血、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、 視網(wǎng)膜缺血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病以及某些類型的癌癥。本發(fā)明的實(shí)施方式具有其他潛在的臨床應(yīng)用，包括但不限于下面的心血管的 (治療急性冠脈綜合征，治療急性心肌梗死，血管再生過程中的輔助治療經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀
Iftj^ ^ ^ (percutaneous transluminal coronary angioplasty)、M#^J I^LT^ (coronary artery bypass grafts) 1 ]! 內(nèi)!除T^ (carotid enarterectomy)禾口]^ 架植入術(shù)(stent implantation))；神經(jīng)的(治療急性缺血性中風(fēng))；吞咽困難(因任何病因)；風(fēng)濕病(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、脊柱關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡胸膜炎和關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、瑞特綜合征、骨性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎和淋病性關(guān)節(jié)炎)；消炎(附睪炎、博恩霍爾姆氏疾病(Bornholm' s disease)(柯薩奇病毒性心肌炎)、急性心包炎、德雷斯勒綜合癥、急性風(fēng)濕熱、羅斯河熱)；疼痛控制(海洋毒液螫入如水母、海膽、 星魚、僧帽水母、火珊瑚、?？?、獅子魚、石頭魚以及黃貂魚；骨軟骨炎(Osgood-Schlatter disease)、特發(fā)性(原發(fā)性)紅斑性肢痛、燒傷、急性腎絞痛、三叉神經(jīng)痛、骨痛(骨樣骨瘤、變形性骨炎(Pagets disease)、鐮狀細(xì)胞性貧血)、椎管狹窄、轉(zhuǎn)移性疾病、頑固性頭痛、神經(jīng)根病和其他慢性疼痛綜合征；在患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)中作為嗎啡的輔劑；眼科(視網(wǎng)膜缺血、視網(wǎng)膜阻塞)；緊急使用(在救護(hù)車、醫(yī)院急診室和重癥監(jiān)護(hù)室、醫(yī)生辦公室、空中旅行，在曠野等)；插管患者和腸道功能受到嚴(yán)重?fù)p害的患者，不包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎；用于高溫的退燒藥，不包括惡性高熱；預(yù)防麻醉后顫抖；關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管未閉 ’家族圓柱瘤病(familial cylindromatosis)；抑制血管生成；抑制煙酸潮紅；作為治療凍傷的溶栓療法的輔助；治療罕見的疾病(包括川崎病、里德爾甲狀腺炎、成人斯蒂爾病(Adult onset still' s disease)、組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎(Kikuchi-Fujimoto)、局灶性肌炎、 韋伯-克里斯遷病以及粘連性蛛網(wǎng)膜炎)；免受由藥物、酒精、草藥、毒素、化學(xué)物質(zhì)帶來的肝毒素影響的實(shí)質(zhì)性的保護(hù)；與肥胖有關(guān)的肝臟疾病以及輻射性引起的肝病，以及提供抗-HIV效果。本發(fā)明的實(shí)施方式可以用來對(duì)大量的醫(yī)學(xué)狀況提供實(shí)質(zhì)性的保護(hù)，包括但不局限于，由下述原因帶來的肝毒性影響泰諾林、他汀類藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、酒精和其他藥物、毒素、草藥、以及能夠引起肝毒性的化學(xué)品，與肥胖有關(guān)的肝臟疾病和輻射引起的肝病。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的共結(jié)晶體，可以用來提高一個(gè)或更多個(gè)物理性質(zhì)，如選定的治療或預(yù)防的藥物活性成分的溶解度、穩(wěn)定性和溶出速率。雖然本發(fā)明的特定實(shí)施方式已經(jīng)被詳細(xì)地展示和描述，以說明本發(fā)明的應(yīng)用原則，但是應(yīng)當(dāng)理解，可以以其他方式體現(xiàn)本發(fā)明，而不背離這些原則。
1權(quán)利要求
1.一種制備水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物的方法，其特征在于，其包括步驟提供一定量的乙酰水楊酸；在所述量的乙酰水楊酸中添加一定量的茶氨酸對(duì)映體，以形成包含所述量的乙酰水楊酸和所述茶氨酸對(duì)映體的混合物；潤濕所述混合物；且研磨所述混合物一段時(shí)間，使得足以產(chǎn)生經(jīng)干燥的結(jié)晶物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述量的乙酰水楊酸占含所述量的乙酰水楊酸和所述量的茶氨酸對(duì)映體的所述混合物的以重量計(jì)的約50%。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述經(jīng)干燥的結(jié)晶物具有至少約9.Omg/mL 的水溶解度。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其進(jìn)一步包括在所述混合物中添加糖醇。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述茶氨酸對(duì)映體進(jìn)一步在其上包含碳水化合物官能團(tuán)。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述茶氨酸對(duì)映體進(jìn)一步在其上包含氨基酸官能團(tuán)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述茶氨酸對(duì)映體進(jìn)一步在其上包含選自谷氨酰胺和谷氨酸組成的組中的氨基酸骨架。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述茶氨酸對(duì)映體選自L-茶氨酸、 D-茶氨酸和DL-茶氨酸組成的組。
9.一種水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物，其特征在于，其根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法形成。
10.一種制備水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物的方法，其特征在于，其包括步驟提供一定量的乙酰水楊酸；在所述量的乙酰水楊酸中添加一定量的茶氨酸對(duì)映體，以形成包含所述量的乙酰水楊酸和所述茶氨酸對(duì)映體的混合物；將所述混合物溶解于一定量的第一溶劑中，以形成溶液；且干燥所述溶液一段時(shí)間，使得足以產(chǎn)生經(jīng)干燥的結(jié)晶物。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述量的乙酰水楊酸占含所述量的乙酰水楊酸和所述量的茶氨酸對(duì)映體的所述混合物的以重量計(jì)的約50%。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述經(jīng)干燥的結(jié)晶物具有至少約9.4mg/ mL的水溶解度。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，其進(jìn)一步包括在所述溶液中添加糖醇。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述茶氨酸對(duì)映體進(jìn)一步包括在其上的碳水化合物官能團(tuán)，所述碳水化合物官能團(tuán)具有L-構(gòu)型或D-構(gòu)型。
15.一種水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物，其特征在于，其是根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法形成的。
全文摘要
水溶性阿司匹林-茶氨酸共結(jié)晶組成物，其包括一定量的乙酰水楊酸和與所述量的乙酰水楊酸相關(guān)聯(lián)的一定量的茶氨酸對(duì)映體。所述組成物可以通過包括下列步驟的方法制備(i)提供一定量的乙酰水楊酸，(ii)在所述一定量的乙酰水楊酸中添加一定量的茶氨酸對(duì)映體，以形成包含所述量的乙酰水楊酸和所述茶氨酸對(duì)映體的混合物；(iii)潤濕所述混合物；且(iv)研磨所述混合物一段時(shí)間，使足以產(chǎn)生經(jīng)干燥的結(jié)晶物。所述水溶性共結(jié)晶組成物適用于靜脈給藥，尤其是用于人類。
文檔編號(hào)A61K31/60GK102421438SQ200980158968
公開日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2009年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月8日
發(fā)明者H·G·布里坦, P·V·費(fèi)莉絲 申請(qǐng)人:索魯普林醫(yī)藥公司