專利名稱：帶叁鍵側(cè)基脂肪族聚(酯-碳酸酯)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及帶叁鍵側(cè)基脂肪族聚(酯-碳酸酯)及其制備方法，屬于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近幾十年來，隨著高分子科學(xué)的迅速發(fā)展和現(xiàn)代藥學(xué)、生物學(xué)以及工程學(xué)的突飛 猛進(jìn)，生物醫(yī)用高分子材料的研究得到了迅速發(fā)展。其中可生物降解的高分子材料，由于在 植入體內(nèi)后不需二次手術(shù)取出，因而在手術(shù)縫合線、人造皮膚、人造血管、骨固定及修復(fù)和 藥物控制釋放等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用?？缮锝到獾暮铣筛叻肿又饕ㄖ咀寰埘?、聚 氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯等。脂肪族聚酯，例如聚丙交酯(PLA)，聚乙 交酯(PGA)，聚ε -己內(nèi)酯(PCL)，具有低的免疫原性和良好的生物降解性和生物相容性，已 經(jīng)被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域，如骨折固定，手術(shù)縫合線，組織工程支架，藥物緩釋 的載體等。最近，在聚合物的分子鏈上引入功能基團(tuán)的研究尤為活躍，因?yàn)閹в泄δ芑鶊F(tuán)的 聚合物在實(shí)踐中有重要意義。例如，在這些功能基團(tuán)上連接各種藥物形成高分子前藥，可實(shí) 現(xiàn)藥物的位置可控釋放或持續(xù)釋放；連接具有靶向功能的分子如抗體和多糖，可使聚合物 及其膠束、膠囊具有靶向功能；連接具有其它生物活性的分子，可改善材料的生物相容性和 生物活性；通過功能基團(tuán)的引入還可以改變聚合物的降解速率、物理機(jī)械性能、親水疏水性 能等，因而帶有功能基團(tuán)的脂肪族聚酯的研究和應(yīng)用引起了人們的極大興趣。有價(jià)值的功能側(cè)基包括羧基(COOH)、氨基(NH2)、羥基(OH)、巰基(SH)等。要合成 帶這些功能側(cè)基的聚合物，一般是先合成帶有功能基團(tuán)的單體，然后進(jìn)行聚合或共聚合。但 由于功能基團(tuán)的存在，在聚合過程中往往伴隨不必要甚至有害的副反應(yīng)，所以以上功能基 團(tuán)首先要保護(hù)起來，聚合之后再脫保護(hù)。目前用來與脂肪族環(huán)酯共聚的功能單體，有乙交酯衍生物、ε -己內(nèi)酯衍生物、嗎 啉二酮衍生物、N-羰基-α-氨基酸酐(NCA)和二氧六環(huán)二酮衍生物等。它們中有的合成 非常困難、收率很低、成本很高，有的聚合活性很低，共聚物分子量低，所能引入的功能單體 有限，因而很難有實(shí)際用途。相對(duì)說來，功能性環(huán)狀脂肪族碳酸酯單體原料易得，合成比較 容易，聚合效率較高，所得聚合物的分子量也比較高。中國專利CN1323795A披露了 5-芐氧 基-三亞甲基碳酸酯的合成方法，中國專利CN1335330A披露了聚(5-芐氧基-三亞甲基碳 酸酯)及其制備方法與用途。概括說來，就是合成5-芐氧基-三亞甲基碳酸酯，將它們聚 合，再通過氫化還原得到帶側(cè)羥基的聚合物。該系列專利僅限于該單體的均聚物，眾所周知 的事實(shí)是均聚的脂肪族碳酸酯在人體內(nèi)的生物降解性能并不理想，因而它在生物醫(yī)用方面 的應(yīng)用將是有限的。該專利中經(jīng)過保護(hù)和脫保護(hù)這兩個(gè)步驟。因而合成過程復(fù)雜，成本較 高。中國專利200510107434. 2將上述環(huán)狀碳酸酯單體與脂肪族環(huán)酯單體共聚，改善了聚合 物的生物相容性和生物降解性，但依然采用保護(hù)和脫保護(hù)的方法進(jìn)行合成。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述聚合物存在的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明提供了帶叁鍵側(cè)基脂肪族聚 (酯-碳酸酯)及其制備方法。本發(fā)明提供的帶叁鍵側(cè)基脂肪族聚(酯-碳酸酯)，采用帶炔丙基的脂肪族環(huán)狀碳 酸酯的單體與環(huán)酯單體共聚，將叁鍵側(cè)基引入聚合物，具體包括以下2種帶叁鍵的脂肪族 聚(酯-碳酸酯)1. 一種帶叁鍵側(cè)基的脂肪族聚(酯_碳酸酯)，其特征在于，聚合物分子鏈上含有 炔丙氧羰基側(cè)基；它是通過單體A與脂肪族環(huán)酯單體進(jìn)行開環(huán)共聚合的產(chǎn)物；所述的脂肪 族環(huán)酯單體是丙交酯、乙交酯和ε “己內(nèi)酯中的一種、兩種或三種的混合物，它們之間的比 例不限；所述的單體A與脂肪族環(huán)酯單體的總的摩爾比為1 99 50 50;所述的單體Α，是2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯，它的分子結(jié)構(gòu)式是
<formula>formula see original document page 4</formula>所述的一種帶叁鍵側(cè)基的脂肪族聚(酯-碳酸酯)的分子鏈結(jié)構(gòu)，以單體A與丙 交酯的聚合產(chǎn)物為例表達(dá)如下
<formula>formula see original document page 4</formula>2. 一種帶叁鍵側(cè)基的聚乙二醇-脂肪族聚(酯-碳酸酯)嵌段共聚物，其特征在于 聚合物分子鏈上含有炔丙氧羰基側(cè)基；它是以端羥基聚乙二醇為引發(fā)劑，通過上述的單體 A與脂肪族環(huán)酯單體進(jìn)行開環(huán)共聚合的產(chǎn)物；所述的聚乙烯醇的數(shù)均分子量400至5000 ； 所述的脂肪族環(huán)酯單體是丙交酯、乙交酯和ε “己內(nèi)酯中的一種、兩種或三種的混合物，它 們之間的比例不限；所述的單體A與脂肪族環(huán)酯單體的總的摩爾比為1 99 50 50。一種帶叁鍵側(cè)基的聚乙二醇-脂肪族聚(酯-碳酸酯)嵌段共聚物的分子鏈結(jié)構(gòu)， 以單體A與丙交酯的聚合產(chǎn)物為例表達(dá)如下<formula>formula see original document page 5</formula>本發(fā)明通過相關(guān)單體的開環(huán)共聚合來制備以上的2種聚合物，反應(yīng)步驟和操作條 件是在無水無氧的條件下，按配比把單體A和脂肪族環(huán)酯單體加入反應(yīng)器中，加入單體總 質(zhì)量1/100 1/1000的催化劑乙基鋅，在加熱和攪拌的條件下進(jìn)行聚合，聚合時(shí)間為1 10h，溫度為40 100°C，產(chǎn)物經(jīng)沉淀、過濾、洗滌、真空干燥，得到對(duì)應(yīng)的帶叁鍵側(cè)基的脂肪 族聚(酯-碳酸酯)。其中，所述的脂肪族環(huán)酯單體是丙交酯、乙交酯和ε -己內(nèi)酯中的一種、兩種或三 種的混合物，它們之間的比例不限；上述的第2種聚合物是帶聚乙二醇嵌段的脂肪族聚(酯-碳酸酯)，聚乙二醇嵌段 的引入，是通過在環(huán)狀碳酸酯單體與環(huán)酯單體開環(huán)共聚時(shí)使用端羥基聚乙二醇作聚合引發(fā) 劑來實(shí)現(xiàn)的，所用端羥基聚乙二醇的數(shù)均分子量400至5000，以便在體內(nèi)使用時(shí)，能夠通過 腎臟排出。本發(fā)明所制備的環(huán)狀碳酸酯單體和環(huán)酯單體的共聚物，都帶有炔丙氧羰基側(cè)基， 所以這些聚合物的主要用途，是利用這些叁鍵的可反應(yīng)性，與藥物分子、多肽或蛋白質(zhì)分 子、單糖或多糖分子或者經(jīng)過修飾的藥物分子、多肽或蛋白質(zhì)分子、單糖或多糖分子反應(yīng)， 制成這些物質(zhì)的高分子鍵合物。這些鍵合物主要用于藥物的定向輸送和控制釋放，特別是 高分子前藥，也用作細(xì)胞識(shí)別和粘附、免疫分析、抗原/抗體的分離和純化，以及組織工程 支架材料等。以上叁鍵的一個(gè)典型反應(yīng)是與疊氮的2+3加成成環(huán)反應(yīng)
<formula>formula see original document page 5</formula>其中N3-R表示疊氮化合物，是藥物分子、多肽或蛋白質(zhì)分子、單糖或多糖分子或者 經(jīng)過修飾的藥物分子、多肽或蛋白質(zhì)分子、單糖或多糖分子的疊氮化產(chǎn)物。疊氮和三鍵的成 環(huán)反應(yīng)可在水體系介質(zhì)中進(jìn)行，溫度4°C左右，也可以在極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，用硫酸亞銅 或氯化亞銅為催化劑。反應(yīng)條件溫和，效率高，副產(chǎn)物少，容易分離和純化。有益的效果本發(fā)明所合成的聚合物上的側(cè)叁鍵的引入，不要求進(jìn)行保護(hù)和脫保 護(hù)，不造成聚合物主鏈的降解。這對(duì)脂肪族聚酯的化學(xué)改性來說，是難得的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所合成的聚合物上的側(cè)叁鍵，處于炔丙基上，并且通過一個(gè)酯橋與聚合物 主鏈相連，因而具有較高的反應(yīng)活性，后續(xù)連接或轉(zhuǎn)化成的基團(tuán)，與聚合物主鏈間都存在相 當(dāng)長的間隔基，因而具有較高的反應(yīng)活性。


圖1 :2_甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯和乳酸共聚物的核磁譜圖及其歸屬 (實(shí)施例3聚合物)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 :2_甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇的合成將9. OOg的2，2- 二羥甲基丙酸和4. 30g的氫氧化鉀溶解在50ml N, N- 二甲基甲 酰胺中。在100°c下，劇烈攪拌lh，使其形成2，2_ 二羥甲基丙酸鉀鹽。然后將丙炔溴加入到 上述溶液中，在100°C下，再劇烈攪拌15h。蒸出溶劑，殘留物溶解在200ml乙醚中，用50ml 蒸餾水洗滌三次，最后用甲苯重結(jié)晶得到2-甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇8克，產(chǎn)率 為70%。其結(jié)構(gòu)由質(zhì)子核磁共振譜確認(rèn)。實(shí)施例2 2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯(單體A)的合成將IOg 2-甲-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇和28. 5g氯代甲酸乙酯溶解在600ml 四氫呋喃中，用冰水浴冷卻。再把28g三乙胺緩慢加入到上述溶液中，加入過程中保持體系 在0°C左右。然后在室溫反應(yīng)10h。過濾掉沉淀物，濾液減壓濃縮，殘留物用四氫呋喃和乙 醚重結(jié)晶，得到白色晶體9. 4g，產(chǎn)率82%。其結(jié)構(gòu)由質(zhì)子核磁共振譜確認(rèn)。實(shí)施例3 單體A與乳酸的共聚物的合成在無水無氧的條件下，將0. 2摩爾單體A與0. 8摩爾丙交酯單體加入到聚合反應(yīng) 瓶中，再加入單體總質(zhì)量的1/200的乙基鋅作為引發(fā)劑，在60°C下攪拌反應(yīng)2h，產(chǎn)物用三氯 甲烷溶解，甲醇沉淀，過濾，洗滌，35°C下真空干燥24h，稱重計(jì)算產(chǎn)率，得到單體A與乳酸的 共聚物。重量收率89%，重均分子量1. 56X 104，分子量分布指數(shù)1. 15。實(shí)施例4 在聚乙二醇存在下單體A與乳酸的共聚在無水無氧的條件下，以分子量為5000的甲氧基聚乙二醇(PEG)為大分子引發(fā) 齊U，加入0. 1摩爾單體A與0.9摩爾丙交酯單體，加入單體總質(zhì)量的1/200的乙基鋅作為引 發(fā)劑，在60°C下攪拌反應(yīng)2h，產(chǎn)物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，過濾，洗滌，35°C下真空干燥 24h，稱重計(jì)算產(chǎn)率，得到乙二醇引發(fā)的單體A與乳酸的共聚物。重量收率85%，重均分子量 1.6X104，分子量分布指數(shù)1. 17。實(shí)施例5 單體A與ε _己內(nèi)酯的共聚物的合成在無水無氧的條件下，將0. Imol單體A和0. 5mol ε -己內(nèi)酯單體加入到聚合反應(yīng) 瓶中，再加入單體總量的1/800的乙基鋅作為引發(fā)劑，在60°C下反應(yīng)2h，產(chǎn)物用三氯甲烷溶 解，甲醇沉淀，過濾，洗滌，35°C下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯與ε -己內(nèi)酯的共聚物。 重量收率81 %，重均分子量0. 81 X IO4,分子量分布指數(shù)1. 20。實(shí)施例6 單體A與丙交酯、乙交酯的共聚物的合成在無水無氧的條件下，將0. 1摩爾的單體A與0. 7摩爾的丙交酯、0. 3摩爾的乙 交酯單體加入到聚合反應(yīng)瓶中，再加入單體總量的1/1000的乙基鋅作為引發(fā)劑，在140°C 下反應(yīng)2h，產(chǎn)物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，過濾，洗滌，35°C下真空干燥至恒重，即得到碳 酸酯與丙交酯、乙交酯的共聚物。重量收率88%，重均分子量0.89 X 104，分子量分布指數(shù) 1. 20。實(shí)施例7 單體A與丙交酯、乙交酯、ε -己內(nèi)酯的共聚物的合成
在無水無氧的條件下，將0. 1摩爾單體A、0. 7摩爾丙交酯、0.2摩爾乙交酯、0. 1 摩爾的ε “己內(nèi)酯單體加入到聚合反應(yīng)瓶中，再加入單體總量的1/1000的乙基鋅作為引 發(fā)劑，在140°C下反應(yīng)2h，產(chǎn)物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，過濾，洗滌，35°C下真空干燥至 恒重，即得到單體A與丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯的共聚物。重量收率82%，重均分子量 1.5Χ104，分子量分布指數(shù)1.3.
權(quán)利要求
一種帶叁鍵側(cè)基的脂肪族聚(酯-碳酸酯)，其特征在于，聚合物分子鏈上含有炔丙氧羰基側(cè)基；它是通過單體A與脂肪族環(huán)酯單體進(jìn)行開環(huán)共聚合的產(chǎn)物；所述的脂肪族環(huán)酯單體是丙交酯、乙交酯和ε-己內(nèi)酯中的一種、兩種或三種的混合物，它們之間的比例不限；所述的單體A與脂肪族環(huán)酯單體的總的摩爾比為1∶99～50∶50；所述的單體A，是2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯，它的分子結(jié)構(gòu)式是F2010100036058C00011.tif
2.一種帶叁鍵側(cè)基的聚乙烯醇-脂肪族聚(酯-碳酸酯)嵌段共聚物，其特征在于聚合物分子鏈上含有炔丙氧羰基側(cè)基；它是以端羥基聚乙二醇為引發(fā)劑，通過單體A與脂肪族環(huán)酯單體進(jìn)行開環(huán)共聚合的產(chǎn)物；所述的聚乙烯醇的數(shù)均分子量400至5000 ；所述的脂肪族環(huán)酯單體是丙交酯、乙交酯和ε “己內(nèi)酯中的一種、兩種或三種的混合物，它們之間的比例不限；所述的單體A與脂肪族環(huán)酯單體的總的摩爾比為1 99 50 50;所述的單體A為2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯單體，它的分子結(jié)構(gòu)式是<formula>formula see original document page 2</formula>
3.如權(quán)利要求1所述的帶叁鍵側(cè)基的脂肪族聚(酯-碳酸酯)的制備方法，其步驟 和條件為在無水無氧的條件下，按配比把單體A和脂肪族環(huán)酯單體加入反應(yīng)器中，加入單 體總質(zhì)量1/100 1/1000的催化劑乙基鋅，在加熱和攪拌的條件下進(jìn)行聚合，聚合時(shí)間為 1 10h，溫度為40 100°C，產(chǎn)物經(jīng)沉淀、過濾、洗滌、真空干燥，得到帶叁鍵側(cè)基的脂肪族 聚(酯-碳酸酯)。
4.如權(quán)利要求2所述的帶叁鍵側(cè)基的聚乙二醇-脂肪族聚(酯-碳酸酯)嵌段共聚物 的制備方法，其步驟和條件為在無水無氧的條件下，按配比把聚乙二醇、單體A和脂肪族 環(huán)酯單體加入反應(yīng)器中，加入單體總質(zhì)量1/100 1/1000的催化劑乙基鋅，在加熱和攪拌 的條件下進(jìn)行聚合，聚合時(shí)間為1 10h，溫度為40 100°C，產(chǎn)物經(jīng)沉淀、過濾、洗滌、真空 干燥，得到帶叁鍵側(cè)基的聚乙二醇-脂肪族聚(酯-碳酸酯)嵌段共聚物。
全文摘要
本發(fā)明涉及帶叁鍵側(cè)基脂肪族聚(酯-碳酸酯)及其制備方法，屬于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域。以2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯作為帶叁鍵側(cè)基的單體，與環(huán)酯單體如丙交酯、乙交酯或ε-己內(nèi)酯共聚，獲得帶叁鍵側(cè)基脂肪族聚(酯-碳酸酯)。該類聚合物兼具脂肪族聚酯和碳酸酯的優(yōu)點(diǎn)，可生物降解，降解產(chǎn)物無毒。利用叁鍵側(cè)基的可反應(yīng)性，可以將藥物、活性短肽或其它具有生物活性的分子連接到聚合物上，改善聚合物的生物相容性和生物活性，因而可能在藥物控制釋放、高分子前藥和組織工程等領(lǐng)域獲得實(shí)際應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61L31/06GK101817920SQ20101000360
公開日2010年9月1日 申請日期2006年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日
發(fā)明者呂常海, 莊秀麗, 景遐斌, 石全, 胡秀麗, 謝志剛, 陳學(xué)思 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所