專利名稱：：一種枸櫞酸他莫昔芬固體分散體及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種枸櫞酸他莫昔芬固體分散體及其制備方法和應(yīng)用，具體說，是涉及一種能提高枸櫞酸他莫昔芬口服固體制劑的溶出度的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：枸櫞酸他莫昔芬(TamoxifenCitrate)，化學(xué)名稱為(Z)_N，N_二甲基_2_〔4-(1，2-二苯基-l-丁烯基)苯氧基〕-乙胺枸櫞酸鹽，分子式為C26H29N0C6H807。該品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭；在冰醋酸中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇、丙酮中微溶，在三氯甲烷中極微溶解，在水中幾乎不溶；熔點(diǎn)為14214『C，熔融同時(shí)分解。他莫昔芬為非固醇類抗雌激素藥物，其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，存在Z型和E型兩個(gè)異構(gòu)體，兩種異構(gòu)體的物理化學(xué)性質(zhì)各異，生理活性也不相同，E型具有弱雌激素活性，Z型則具有抗雌激素作用。乳癌細(xì)胞內(nèi)存有雌激素受體(ER)，當(dāng)雌激素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)與其結(jié)合后，將促使腫瘤細(xì)胞的DNA和m-RNA的合成，剌激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；而他莫昔芬Z型異構(gòu)體進(jìn)入細(xì)胞后，則與ER競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，形成受體復(fù)合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。因此，枸櫞酸他莫昔芬可用于治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌或用于乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療。枸櫞酸他莫昔芬的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明口服該品20mg后67.5小時(shí)，在血中達(dá)最高濃度，T1/2:714小時(shí)，4天或4天后出現(xiàn)血中第二高峰，可能是肝腸循環(huán)引起，T1/2大于7天；其排泄較慢，主要從糞便排泄，約占4/5，尿中排泄較少，約1/5;口服后13天時(shí)仍可從糞便中檢測(cè)得到。因枸櫞酸他莫昔芬為脂溶性藥物，在水中幾乎不溶，因此，目前臨床上使用的枸櫞酸他莫昔芬普通片劑在水中的溶出度都很低。又因藥物的吸收是以溶出為前提，其體內(nèi)生物利用度和體外溶出度特性有一定的相關(guān)性，因此，藥物的溶出度直接影響了藥物的吸收，進(jìn)一步說，就是制劑中藥物的溶出是藥物能否揮發(fā)其療效的控制步驟，而目前的枸櫞酸他莫昔芬普通片劑尚未很好解決枸櫞酸他莫昔芬的溶出問題，按現(xiàn)行版藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，一般也就是達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)而已，即30min溶出量為標(biāo)示含量的75X。雖然現(xiàn)有專利(CN200410023477.8和CN200410035778.2)中已注意到這個(gè)問題，通過縮短片劑崩解時(shí)間入手來解決枸櫞酸他莫昔芬的溶出度問題，采用的手段或是將枸櫞酸他莫昔芬進(jìn)行微粉化處理，或是選用一些粘合劑等輔料混合制粒，以達(dá)到快速崩解分散，進(jìn)而提高溶出的目的。但我們知道片劑的崩解速度不可能做到快至極致，因?yàn)槠瑒┑谋澜馀c片劑的硬度有關(guān)，過度追求崩解速度，必然影響片劑的硬度，而硬度過低則必然影響片劑的生產(chǎn)和質(zhì)量。綜上所述現(xiàn)有的枸櫞酸他莫昔芬口服固體制劑(包括普通片劑、緩釋片、分散片、口腔崩解片和膠囊劑)均未很好解決制劑崩解分散釋放速度與藥物溶出之間的相互關(guān)系，從而影響了藥物的吸收和療效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種枸櫞酸他莫昔芬固體分散體及其制備方法和其在制備枸櫞酸他莫昔芬口服固體制劑中的應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，解決枸櫞酸他莫昔芬口服固體制劑的溶出度與制劑崩解分散釋放之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系不合理的問題，提高藥物吸收和生物利用度。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的具體技術(shù)方案如下本發(fā)明的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體，由枸櫞酸他莫昔芬、聚乙二醇-6000和助流劑組成；所述枸櫞酸他莫昔芬與聚乙二醇-6000的重量比為1:4.512.5;所述助流劑為微粉硅膠或滑石粉，助流劑的用量為枸櫞酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000總重量的0.53%。枸櫞酸他莫昔芬與聚乙二醇-6000的較佳重量比為1:5.510.5，最佳重量比為1:6.5。助流劑的較佳用量為枸櫞酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000總重量的0.82.0%，最佳用量為枸櫞酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000總重量的1.2%。本發(fā)明所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的制備方法，其具體操作如下a)將枸櫞酸他莫昔芬加入藥用有機(jī)溶劑中，然后加熱到6075tl以65t:最佳，攪拌至枸櫞酸他莫昔芬完全溶解，保溫備用；其中枸櫞酸他莫昔芬的重量(g)與藥用有機(jī)溶劑的體積(ml)之比為1:110;b)將聚乙二醇-6000加熱到6075t:以65。C最佳，使其完全熔融，保溫備用；c)在攪拌下，將步驟a)制得的枸櫞酸他莫昔芬溶液緩慢加入到步驟b)制得的完全熔融的聚乙二醇-6000(PEG-6000)中，然后保溫?cái)嚢瑁怪耆烊?；d)將上述混合物料傾倒在不銹鋼盤上鋪成18mm以35mm最佳的薄層，然后迅速送入冷凍干燥機(jī)內(nèi)，使混合物料的溫度在15鐘之內(nèi)降至-525°C以降至Ot:最佳，再緩慢開啟真空，待物料完全固化并沒有殘存有機(jī)溶劑后，取出物料；e)將助流劑加入到上述凍干的物料中，混合均勻后，在溫度不超過25t:下以控制在1(TC以下最佳進(jìn)行粉碎至2080目即可。步驟a)中所述的藥用有機(jī)溶劑可選自藥用級(jí)乙醇、甲醇、冰醋酸和丙二醇中的任意一種，優(yōu)選藥用乙醇。步驟a)中所述的枸櫞酸他莫昔芬的重量(g)與藥用有機(jī)溶劑的體積(ml)的較佳之比為l:2.55.5，最佳之比為1:3.5。本發(fā)明所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的應(yīng)用之一，是將所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體與填充劑按一定配比混勻后，用壓片機(jī)壓片，得枸櫞酸他莫昔芬普通片劑，其中枸櫞酸他莫昔芬固體分散體占總片重的20%60%，填充劑占總片重的40%80%，每片的總片重控制在145.9mg583.5mg以291.75mg最佳；所述填充劑選自預(yù)膠化淀粉、改良乳糖和微晶纖維素中的一種或一種以上的組合。本發(fā)明所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的應(yīng)用之二，是將所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體與崩解劑按一定配比混勻后，用壓片機(jī)壓片，得枸櫞酸他莫昔芬分散片，其中枸櫞酸他莫昔芬固體分散體占總片重的30%50%，崩解劑占總片重的50%70%，每片的總片重控制在233.4mg389.Omg以291.75mg最佳;所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na)中的一種或一種以上的組合。本發(fā)明所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的應(yīng)用之三，是將所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體與骨架材料按一定配比混勻后，用壓片機(jī)壓片，得枸櫞酸他莫昔芬緩釋片，其中枸櫞酸他莫昔芬固體分散體占總片重的25%45%，骨架材料占總片重的55%75%，每片的總片重控制在259.3mg466.8mg以333.4mg最佳;所述骨架材料選自巴西棕櫚蠟、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂II和聚丙烯酸樹脂III中的一種或一種以上的組合。本發(fā)明所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的應(yīng)用之四，是將所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體直接灌裝成膠囊或是將所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體與磷酸氫鈣按重量比為l:0.51.2混勻后再灌裝成膠囊，控制每粒膠囊中含枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的重量為116.7mg。本發(fā)明中所述的固體分散體是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)，系統(tǒng)中的藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散在載體中，其粒徑在0.0010.1毫米之間，故加速或增加了難溶性藥物的溶出，提高了生物利用度。固體分散技術(shù)是近年來解決脂溶性藥物溶出度的先進(jìn)方法。這一技術(shù)的運(yùn)用，關(guān)鍵是選擇合適的藥物載體。聚乙二醇-6000(PEG-6000)為白色固體粉末，熔點(diǎn)5358°C，具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機(jī)溶劑，毒性較小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定(1S(TC以上分解)，能與多種藥物配伍。公開資料表明，該物料有多種用途，但在現(xiàn)有公開的枸櫞酸他莫昔芬固體制劑制備技術(shù)中，使用該物料是作為潤(rùn)滑劑使用，詳見專利CN02121596.0的說明書第二頁中所述。而本發(fā)明是將聚乙二醇-6000作為枸櫞酸他莫昔芬固體載體，來解決枸櫞酸他莫昔芬的溶出問題。本發(fā)明選用此物料作為藥物載體的優(yōu)點(diǎn)為1)枸櫞酸他莫昔芬分子量為563.65，PEG-6000平均分子量為6000，因而可以形成間質(zhì)性固態(tài)溶液；2)當(dāng)聚乙二醇/藥物共溶后，藥物以分子狀態(tài)存在，在溶劑蒸發(fā)過程中，由于PEG-6000粘度驟增，阻止了藥物聚集，藥物形成晶核非常困難，加之低溫時(shí)介質(zhì)粘度很大且固化時(shí)間很短，故溶質(zhì)可以分子狀態(tài)或微晶狀態(tài)或無定形態(tài)分散；3)聚乙二醇在可見光和紫外線范圍中透明，因此在含量測(cè)定和溶出試驗(yàn)中可以直接用可見光或紫外線檢出；4)PEG為結(jié)晶性水溶聚合物，分子中每一單位內(nèi)有兩個(gè)單位的螺旋線，當(dāng)聚乙二醇/藥物固化時(shí)，在此螺旋形間質(zhì)空間中能包含多量的藥物，作為基質(zhì)時(shí)能使蘊(yùn)含物的溶出速率很快。因此，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過使枸櫞酸他莫昔芬藥物與聚乙二醇形成低共熔混合物，使藥物以微晶(或分子)狀態(tài)分散于其中，從而實(shí)現(xiàn)了枸櫞酸他莫昔芬的溶出度可穩(wěn)定達(dá)到90%以上，大大提高了其生物利用度；使用本發(fā)明所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體，可方便地制備得到生物利用度高、吸收性好的普通片劑、分散片、緩釋片和膠囊劑等口服固體制劑，且制備成本低廉，操作簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備無特殊要求，適合規(guī)?；a(chǎn)。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說明實(shí)施例1:枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的制備1)取枸櫞酸他莫昔芬15.2g〔即含他莫昔芬10g〕，加藥用乙醇50ml〔可用甲醇、冰醋酸、丙二醇代替〕，攪拌均勻，加熱至65°C，使之全溶，保溫備用；2)取100g聚乙二醇-6000，加熱至65t:，使其完全熔融，保溫備用；3)在攪拌狀態(tài)下，將枸櫞酸他莫昔芬乙醇溶液緩緩加入到〔約510分鐘加完，沒有嚴(yán)格要求〕熔融的聚乙二醇-6000(PEG-6000)中，繼續(xù)攪拌〔5分鐘，也沒有嚴(yán)格要求，只要混合均勻即可〕使之完全混溶；4)將上述混合物料傾倒在不銹鋼盤上鋪成18mm最佳為35mm的薄層，迅速送入冷凍干燥機(jī)內(nèi)〔可先將冷凍干燥機(jī)冷卻到0°C〕，將物料溫度迅速降至0°C，緩慢開啟真空〔主要控制不要暴沸〕，待物料完全固化并沒有殘存溶劑后〔一般在干燥機(jī)溫度為ot:，真空度為30Pa以下，維持30分鐘即可〕，取出物料；5)將上述凍干的物料，加入1.5g微粉硅膠〔可用滑石粉代替〕進(jìn)行混合，待混勻后，在溫度不超過25°CT以控制在l(TC以下最佳進(jìn)行粉碎至2080目壓片最好粉碎至60目，灌裝膠囊最好粉碎至20目，即得枸櫞酸他莫昔芬固體分散體〔理論重量為15.2g+100g+l.5g=116.7g〕。實(shí)施例2:枸櫞酸他莫昔芬普通片的制備制法A:取實(shí)施例1所制備的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體116.7g〔相當(dāng)于他莫昔芬10g〕，加預(yù)膠化淀粉33.3g，混合均勻，過60目篩；用壓片機(jī)壓制成1000片，即得枸櫞酸他莫昔芬普通片，每片理論片重為150mg。制法B:取實(shí)施例1所制備的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體116.7g〔相當(dāng)于他莫昔芬10g〕，加改良乳糖100g、微晶纖維素83.3g，混合均勻，過60目篩；用壓片機(jī)壓制成IOOO片，即得枸櫞酸他莫昔芬普通片，每片理論片重為300mg。實(shí)施例3:枸櫞酸他莫昔芬分散片的制備制法A:取實(shí)施例1所制備的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體116.7g〔相當(dāng)于他莫昔芬10g〕，加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)100g、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)68.3g，混合均勻，過60目篩；用壓片機(jī)壓制成1000片，即得枸櫞酸他莫昔芬分散片，每片理論片重為285mg。制法B:取實(shí)施例1所制備的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體116.7g〔相當(dāng)于他莫昔芬10g〕，加低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)130.0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na)133.3g，混合均勻，過60目篩；用壓片機(jī)壓制成1000片，即得枸櫞酸他莫昔芬分散片，每片理論片重為380mg。實(shí)施例4:枸櫞酸他莫昔芬緩釋片的制備制法A:取實(shí)施例1所制備的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體116.7g〔相當(dāng)于他莫昔芬10g〕，加巴西棕櫚蠟203.3g，混合均勻，過60目篩；用壓片機(jī)壓制成1000片，即得枸櫞酸他莫昔芬緩釋片，每片理論片重為320mg。制法B:取實(shí)施例1所制備的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體116.7g〔相當(dāng)于他莫昔芬10g〕，加乙基纖維素143.3g，混合均勻，過60目篩；用壓片機(jī)壓制成1000片，即得枸櫞酸他莫昔芬緩釋片，每片理論片重為380mg。制法C:取實(shí)施例1所制備的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體116.7g〔相當(dāng)于他莫昔芬10g〕，加180g聚丙烯酸樹脂I1、153.3g聚丙烯酸樹脂III，混合均勻，過60目篩；用壓片機(jī)壓制成1000片，即得枸櫞酸他莫昔芬緩釋片，每片理論片重為450mg。實(shí)施例5:枸櫞酸他莫昔芬膠囊的制備制法A:取實(shí)施例1所制備的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體116.7g〔相當(dāng)于他莫昔芬10g〕，過20目篩；按每粒含他莫昔芬10mg計(jì)，在全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)上灌裝成1000粒膠囊，每粒重116.7mg。制法B:取實(shí)施例1所制備的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體116.7g〔相當(dāng)于他莫昔芬10g〕，加磷酸氫鈣83.3g，混合均勻，過20目篩；按每粒含他莫昔芬10mg計(jì)，在全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)上灌裝成1000粒膠囊，每粒重200mg。效果實(shí)驗(yàn)1按實(shí)施例2所述的制法A和制法B分別制備3批樣品，依照《中國藥典》(2005年版)《枸櫞酸他莫昔芬片》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法測(cè)定含量均勻度和溶出度等，檢測(cè)結(jié)果如表1所示。表1質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由表1的檢測(cè)結(jié)果可知按本發(fā)明所制備的枸櫞酸他莫昔芬普通片的各項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù)完全符合藥典要求，特別是溶出度，全部穩(wěn)定在95%以上，大大高于藥典規(guī)定的溶出量限度為標(biāo)示量的75%的要求。效果實(shí)驗(yàn)2按實(shí)施例3所述的制法A和制法B分別制備3批樣品，依照《中國藥典》(2005年版)《枸櫞酸他莫昔芬片》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法測(cè)定含量均勻度和溶出度等，并按附錄IA《片劑》項(xiàng)下分散片要求，進(jìn)行分散均勻性檢查，檢測(cè)結(jié)果如表2所示。表2質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表2的檢測(cè)結(jié)果可知按本發(fā)明所制備的枸櫞酸他莫昔芬分散片的各項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù)完全符合藥典要求，特別是溶出度，全部穩(wěn)定在95%以上；崩解時(shí)限均在3分鐘內(nèi)，分散均勻性也符合要求，完全達(dá)到分散片的質(zhì)量指標(biāo)。效果實(shí)驗(yàn)3按實(shí)施例4所述的制法A、制法B和制法C分別制備3批樣品，依照《中國藥典》(2005年版)《枸櫞酸他莫昔芬片》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法測(cè)定含量等，并按附錄XIXD要求，進(jìn)行釋放度檢查，檢測(cè)結(jié)果如表3所示。表3質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表3的檢測(cè)結(jié)果可知按本發(fā)明所制備的枸櫞酸他莫昔芬緩釋片的各項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù)完全符合藥典要求，特別是累計(jì)釋放百分?jǐn)?shù)，全部穩(wěn)定在95%以上，完全達(dá)到緩釋片的質(zhì)量指標(biāo)。效果實(shí)驗(yàn)4按實(shí)施例5所述的制法A和制法B分別制備3批樣品，仿照《中國藥典》(2005年版)《枸櫞酸他莫昔芬片》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法對(duì)所制膠囊進(jìn)行含量均勻度和溶出度等的檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如表4所示。表4質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表4的檢測(cè)結(jié)果可知按本發(fā)明所制備的枸櫞酸他莫昔芬膠囊的各項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù)完全符合膠囊劑要求，特別是溶出度，全部穩(wěn)定在95%以上，大大高于藥典規(guī)定的溶出量限度為標(biāo)示量的75%的要求。權(quán)利要求一種枸櫞酸他莫昔芬固體分散體，其特征在于由枸櫞酸他莫昔芬、聚乙二醇-6000和助流劑組成，所述枸櫞酸他莫昔芬與聚乙二醇-6000的重量比為1∶4.5～12.5；所述助流劑為微粉硅膠或滑石粉，助流劑的用量為枸櫞酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000總重量的0.5～3％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體，其特征在于枸櫞酸他莫昔芬與聚乙二醇-6000的重量比為1:5.510.5。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體，其特征在于助流劑的用量為枸櫞酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000總重量的0.82.0%。4.一種權(quán)利要求1所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的制備方法，其特征在于，具體操作步驟如下a)將枸櫞酸他莫昔芬加入藥用有機(jī)溶劑中，然后加熱到6075t:，攪拌至枸櫞酸他莫昔芬完全溶解，保溫備用；其中枸櫞酸他莫昔芬的重量(g)與藥用有機(jī)溶劑的體積(ml)之比為1:110;b)將聚乙二醇-6000加熱到6075t:，使其完全熔融，保溫備用；c)在攪拌下，將步驟a)制得的枸櫞酸他莫昔芬溶液緩慢加入到步驟b)制得的完全熔融的聚乙二醇-6000(PEG-6000)中，然后保溫?cái)嚢?，使之完全混溶；d)將上述混合物料傾倒在不銹鋼盤上鋪成18mm的薄層，然后迅速送入冷凍干燥機(jī)內(nèi)，使混合物料的溫度在15鐘之內(nèi)降至-525°C，再緩慢開啟真空，待物料完全固化并沒有殘存有機(jī)溶劑后，取出物料；e)將助流劑加入到上述凍干的物料中，待混合均勻后，在溫度不超過25t:下進(jìn)行粉碎至2080目即可。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的制備方法，其特征在于步驟a)中所述的藥用有機(jī)溶劑選自藥用級(jí)乙醇、甲醇、冰醋酸和丙二醇中的任意一種。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的制備方法，其特征在于步驟a)中所述的枸櫞酸他莫昔芬的重量(g)與藥用有機(jī)溶劑的體積(ml)之比為1:2.55.5。7.—種權(quán)利要求1所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的應(yīng)用，其特征在于將所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體與填充劑按一定配比混勻后，用壓片機(jī)壓片，得枸櫞酸他莫昔芬普通片劑，其中枸櫞酸他莫昔芬固體分散體占總片重的20%60%，填充劑占總片重的40%80%，每片的總片重控制在145.9mg583.5mg;所述填充劑選自預(yù)膠化淀粉、改良乳糖和微晶纖維素中的一種或一種以上的組合。8.—種權(quán)利要求1所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的應(yīng)用，其特征在于將所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體與崩解劑按一定配比混勻后，用壓片機(jī)壓片，得枸櫞酸他莫昔芬分散片，其中枸櫞酸他莫昔芬固體分散體占總片重的30%50%，崩解劑占總片重的50%70%，每片的總片重控制在233.4mg389.Omg;所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na)中的一種或一種以上的組合。9.一種權(quán)利要求1所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的應(yīng)用，其特征在于將所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體與骨架材料按一定配比混勻后，用壓片機(jī)壓片，得枸櫞酸他莫昔芬緩釋片，其中枸櫞酸他莫昔芬固體分散體占總片重的25%45%，骨架材料占總片重的55%75%，每片的總片重控制在259.3mg466.8mg;所述骨架材料選自巴西棕櫚蠟、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂II和聚丙烯酸樹脂III中的一種或一種以上的組合。10.—種權(quán)利要求l所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的應(yīng)用，其特征在于將所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體直接灌裝成膠囊或是將所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體與磷酸氫鈣按重量比為l:0.51.2，混勻后再灌裝成膠囊，控制每粒膠囊中含枸櫞酸他莫昔芬固體分散體的重量為116.7mg。全文摘要本發(fā)明公開了一種枸櫞酸他莫昔芬固體分散體，其是由枸櫞酸他莫昔芬、聚乙二醇-6000和助流劑組成，所述枸櫞酸他莫昔芬與聚乙二醇-6000的重量比為1∶4.5～12.5；所述助流劑為微粉硅膠或滑石粉，助流劑的用量為枸櫞酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000總重量的0.5～3％。利用本發(fā)明所述的枸櫞酸他莫昔芬固體分散體，可方便地制備得到生物利用度高、吸收性好的普通片劑、分散片、緩釋片和膠囊劑等口服固體制劑，其枸櫞酸他莫昔芬的溶出度可穩(wěn)定達(dá)到90％以上，且具有制備成本低廉，操作簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備無特殊要求，適合規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，較好地解決了枸櫞酸他莫昔芬口服固體制劑的崩解分散釋放速度與藥物溶出之間的相互關(guān)系。文檔編號(hào)A61K9/48GK101732235SQ201010022939公開日2010年6月16日申請(qǐng)日期2010年1月19日優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日發(fā)明者任昉申請(qǐng)人:上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司;上海復(fù)旦復(fù)華科技股份有限公司