專利名稱：：貯器式洗脫支架的制作方法
技術(shù)領域：
：本申請要求于2009年1月30日提交的美國臨時申請No.61/148，610的優(yōu)先權(quán)。本發(fā)明涉及組織支承醫(yī)療裝置，更具體地講涉及不可移除的可擴張式裝置，該裝置被植入活體動物或人的體腔內(nèi)以支承器官和保持器官不閉合，并且具有用于將多種有益劑遞送至介入位點的開口以及抗血栓形成劑表面涂層。
背景技術(shù)：
：在過去，已經(jīng)研發(fā)出用于植入體內(nèi)通道中以保持通道不閉合的永久型或可生物降解型裝置。這些裝置通常是以經(jīng)皮的方式引入，并經(jīng)腔運送直至定位在所需位置。然后，以機械方式(例如通過擴張設置在裝置內(nèi)的軸柄或氣球)擴張裝置，或通過在身體激發(fā)時即釋放所儲存的能量來自身擴張。一旦在體腔內(nèi)擴張，裝置(稱為支架)便被封存在身體組織內(nèi)并保留下來成為永久性植入物。已知的支架設計包括單絲線圈支架(美國專利No.4，969，458)；焊接金屬籠(美國專利No.4，733，665和4，776，337)，以及最為著名的在圓周上形成有軸向槽的薄壁金屬筒(美國專利No.4，733，665、4，739，762和4，776，337)。用于支架的已知構(gòu)造材料包括聚合物、有機纖維及生物相容性材料，例如，不銹鋼、金、銀、鉭、鈦以及形狀記憶合金(例如，鎳鈦合金)。美國專利No.6，241，762公開了一種非棱形支架設計，其可彌補先前的支架的多個性能缺陷，將該專利以引用的方式全文并入本文。另外，該專利中公開的優(yōu)選實施例提供了具有大的、不變形的撐條和連接元件的支架，該支架可包括孔而不會有損撐條或連接元件或整個裝置的機械性質(zhì)。此外，這些孔可用作將各種有益劑遞送至裝置植入位點的大的、受保護的貯器而無需在支架上有表面涂層。通過有益劑基于支架的局部遞送可解決許多問題，其中一個最為重要的問題是再狹窄。再狹窄是在血管介入(例如，血管成形術(shù)和支架植入)之后可能出現(xiàn)的重大并發(fā)癥。簡單地定義，再狹窄就是由于細胞外基質(zhì)沉積以及血管平滑肌細胞增殖而造成血管腔直徑減小的傷口愈合過程，并且其可能最終導致腔的再次變窄或甚至再次閉塞。盡管引入了改進的外科技術(shù)、裝置和藥劑，但據(jù)報告顯示，在接受血管成形術(shù)后的6至12個月內(nèi)，植入裸金屬支架的再狹窄總發(fā)生率仍有約25%至約50%。為應對這種情況，經(jīng)常還需要另外的血管再通手術(shù)，從而增大了患者的創(chuàng)傷和風險。帶有各種有益劑表面涂層的常規(guī)支架在減少再狹窄方面已經(jīng)顯示出了令人振奮的結(jié)果。例如，美國專利No.5，716，981公開了一種表面涂覆有包含聚合物載體和紫杉醇的組成物的支架。該專利提供了關于涂覆支架表面的方法(例如，噴涂和浸涂)以及涂層自身有利特性的詳細描述對支架應“平滑均勻地進行涂覆，并且讓抗血管形成因子得到均勻、可預測地并且長效地釋放”。然而，表面涂層幾乎不能對有益劑的釋放動力學提供任何實際的控制。這些涂層必須是非常薄，通常5-8微米厚。相比較之下，支架的表面積非常大，以致全部量的有益劑排入周圍組織的擴散路徑非常地短。所得的累積藥物釋放曲線表征為開始時大量急促釋放，繼而快速接近漸近線，而非所需的“均勻、長效釋放”或線性釋放。增加表面涂層的厚度具有改善藥物釋放動力學的有益效應，包括能更好地控制藥物釋放并且允許增大藥物的裝載量。然而，涂層厚度增加會導致支架壁的總厚度增加。出于以下多種原因，這是不可取的，這些原因包括在植入期間對血管腔的潛在創(chuàng)傷增加；植入后腔流量橫截面減小；以及在擴張及植入期間，涂層受機械失效或損壞的影響增大。涂層厚度是影響有益劑釋放動力學的數(shù)個因素的其中一個，因此，限制厚度就會限制可實現(xiàn)的釋放速率、持續(xù)時間長度等的范圍。表面涂層還會限制從支架遞送多種藥物。例如，假如已從表面涂層釋放出多種藥物，則可能不能以容易的方式單獨控制釋放速率、遞送周期及其他釋放特性。然而，再狹窄涉及多個生物過程且可通過選擇作用于這些不同生物過程的藥物組合而得到最有效的治療。Chao-ffeiHwang等人標題為"PhysiologicalTransportForcesGovernDrugDistributionforStent-BasedDelivery(生理轉(zhuǎn)運能力支配著支架式遞送的藥物分布)”的論文揭示了藥物洗脫支架的空間藥物分布性質(zhì)與時間藥物分布性質(zhì)之間的重要相互關系以及細胞藥物轉(zhuǎn)運的機制。為了尋求增強的機械性能和結(jié)構(gòu)性質(zhì)，支架設計已演變?yōu)楦鼮閺碗s的幾何形狀，支架撐條的圓周上和縱向上的分布有著內(nèi)在的不均勻性。典型的市售支架便是這種趨勢的例子，這些支架在部署于身體內(nèi)腔時擴張成大致為菱形或多邊形的形狀。這兩種形狀都一直用于以表面涂層的形式來遞送有益劑。據(jù)研究顯示，緊鄰撐條的腔組織部分比稍遠的組織部分(例如，位于“菱形”撐條格子中間的組織)需要更高濃度的藥物。重要的是，對于疏水性有益劑(例如，迄今為止證明為最為有效的抗再狹窄藥的紫杉醇或雷帕霉素)，這種在腔中的藥物濃度梯度會隨時間推移而增大。由于局部藥物濃度及梯度與生物效應密不可分，所以有益劑源(支架撐條)的初始空間分布就是功效的關鍵。除了有益劑欠佳的空間分布以外，帶表面涂層的支架還有潛在的缺點。裝置涂層中經(jīng)常使用的某些固定的基質(zhì)聚合物載體通常會在涂層中無限期地保留著相當百分比的有益劑。由于這些有益劑可能是細胞毒素藥劑，例如，紫杉醇，所以可能會發(fā)生亞急性和慢性問題(例如，慢性炎癥、晚期血栓形成)以及血管的愈合較遲或不徹底。另外，載體聚合物自身常?？梢鹧鼙诮M織發(fā)炎。另一方面，在支架表面上使用可生物降解的聚合物載體，可能會在聚合物載體降解后在支架和血管壁組織之間造成“貼壁不良”或空隙。這些空隙會導致支架與相鄰組織之間出現(xiàn)差動運動。所造成的問題包括微磨損和發(fā)炎、支架滑移和無法使血管壁再內(nèi)皮化。早期的人體臨床試驗顯示，第一代藥物遞送裝置可能存在著某些缺點。植入帶藥物涂層的支架后6至18個月，對臨床試驗患者進行的隨訪檢查表明，在相當多的患者中會發(fā)生支架撐條與血管壁的貼壁不良和邊緣效應再狹窄。邊緣效應再狹窄發(fā)生在剛好超出支架近端邊緣和遠端邊緣的地方，進而發(fā)展到支架邊緣的周圍，并且發(fā)展進入內(nèi)部(腔內(nèi))空間，患者常常需要再次進行血管再通手術(shù)。另一個潛在的缺點是，支架的擴張會對覆蓋在上方的聚合物涂層產(chǎn)生應力，從而致使涂層剝落、斷裂或破裂，這會影響藥物釋放動力學或者引起其他不利的結(jié)果。當?shù)谝淮Ъ軘U張到較大直徑時，這些藥物涂層支架中會觀察到這樣的結(jié)果，從而到目前為止妨礙著這種支架在較大直徑動脈中的使用。此外，這種帶涂層的支架在動脈粥樣硬化血管中的擴張會對聚合物涂層施加剪切力，從而會致使涂層與下方的支架表面分離。這樣的分離可能會再次引起包括涂層碎片的栓塞形成(導致血管阻塞)在內(nèi)的不利結(jié)果。血栓形成是可通過有益劑基于支架的局部遞送來解決的另一個問題。可用抗血栓形成劑以及一種或更多種治療劑涂覆支架，用于治療再狹窄。
發(fā)明內(nèi)容鑒于現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，有利的是能提供一種可將相對較大量的有益劑遞送至血管腔中的創(chuàng)傷點的支架，而同時又可避免與包含有益劑的表面涂層相關的諸多潛在問題，而又無需增加支架的有效壁厚，而又不會不利影響支架的機械擴張性質(zhì)。更有利的是能提供一種在不同孔口內(nèi)設有不同有益劑的組織支承裝置，以實現(xiàn)所需的兩種或更多種有益劑的空間分布。更有利的是能提供一種在不同孔口內(nèi)設有不同有益劑的組織支承裝置，以實現(xiàn)所需的兩種不同有益劑從同一裝置的不同釋放動力學。更有利的是能提供一種所有表面都涂覆有抗血栓形成劑的組織支承裝置，然后利用該裝置內(nèi)的孔或開口中的底漆來增加填充孔的一種或更多種有益劑的粘附。根據(jù)下文附圖所示的本發(fā)明優(yōu)選實施例的更為具體的說明，本發(fā)明上述及其他特征和優(yōu)點將顯而易見。圖1是根據(jù)本發(fā)明的端部帶有有益劑的可擴張醫(yī)療裝置的等軸視圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明的中央部分帶有有益劑而端部沒有有益劑的可擴張醫(yī)療裝置的等軸視圖。圖3是根據(jù)本發(fā)明的不同孔內(nèi)帶有不同有益劑的可擴張醫(yī)療裝置的等軸視圖。圖4是根據(jù)本發(fā)明的孔內(nèi)交替帶有不同有益劑的可擴張醫(yī)療裝置的等軸視圖。圖5是根據(jù)本發(fā)明的在橋接元件中帶有有益劑開口的可擴張醫(yī)療裝置的一部分的放大側(cè)視圖。圖6是根據(jù)本發(fā)明的具有分叉開口的可擴張醫(yī)療裝置的一部分的放大側(cè)視圖。圖7是根據(jù)本發(fā)明的可擴張醫(yī)療裝置的剖面圖，該擴張醫(yī)療裝置具有位于多個第一孔內(nèi)的第一藥劑(例如抗炎劑)和位于多個第二孔內(nèi)的第二藥劑(抗增殖劑)的組合。圖8是根據(jù)本發(fā)明的由圖7可擴張醫(yī)療裝置遞送的抗炎劑和抗增殖劑的一個實例的釋放速率曲線圖。圖9A-9C是根據(jù)本發(fā)明的可擴張醫(yī)療裝置的備選示例性實施例的局部圖示。圖10示出了根據(jù)本發(fā)明的具有羧酸端基的PLGA與低分子量PEI之間的綴合反應。圖11示出了根據(jù)本發(fā)明的帶有羧酸端基的PLGA與高分子量PEI或帶支鏈PEI之間的綴合反應。圖12示出了根據(jù)本發(fā)明的相對表面涂層的貯器的釋放動力學。具體實施例方式圖1圖示了具有多個孔的可擴張醫(yī)療裝置，該多個孔包含由該可擴張醫(yī)療裝置遞送至組織的有益劑。圖1中所示的可擴張醫(yī)療裝置10是從材料管截取而來以形成圓柱形可擴張裝置?？蓴U張醫(yī)療裝置10包括由多個橋接元件14互連的多個圓柱形區(qū)段12。橋接元件14允許該組織支承裝置在穿過脈管系統(tǒng)的曲折路徑到達部署點時可以軸向彎曲，并且允許該裝置在需要與待支承的腔的曲率相匹配時可以軸向彎曲。每個圓柱形管12都由細長撐條18構(gòu)成的網(wǎng)絡來形成，細長撐條18由可延展鉸鏈20及環(huán)周撐條22互連。在醫(yī)療裝置10擴張期間，可延展鉸鏈20發(fā)生變形，而撐條18不會發(fā)生變形。關于該可擴張醫(yī)療裝置的一個例子的更多細節(jié)在美國專利No.6，241，762中有所描述，將該美國專利以引用的方式全文并入本文。如圖1中所示，細長撐條18和環(huán)周撐條22包括開口30，開口30中的一些包含遞送至可擴張醫(yī)療裝置所植入的腔的有益劑。另外，如下文關于圖5論述的，裝置10的其他部分(例如，橋接元件14)還可包括開口。優(yōu)選地，開口30設置在裝置10的非變形性部分(例如，撐條18)中，使得開口不變形且在裝置擴張期間遞送有益藥劑時沒有破碎、排出的風險或換句話說沒有被損壞的風險。關于如何將有益劑裝載在開口30內(nèi)的方式的一個例子的進一步說明在2001年9月7日提交的美國專利申請系列號09/948，987中有所描述，將該美國專利申請案以引用的方式全文并入本文。通過使用有限元分析及用于優(yōu)化有益藥劑在開口30內(nèi)的部署的其他技術(shù)，可進一步改善本發(fā)明的示例性實施例?；旧希筛淖冮_口30的形狀和位置以使空隙體積最大化，而同時保持撐條相對于可延展鉸鏈20有相對較高的強度和剛性。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選示例性實施例，開口具有至少5X10_6平方英寸的面積，且優(yōu)選具有至少7X10_6平方英寸的面積。通常，開口填充有約50%至約95%的有益劑。^JL如本文所用，術(shù)語“藥劑”、“治療劑”或“有益劑”旨在具有最廣泛的可能的解釋意義，且用以包括任何治療劑或藥物以及非活性劑，例如障壁層、載體層、治療層或保護層。術(shù)語“藥物”與“治療劑”可互換使用，指遞送至生物的身體內(nèi)腔以產(chǎn)生所需的、通常有益的效果的任何治療活性物質(zhì)。有益劑可包括一種或更多種藥物或治療劑。本發(fā)明尤其很適用于遞送抗腫瘤劑、抗血管形成劑、血管生成因子、抗炎劑、免疫抑制劑(例如雷帕霉素)、抗再狹窄劑、抗血小板劑、血管擴張劑、抗血栓形成劑、抗增殖劑(例如紫杉醇)以及抗凝血酶劑(例如肝素)。術(shù)語“溶蝕”意指化學過程或物理過程或酶促過程對介質(zhì)或基質(zhì)的組分進行生物再吸收和/或降解和/或分解的過程。例如，對于可生物降解聚合物基質(zhì)來說，溶蝕可通過裂解或水解聚合物鏈，由此增加基質(zhì)和懸浮的有益劑的可溶性而發(fā)生。術(shù)語“溶蝕速率”是溶蝕過程的發(fā)生所需要的時間量的度量，通常單位是單位面積/單位時間。術(shù)語“基質(zhì)”或“可生物再吸收基質(zhì)”可互換使用，指在植入受試者體內(nèi)后不會引發(fā)足以導致基質(zhì)排異的有害響應的介質(zhì)或材料。通常，基質(zhì)本身并不提供任何治療響應，但基質(zhì)可含有或包裹如本文中定義的有益劑。同時，基質(zhì)也可以是簡單地提供支承、結(jié)構(gòu)完整性或結(jié)構(gòu)障壁層的介質(zhì)。基質(zhì)可為聚合物基質(zhì)、非聚合物基質(zhì)、疏水性基質(zhì)、親水性基質(zhì)、親脂性基質(zhì)、兩性分子基質(zhì)等等。另外，可生物再吸收基質(zhì)也應理解為意指隨時間推移被身體完全吸收的基質(zhì)。術(shù)語“開口”既包括貫穿開口也包括凹陷。術(shù)語“可藥用的”指對宿主或患者不具有毒性的特性，并且適用于維持有益劑的穩(wěn)定性并且允許有益劑遞送至靶細胞或組織。術(shù)語“聚合物”指由兩個或多個稱為單體的重復單元化合而形成的分子。因此，例如，二聚物、三聚物及低聚物可包含在術(shù)語“聚合物”的范圍。聚合物可以是合成聚合物、天然存在的聚合物或半合成聚合物。在優(yōu)選的形式中，術(shù)語“聚合物”指MW通常大于約3000，優(yōu)選大于約10，000，并且MW小于約10，000,000，優(yōu)選小于約1，000,000且更優(yōu)選小于約200，000的分子。聚合物的例子包括但不限于聚-α-羥酸酯，例如，聚乳酸(PLLA或DLPLA)、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸-己內(nèi)酯共聚物；環(huán)氧乙烷/丙交酯_乙交酯共聚物嵌段聚合物(ΡΕ0-嵌段-PLGA和PEO-嵌段-PLGA-嵌段-ΡΕ0)’聚乙二醇及聚氧化乙烯、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷嵌段共聚物；聚乙烯基吡咯烷酮’聚原酸酯；多糖和多糖衍生物，例如，聚透明質(zhì)酸、聚(葡萄糖)、聚海藻酸、幾丁質(zhì)、殼聚糖、殼聚糖衍生物、纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、環(huán)糊精及取代的環(huán)糊精，例如，β-環(huán)糊精磺丁基醚；多肽及蛋白質(zhì)，例如，聚賴氨酸、聚谷氨酸、白蛋白；聚酸酐；聚羥基烷酸酯，例如，聚羥基戊酸酯、聚羥基丁酸酯等等。關于定向遞送的術(shù)語“主要地”指提供至血管的治療劑總量的約50%以上的量在該主要方向上提供。本文描述的本發(fā)明多個示例性實施例在可擴張裝置中的不同開口中提供不同的有益劑，或者在某些開口中提供有益劑而不在其他的開口中提供有益劑。可擴張醫(yī)療裝置的具體結(jié)構(gòu)可以有所不同而不脫離本發(fā)明的精神。由于每個開口是獨立填充的，所以可給每個開口內(nèi)的有益劑賦予單獨的化學成分及藥物代謝動力學性質(zhì)。在可擴張醫(yī)療裝置中的不同開口中使用不同有益劑或在某些開口中使用有益劑而不在其他開口中使用有益劑的一個實例是為了解決邊緣效應再狹窄。如上所論述的，當代的帶涂層的支架可能在避免在剛好超出支架邊緣的地方發(fā)生邊緣效應且發(fā)展到支架周圍并進入內(nèi)部的腔內(nèi)空間的再狹窄方面有困難。第一代藥物遞送支架的邊緣效應再狹窄的起因目前不是很了解?？赡苁?，血管成形術(shù)和/或支架植入所引起的組織損傷區(qū)域延伸到當代有益劑(例如紫杉醇，其在組織中有著強烈的分區(qū)趨勢)的擴散范圍之外。放射療法中一直觀察到類似的現(xiàn)象，其中在存在損傷的情況下，支架邊緣處的低輻射劑量已證明具有刺激性。在這種情況下，在更長長度上照射直至未損傷組織受到照射，就解決了該問題。在藥物遞送支架的情況下，沿支架邊緣放置較高劑量的或較高濃度的有益劑、在支架邊緣處放置更易于擴散穿過組織的不同藥劑或在裝置的邊緣處放置不同的有益劑或有益劑的組合，可幫助彌補邊緣效應再狹窄的問題。圖1示出了具有“熱端”，或在裝置末端處的開口30a內(nèi)提供有益劑以便治療和減小邊緣效應再狹窄的可擴張醫(yī)療裝置10。該裝置中央部分內(nèi)的其余開口30b可為空的(如所示)，或可裝有較低濃度的有益劑。邊緣效應再狹窄的其他機理可能牽涉具體藥物或藥物組合的細胞毒性。這些機理可包括類似于表皮疤痕組織形成中所看到的組織的物理收縮或機械收縮，而支架可在其自身邊界內(nèi)防止該收縮性反應，但不能防止超出其邊緣外的收縮性反應。此外，后一種形式的再狹窄的機理可能涉及持續(xù)或局部藥物遞送至動脈壁的后遺癥，該遞送甚至在該壁內(nèi)不再存在藥物之后仍然明顯。即，再狹窄可能是對一種與藥物和/或藥物障壁層有關的有毒性損傷的反應。在這種情況下，裝置的邊緣不包含某些藥劑可能是有益的。圖2示出了可擴張醫(yī)療裝置200的備選示例性實施例，其具有多個開口230，其中該裝置中央部分中的開口230b填有有益劑，而裝置邊緣處的開口230a保持為空。圖2的裝置稱為具有“冷端”。除了用于減少邊緣效應再狹窄以外，當必須為初期支架植入手術(shù)補充另外的支架時，圖2的可擴張醫(yī)療裝置200還可與圖1的可擴張醫(yī)療裝置10或另一個藥物遞送支架結(jié)合使用。例如，在一些情況下，圖1具有“熱端”的裝置10或藥物均勻分布的裝置可能會被不當?shù)刂踩?。如果?nèi)科醫(yī)生確定該裝置并未覆蓋腔的足夠部分，可在現(xiàn)有裝置的一端處添加一個與現(xiàn)有裝置稍微重疊的補充裝置。當植入補充裝置時，就使用圖2的裝置200，從而讓醫(yī)療裝置200的“冷端”防止有益劑在裝置10、200的重疊部分處的劑量加倍。圖3示出了本發(fā)明另一備選的示例性實施例，其中不同的有益藥劑設置在可擴張醫(yī)療裝置300的不同孔口內(nèi)。第一有益藥劑設置在該裝置末端處的孔口330a內(nèi)，而第二有益藥劑設置在裝置中央部分處的孔330b內(nèi)。有益劑可包含不同的藥物、不同濃度的同種藥物或同種藥物的不同變型形式。圖3的示例性實施例可用于提供具有“熱端”或“冷端”的可擴張醫(yī)療裝置300。優(yōu)選地，裝置300的包括含有第一有益劑的孔口330a的每個端部都從邊緣延伸至少一個孔且最多約15個孔的距離。該距離對應于距未擴張裝置的邊緣約0.005至約0.1英寸。距裝置300的包含第一有益劑的邊緣的距離優(yōu)選為約為1個區(qū)段，其中區(qū)段是在橋接元件之間限定。可將包含不同藥物的不同有益劑設置在支架中的不同開口內(nèi)。這允許以任何所需的遞送方式從單個支架遞送兩種或更多種有益劑。作為另一種選擇，可將包含不同濃度的同種藥物的不同有益劑設置在不同的開口內(nèi)。這允許藥物均勻地分布至具有非均勻裝置結(jié)構(gòu)的組織。設置在本文所述裝置內(nèi)的兩種或更多種不同的有益劑可包括(1)不同的藥物；(2)不同濃度的同種藥物；(3)具有不同釋放動力學(即，不同基質(zhì)溶蝕速率)的同種藥物；或(4)不同形式的同種藥物。包含具有不同釋放動力學的同種藥物的不同有益劑的實例可使用不同的載體來實現(xiàn)不同形狀的洗脫曲線。不同形式的同種藥物的一些例子包括親水性或親脂性不同的藥物形式。在圖3的裝置300的一個實例中，裝置末端處的孔330a裝載有包含高親脂性藥物的第一有益劑，而裝置中央部分處的孔330b裝載有包含低親脂性藥物的第二有益劑?！盁岫恕碧幍牡谝桓哂H脂性有益劑將更容易擴散進入周邊組織，從而減少邊緣效應再狹窄。裝置300可具有有益劑從第一藥劑轉(zhuǎn)變成第二藥劑的突變線。例如，裝置端部0.05英寸內(nèi)的全部開口可包含第一藥劑，而其余開口包含第二藥劑。作為另一種選擇，裝置可在第一藥劑與第二藥劑之間具有逐級過渡。例如，開口內(nèi)的藥物濃度可朝向裝置的端部逐漸地增加(或降低)。在另一實例中，在朝裝置端部移動時，開口內(nèi)第一藥物的量增大，而開口內(nèi)第二藥物的量減少。圖4示出了可擴張醫(yī)療裝置400的另一備選的示例性實施例，其中不同的有益劑以交替或散布的方式設置在裝置中的不同開口430a、430b內(nèi)。以此方式，可將多種有益劑遞送至裝置所支承的整個區(qū)域或一部分區(qū)域上方的組織。在由于有益劑間的相互作用或穩(wěn)定性問題使得多種藥劑組合成裝載于裝置內(nèi)的單種組成物不可行的情況下，該示例性實施例可用于遞送多種有益劑。除了在不同開口內(nèi)使用不同的有益劑以在組織的不同限定區(qū)域?qū)崿F(xiàn)不同的藥物濃度之外，還可在不同開口內(nèi)裝載不同的有益劑，用于在可擴張醫(yī)療裝置處于擴張構(gòu)造時具有非均勻開口分布的情況下，使有益劑的空間分布更為均勻。在不同開口內(nèi)以散布或交替方式使用不同的藥物可允許遞送如果在同種聚合物/藥物基質(zhì)組成物內(nèi)組合則無法遞送的兩種不同藥物。例如，藥物自身可能會以不期望的方式相互作用。或者，兩種藥物可能與形成基質(zhì)的同種聚合物不相容或與遞送聚合物/藥物基質(zhì)進入開口的同種溶劑不相容。此外，圖4的以散布的布置方式在不同開口內(nèi)具有不同藥物的示例性實施例使得能夠從同個醫(yī)療裝置或支架遞送具有十分不同的所需釋放動力學的不同藥物，并能夠根據(jù)單獨藥劑的作用機理和性質(zhì)來優(yōu)化釋放動力學。例如，藥劑的水溶性可極大地影響藥劑從聚合物基質(zhì)或其他基質(zhì)的釋放。一般來講，高水溶性化合物將會很快從聚合物基質(zhì)遞送出來，而親脂性藥劑從相同基質(zhì)遞送出來的時間周期較長。因此，如果親水性藥劑和親脂性藥劑要作為雙種藥物組合從醫(yī)療裝置遞送，則難以針對從相同聚合物基質(zhì)遞送的這兩種藥劑實現(xiàn)所希望的釋放曲線。圖4的系統(tǒng)允許容易地從同一支架遞送親水性和親脂性藥物。此外，圖4的系統(tǒng)允許以兩種不同的釋放動力學和/或給藥周期來遞送兩種藥劑?？蓪υ搩煞N藥物在開始的24小時內(nèi)的初始釋放、開始的24小時后的釋放速率、總給藥周期以及任何其他釋放特性中的每一者進行獨立控制。例如，可將第一有益劑的釋放速率設計為在開始的24小時內(nèi)遞送藥物的至少40%(優(yōu)選至少50%)，而可將第二有益劑設計為在開始的24小時內(nèi)遞送藥物的至少20%(優(yōu)選少于10%)。第一有益劑的給藥周期可為約三個星期或更少(優(yōu)選兩個星期或更少)，而第二有益劑的給藥周期可為約四個星期或更長。介入后的再狹窄或阻塞復發(fā)涉及生物過程的組合或一系列生物過程。這些過程包括血小板和巨噬細胞的激活。細胞因子和生長因子有助于平滑肌細胞增生，基因和金屬蛋白酶的上調(diào)導致細胞生長、細胞外基質(zhì)重塑以及平滑肌細胞遷移。最為成功的抗再狹窄療法可能是通過藥物組合來解決多個這些過程的藥物療法。本發(fā)明提供一種實現(xiàn)這樣一種成功的組合藥物療法的裝置。下文論述的實例示出了可得益于在不同孔或開口中釋放不同藥物的能力的一些組合藥物系統(tǒng)。用于從散布的或交替的孔遞送兩種藥物的有益系統(tǒng)的一個實例是遞送抗炎劑或免疫抑制藥劑與抗增殖劑或抗遷移藥劑的組合。還可使用這些藥劑的其他組合來靶向涉及再狹窄的多個生物過程?？寡讋┚徍土搜軐ρ艹尚涡g(shù)及支架植入的初始炎癥應答，并且在約兩周的時間周期內(nèi)先是以高速率遞送，繼而較慢地遞送，以匹配刺激炎癥應答的巨噬細胞發(fā)育高峰?？乖鲋硠┰诟L的時間周期內(nèi)以相對平穩(wěn)的速率遞送，以減少平滑肌細胞的遷移和增生。除了下文給出的實例外，下表還示出了一些可用的兩種藥物組合療法，可通過將藥物置于醫(yī)療裝置中的不同開口來實現(xiàn)這些療法。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>無論藥物是親水性藥物還是親脂性藥物，將藥物放入不同開口都允許針對具體藥劑來定制釋放動力學。以大致恒定或線性釋放速率遞送親脂性藥物的一些設計的例子在2004年12月23日公布的WO04/110302中有所描述，將該文獻以引用的方式全文并入本文。遞送親水性藥物的一些設計的例子在2004年5月27日公布的WO04/043510中有所描述，將該文獻以引用的方式全文并入本文。上面列出的親水性藥物包括CdA、格列衛(wèi)、VIP、胰島素和ApoA-IHiilano0上面列出的親脂性藥物包括紫杉醇、埃博霉素D、雷帕霉素、批美莫司、PKC-412和地塞米松。法格立他扎為部分親脂性的而部分親水性的。除了遞送多種藥物來解決再狹窄中牽涉的不同生物過程，本發(fā)明還可從同一支架遞送兩種不同的藥物來治療不同的疾病。例如，支架可從一組開口遞送抗增殖劑(例如紫杉醇或Iimus藥物)來治療再狹窄，而同時從其他開口遞送心肌保護藥物(例如胰島素)來治療急性心肌梗塞。在許多已知的可擴張裝置中，并且對于圖5所示的裝置而言，裝置500在圓柱形管狀部分512處的覆蓋度大于在橋接元件514處的覆蓋度。覆蓋度被定義為裝置表面積與裝置所部署在其內(nèi)的腔的面積之比。當使用覆蓋度不均勻的裝置來遞送裝置開口中所包含的有益藥劑時，遞送至鄰近圓柱管狀部分512的組織的有益藥劑濃度大于遞送至鄰近橋接元件514的組織的有益藥劑濃度。為了解決在裝置結(jié)構(gòu)縱向上的差異以及裝置覆蓋度方面的其他差異，這些差異會導致有益藥劑遞送濃度不均勻，可改變裝置多個部分處的開口中的有益藥劑的濃度，以實現(xiàn)有益藥劑在整個組織分布更均勻。就圖5中所示的示例性實施例而言，管狀部分512中的開口530a包含的有益藥劑的藥物濃度低于橋接元件514中的開口530b的藥物濃度?？梢圆捎枚喾N方式來實現(xiàn)藥劑遞送的均勻性，包括改變藥物濃度、改變開口直徑或形狀、改變開口內(nèi)的藥劑量(即，開口的填充百分比)、改變基質(zhì)材料或改變藥物的形式。在不同開口中使用不同有益劑的另一應用實例是圖6中所示的構(gòu)造成用于在血管分叉處使用的可擴張醫(yī)療裝置600。分叉裝置包括定位成允許血流流過側(cè)枝血管的側(cè)孔610。分叉裝置的一個例子在美國專利No.6，293，967中有所描述，將該專利以引用的方式全文并入本文。分叉裝置600包括側(cè)孔結(jié)構(gòu)610，側(cè)孔結(jié)構(gòu)610中斷了形成裝置其余部分的橫條的規(guī)則圖案。由于分叉周圍的區(qū)域是再狹窄特別嚴重的區(qū)域，所以可增加裝置600的側(cè)孔610周圍區(qū)域處開口830a中的抗增殖藥物的濃度，以在需要的地方遞送增高濃度的藥物。剩余的遠離側(cè)面開口的區(qū)域中的開口630b裝有的有益劑具有較低的抗增殖濃度?？赏ㄟ^含有不同藥物的不同有益劑或者通過含有較高濃度的同一藥物的不同有益劑來提供遞送至分叉孔周圍區(qū)域的增加的抗增殖劑。除了將不同有益劑遞送至可擴張醫(yī)療裝置的腔壁側(cè)或腔外側(cè)來治療血管壁以外，還可將有益劑遞送至可擴張醫(yī)療裝置的腔內(nèi)側(cè)以防止或減少血栓。從裝置的腔內(nèi)側(cè)送入血流的藥物可位于裝置近端或裝置遠端。用于將不同有益劑裝載到可擴張醫(yī)療裝置中不同開口內(nèi)的方法可包括諸如浸漬和涂覆之類的已知技術(shù)以及已知的壓電微噴射技術(shù)?？梢砸阎姆绞剑ㄟ^計算機來控制微噴射裝置來將精確量的兩種或更多種液體有益劑遞送至可擴張醫(yī)療裝置上的精確位置。例如，雙藥劑噴射裝置可將兩種藥劑同時或依次遞送進開口內(nèi)。當將有益劑裝載到可擴張醫(yī)療裝置內(nèi)的通孔中時，可在裝載期間通過彈性芯棒來阻擋通孔的腔內(nèi)側(cè)，從而允許以液體的形式來遞送有益劑(例如，與溶劑一同遞送)。也可以通過人工注射裝置來裝載有益劑。實例1圖7圖示了雙藥物支架700，其具有從支架的不同孔口遞送的抗炎劑和抗增殖劑，以使該兩種藥物具有特定設計成與再狹窄生物過程相匹配的獨立的釋放動力學。根據(jù)該實例，雙藥物支架包含第一組開口710中的抗炎劑吡美莫司和第二組開口720中的抗增殖劑紫杉醇的組合。每種藥劑都以特定的嵌入布置方式設置在支架孔口內(nèi)的基質(zhì)材料中，該布置方式設計成可實現(xiàn)圖8所示的釋放動力學。每種藥物都主要沿腔壁遞送，以治療再狹窄。如圖7所示，通過在孔的腔內(nèi)側(cè)使用障壁層712，將吡美莫司設置在支架中用于定向遞送至支架的腔壁側(cè)。障壁層712由可生物降解聚合物形成。吡美莫司以可產(chǎn)生具有兩個階段的釋放動力學的方式裝載在孔口內(nèi)。吡美莫司的第一釋放階段由基質(zhì)位于腔壁側(cè)的區(qū)域716來提供，該階段具有包括吡美莫司和可生物降解聚合物(PLGA)的快速釋放制劑，該制劑具有高的藥物百分比，例如，約90%的藥物約10%的聚合物。第二釋放階段由基質(zhì)的中央?yún)^(qū)域714來提供，其中吡美莫司與可生物降解聚合物(PLGA)之比為約50%的藥物50%的聚合物。如圖8曲線上所見，吡美莫司的第一釋放階段在約開始的24小時內(nèi)遞送約50%的裝載藥物。第二釋放階段是在約兩周內(nèi)遞送其余的50%。這種釋放被特定地設計成與血管成形術(shù)和支架植入后炎性過程的進展相匹配。除了改變兩個區(qū)域間的藥物濃度來實現(xiàn)兩階段式釋放外或作為該方法的另一種選擇，可在兩種藥物的不同區(qū)域中使用不同的聚合物或共聚單體比例不同的相同聚合物來實現(xiàn)兩種不同的釋放速率。如圖8中所示，將紫杉醇裝載在開口720內(nèi)，裝載的方式使得產(chǎn)生的釋放動力學在大約開始的24小時后為基本線性釋放。紫杉醇開口720是以如下三個區(qū)域進行裝載底部區(qū)域722，其中主要是聚合物并在孔的腔內(nèi)側(cè)帶有最少量的藥物；中間區(qū)域724，其中紫杉醇和聚合物(PLGA)以濃度梯度提供；以及頂蓋區(qū)域726，其中主要是控制紫杉醇釋放的聚合物。紫杉醇是這樣釋放第一日的初始釋放為總藥物裝載量的約5%至約15%，繼而基本線性地釋放約20日至90日。關于紫杉醇在孔內(nèi)以濃度梯度方式布置的另外的例子在上述W004/110302中有所描述。為便于說明，圖7將藥物區(qū)域、障壁區(qū)域和頂蓋區(qū)域圖示成在開口內(nèi)層次分明的區(qū)域。應理解，這些區(qū)域并非層次分明而是由不同區(qū)域混合而成。因此，盡管障壁層主要是不帶藥物的聚合物，但取決于所采用的制造工藝，后續(xù)區(qū)域的一些少量藥物可能會摻入該障壁區(qū)域中。取決于支架尺寸，所遞送的藥物的量會有所不同。對于3mmX6mm的支架來說，批美莫司的量為約50微克至約300微克，優(yōu)選約100微克至約250微克。從該支架遞送的紫杉醇的量為約5微克至約50微克，優(yōu)選約10微克至約30微克。在一個實例中，遞送約200微克的吡美莫司和約20微克的紫杉醇?？墒惯@些藥物位于支架交替的孔內(nèi)。然而，鑒于這兩種藥物之間待遞送劑量的巨大差距，可能有利的是在支架中每三個或四個孔中放入紫杉醇。作為另一種選擇，可將用于遞送低劑量藥物(紫杉醇)的孔制成小于高劑量的孔。嵌入的聚合物/藥物是通過于2004年4月1日公布的WO04/026182中所描述的計算機控制壓電注射技術(shù)來形成，將該文獻以引用的方式全文并入本文?？墒褂脡弘娮⑸淦魇紫刃纬汕度氲牡谝凰巹?，繼而形成嵌入的第二藥劑。作為另一種選擇，可為WO04/02182的系統(tǒng)配備雙壓電分配器，以便同時分配兩種藥劑。實例2根據(jù)該實例，雙藥物支架包含在第一組開口710中的格列衛(wèi)以及在第二組開口720中的抗增殖劑紫杉醇。每種藥劑都以特定的嵌入布置方式設置在支架孔口內(nèi)的基質(zhì)材料中，該布置方式設計成可實現(xiàn)圖8所示的釋放動力學。以具有兩個階段的釋放來遞送格列衛(wèi)，包括在第一日初始高速釋放和隨后緩慢釋放1周至2周。格列衛(wèi)釋放的第一階段是在約開始的24小時內(nèi)遞送約50%的裝載藥物。釋放的第二階段是在約1-2周內(nèi)遞送其余的50%。如圖8中所示并且如以上實例1中所述的，將紫杉醇裝載在開口720內(nèi)，裝載的方式使得產(chǎn)生的釋放動力學在大約開始的24小時后為基本線性釋放。取決于支架尺寸，所遞送的藥物的量會有所不同。對于3mmX6mm的支架來說，格列衛(wèi)的量為約200微克至約500微克，優(yōu)選約300微克至約400微克。從該支架遞送的紫杉醇的量為約5微克至約50微克，優(yōu)選約10微克至約30微克。如在實例1中，可使這些藥物位于支架中交替的孔內(nèi)，或以非交替的方式散布。嵌入的聚合物/藥物以實例1中所述的方式形成。實例3根據(jù)該實例，雙藥物支架包含第一組開口中的PKC-412(細胞生長調(diào)節(jié)劑)和第二組開口中的抗增殖劑紫杉醇的組合。每種藥劑都以特定的嵌入布置方式設置在支架孔口內(nèi)的基質(zhì)材料中，該布置方式被設計成可實現(xiàn)如下所述的釋放動力學。PKC-412在約開始的24小時之后以基本恒定的釋放速率遞送，釋放周期為約4周至16周，優(yōu)選6周至12周。將紫杉醇裝載在開口內(nèi)，裝載的方式使得產(chǎn)生的釋放動力學在大約開始的24小時之后具有基本線性的釋放，釋放周期為約4周至16周，優(yōu)選約6周至12周。取決于支架尺寸，所遞送的藥物的量會有所不同。對于3mmX6mm的支架來說，PKC-412的量為約100微克至約400微克，優(yōu)選約150微克至約250微克。從該支架遞送的紫杉醇的量為約5微克至約50微克，優(yōu)選約10微克至約30微克。如在實例1中，可使這些藥物位于支架中交替的孔內(nèi)，或以非交替的方式散布。嵌入的聚合物/藥物以實例1中所述的方式形成。治療劑本發(fā)明涉及抗再狹窄藥劑的遞送，抗再狹窄劑包括紫杉醇、雷帕霉素、克拉屈濱(CdA)和它們的衍生物，以及其它細胞毒素劑或細胞抑制劑和微管穩(wěn)定劑。盡管本文主要闡述抗再狹窄藥劑，但本發(fā)明也可用于單獨遞送其它藥劑或遞送其它藥劑與抗再狹窄藥劑的組合?？赏ㄟ^主要經(jīng)腔內(nèi)、主要經(jīng)腔壁或主要經(jīng)這兩種方式傳遞且可單獨或組合遞送的用于本發(fā)明的一些治療藥劑包括(但不限于)抗增殖藥、抗凝血酶、免疫抑制劑(包括西羅莫司)、抗脂劑、抗炎劑、抗腫瘤藥、抗血小板藥、血管生成劑、抗血管生成劑、維生素、抗有絲分裂劑、金屬蛋白酶抑制劑、NO供體、雌二醇、抗硬化劑和血管活性劑、內(nèi)皮生長因子、雌激素、β-阻滯劑、AZ阻滯劑、激素、他汀類藥物、胰島素生長因子、抗氧化劑、膜穩(wěn)定劑、鈣拮抗劑、類視黃醇、比伐盧定、苯妥帝爾(phenoxodiol)、依托泊苷、噻氯匹啶、雙嘧達莫和曲匹地爾，這些藥劑單獨使用或與本文所提及的任何治療劑組合使用。治療藥劑還包括肽、月旨蛋白、多肽、編碼多肽的聚核苷酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)-藥物、蛋白質(zhì)綴合物藥物、酶、寡核苷酸及其衍生物、核糖酶、其它遺傳物質(zhì)、細胞、反義引物、寡核苷酸、單克隆抗體、血小板、阮病毒、病毒、細菌和真核細胞(例如，內(nèi)皮細胞、干細胞)、ACE抑制劑、單核細胞/巨噬細胞或血管平滑肌細胞，這些僅僅是其中的一些例子。所述治療劑還可以是在施用給宿主時可代謝成所需藥物的前藥。此外，治療藥劑還可在摻入治療層之前預先配制成微膠囊、微球、微泡、月旨質(zhì)體、類脂質(zhì)體、乳液、分散體等等。治療藥劑還可以是可通過某些其他形式的能量(例如，光或超聲能量)或通過其他可系統(tǒng)給藥的其它循環(huán)分子來激活的放射性同位素或試劑。治療劑可行使多種功能，包括調(diào)節(jié)血管生成、再狹窄、細胞增殖、血栓形成、血小板凝聚、凝塊及血管舒張?？寡讋┌?但不限于)非甾體抗炎劑(NSAID)，例如，芳基乙酸衍生物，如雙氯芬酸；芳基丙酸衍生物，如萘普生；和水楊酸衍生物，如二氟尼柳?？寡讋┻€包括糖皮質(zhì)激素(類固醇)，例如地塞米松、阿司匹林、潑尼松龍和曲安西龍、吡非尼酮、甲氯芬那酸、曲尼司特以及非留體抗炎劑?？寡讋┛膳c抗增殖劑聯(lián)合使用以減緩組織與抗增殖劑的反應。藥劑還包括抗淋巴細胞劑；抗巨噬細胞物質(zhì)；免疫調(diào)節(jié)劑；環(huán)氧合酶抑制劑；抗氧化劑；降膽固醇劑；他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)；纖溶劑；內(nèi)源性凝血級聯(lián)的抑制劑；抗高脂蛋白血藥；及抗血小板劑；抗代謝藥，例如，2-氯脫氧腺苷(2-CdA或克拉屈濱)；免疫抑制劑，包括，西羅莫司、依維莫司、他克莫司、依托泊苷和米托蒽醌；抗白細胞齊U，例如，2-CdA、IL-I抑制劑、抗⑶116/⑶18單克隆抗體、針對VCAM或ICAM的單克隆抗體、鋅原卟啉；抗巨噬細胞物質(zhì)，例如，可升高NO的藥物；針對胰島素的細胞敏化劑，包括格列酮；高密度脂蛋白(HDL)及衍生物；以及HDL的合成復制物，例如，立普妥、洛維他汀、普拉那他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀以及他汀衍生物；血管擴張劑，例如，腺苷和雙嘧達莫；一氧化氮供體；前列腺素以及它們的衍生物；抗TNF化合物；高血壓藥物，包括β-阻滯劑、ACE抑制劑和鈣通道阻滯劑；血管活性物質(zhì)，包括血管活性腸多肽(VIP)；胰島素；針對胰島素的細胞敏化劑，包括格列酮、Ppar激動劑和二甲雙胍；蛋白激酶；反義寡核苷酸，包括resten-NG；抗血小板劑，包括替羅非班)、依非巴肽和阿昔單抗；心臟保護劑，包括VIP、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)、apoA-Imilano、氨氯地平、尼可地爾、西洛他松和噻吩并吡啶；環(huán)氧合酶抑制劑，包括C0X-1和C0X-2抑制劑；以及增加糖分解代謝的抑制劑，包括奧帕曲拉?？捎糜谥委熝装Y的其它藥物包括降脂劑、雌激素和孕激素、內(nèi)皮素受體激動劑以及白介素-6拮抗劑和脂聯(lián)素。治療劑還可包括磷酸二酯酶抑制劑(PDEi)，例如，西洛他唑和腺苷受體激動劑，優(yōu)選A2a受體激動劑，例如，熱加腺苷(regadenoson)。還可使用基于基因療法的方法與可擴張醫(yī)療裝置結(jié)合來遞送藥劑?；虔煼ㄖ笇⑼庠椿蜻f送至細胞或組織，由此致使靶細胞表達外源基因產(chǎn)物?；蛲ǔＭㄟ^機械方法或載體介導方法來遞送?？蓪⒈疚乃龅囊恍┧巹┡c保持藥劑活性的添加劑組合。例如，可使用包括表面活性劑、抗酸劑、抗氧化劑和去垢劑在內(nèi)的添加劑來將蛋白質(zhì)藥物的變性和聚集作用降到最低?？墒褂藐庪x子表面活性劑、陽離子表面活性劑或非離子表面活性劑。非離子賦形劑的例子包括(但不限于)糖類，包括山梨醇、蔗糖、海藻糖；葡聚糖類，包括葡聚糖、羧甲基(CM)葡聚糖、二乙基氨基乙基(DEAE)葡聚糖；糖衍生物，包括D-葡萄糖胺酸和D-葡萄糖二乙基縮硫醛；合成的聚醚，包括聚乙二醇(PEO)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；羧酸類，包括D-乳酸、羥基乙酸和丙酸；對疏水性介面具有親和性的表面活性劑，包括正十二烷基-β-D-麥芽糖苷、正辛基-β-D-糖苷、PEO-脂肪酸酯(例如，硬脂酸酯(myrj59)或油酸酯)、PEO-脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，Tween80，PE0-20脫水山梨糖醇單油酸酯)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，SPAN60，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、PEO-甘油基-脂肪酸酯；甘油基脂肪酸酯(例如，甘油基單硬脂酸酯)、PEO-烴-醚(例如，PE0-10油基醚；tritonX-100；及蘆布若爾。離子型除垢劑的例子包括(但不限于)脂肪酸鹽，包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和硬脂酸鋅；磷脂，包括卵磷脂和磷脂酰膽堿；(PC)CM-PEG；膽酸；十二烷基硫酸鈉(SDS)；多庫酯(AOT)；和牛黃膽酸。根據(jù)另一個示例性實施例，除了沉積在孔或開口內(nèi)的一種或更多種治療劑外，本文所述的支架或管腔內(nèi)支架還可涂覆有抗血栓形成劑。在一個示例性實施例中，可將支架制成其內(nèi)帶有開口，且在添加或沉積其他治療劑進入開口之前，可將帶有或不帶有載體媒介物(聚合物或聚合物基質(zhì))的抗血栓形成劑固定至支架或其一部分。在該示例性實施例中，支架的腔表面和腔外表面以及開口壁的表面可涂覆有抗血栓形成劑或涂層。在一個備選的示例性實施例中，可首先用抗血栓形成劑或涂層涂覆支架，然后再制造開口。在該示例性實施例中，僅腔表面和腔外表面具有抗血栓形成劑或涂層，而開口壁并不具有抗血栓形成劑或涂層。在每個這些實施例中，可將任意數(shù)目的抗血栓形成劑固定至整個支架或其部分。另外，還可利用任意數(shù)目的已知技術(shù)來將抗血栓形成劑固定至支架，例如，與得自CordisCorporation的BxVelocity冠狀動脈支架上的HEPAC0AT配合使用的支架。作為另一種選擇，可將支架制造為帶有粗糙表面紋理或具有微紋理，以獨立于抗血栓涂層增強細胞貼附及內(nèi)皮化作用，或與抗血栓形成涂層一起增強細胞貼附及內(nèi)皮化作用。另外，可將任意數(shù)目的治療劑沉積在開口內(nèi)，且可在支架的不同區(qū)域內(nèi)使用不同的藥劑。如上所述，重要的是應注意，可根據(jù)本發(fā)明使用任意數(shù)目的藥物和/或藥劑，包括抗增殖/抗有絲分裂劑，包括天然產(chǎn)物例如，長春花生物堿(即，長春堿、長春新堿和長春瑞濱)、紫杉醇、表鬼白毒素(即，依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、多柔比星和伊達比星)、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其可系統(tǒng)地代謝L-天冬酰胺并剝奪自身不能合成天冬酰胺的細胞的L-天冬酰胺)；抗血小板劑，例如，G(GP)IIbIIIa抑制劑和玻璃粘附蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷基化劑，例如，氮芥(雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙撐亞胺和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和噻替哌)、烷基磺酸酯-白消安、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及類似物、鏈脲霉素)、三氮烯(triazene)-達卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，例如，葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{(diào)克拉屈濱})；鉬配位絡合物(順鉬、卡鉬)、丙卡巴胼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(即雌激素)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽及其它凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如，組織纖溶酶原激活物、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑(antimigratory)；抗分泌劑(布雷菲德菌素(brefeldin))；抗炎劑例如，腎上腺皮質(zhì)類固醇(氫化可的松、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、非留體藥劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對-氨基酚衍生物，即對乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)、雜芳基乙酸(托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑(環(huán)胞素、他克莫司(Π(-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯)；血管生成劑血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、促紅細胞生成素；血管緊張素受體阻滯劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸以及它們的組合；細胞周期抑制劑、mTOR抑制劑以及生長因子信號轉(zhuǎn)導激酶抑制劑。現(xiàn)在參見圖9A、圖9B和圖9C，在此示出了支架的一部分的圖示。如圖9A中所示，支架900包括多個大致圓形的開口902。在該示例性實施例中，多個大致圓形的開口902延伸穿過支架900的壁。換句話說，多個大致圓形的開口902從支架904的腔外表面延伸至支架906的腔外表面，其中壁厚被限定為腔內(nèi)表面與腔外表面之間的距離。然而，在其他實施例中，開口無需延伸穿過支架900的壁。例如，開口或貯器可從腔表面或腔外表面或從這兩者部分地延伸出來。圖9A中的支架900具有未處理過的表面904和906以及空開口902。在圖9B中，至少一個表面涂覆有治療劑908。治療劑優(yōu)選包括抗血栓形成劑，例如肝素；然而，可利用任何的抗血栓形成治療劑?？蓪⒖寡ㄐ纬蓜┯萌缟虾唵蚊枋龅娜魏渭夹g(shù)固定。在該示例性實施例中，腔外表面和腔表面都具有固定至其上的抗血栓形成劑。另夕卜，由于該結(jié)合處的多個大致圓形的開口902是空的，所以開口902的壁也可能有一些抗血栓形成劑固定在其上。固定至開口910的壁的抗血栓形成劑的量取決于藥劑固定的方式。例如，如果藥劑通過浸涂法來固定，則開口壁上所固定的藥劑將多于利用噴涂法所固定的藥劑。如本文所述，在該示例性實施例中，所有暴露表面都固定有大量的抗血栓形成涂層。然而，在備選的示例性實施例中，僅特定表面可固定有抗血栓形成劑。例如，在一個示例性實施例中，僅將與血液接觸的表面用抗血栓形成劑處理。在又一個備選的示例性實施例中，一個表面或兩個表面都可涂覆有抗血栓形成劑，而開口壁不涂覆抗血栓形成劑。這可以多種方式來實現(xiàn)，包括在涂覆之前塞住開口或在固定抗血栓形成劑后再形成開口。圖9C示出了根據(jù)該示例性實施例的完整支架。如該圖所示，多個大致圓形的開口902填充有用于治療一種或更多種血管疾病(例如，再狹窄和炎癥)或本文所述的任何其他疾病的治療劑。每個開口902都可填充如上詳細描述的同種治療劑或不同藥劑。如圖中所示，這些不同藥劑912、914和916可以特定的方式使用；然而，如上詳細描述的，任何組合都是可行的以及利用不同濃度的單種藥劑也是可行的?？梢匀魏芜m合的方式將這些藥物(例如雷帕霉素)沉積在開口902中。用于沉積藥劑的技術(shù)包括微量移液和/或噴墨填充方法。在一個示例性實施例中，可填充藥物使得開口內(nèi)的藥物和/或藥物/聚合物基質(zhì)低于支架表面水平，從而不與周圍組織發(fā)生接觸。作為另一種選擇，也可填充開口使得藥物和/或藥物/聚合物基質(zhì)可接觸周圍的組織。另外，如果利用多種藥物，可以最大程度靈活性來設計每種藥物的總劑量。另外，可單獨地控制每種藥物的釋放速率。例如，兩端附近的開口可含有較多的藥物，以便治療邊緣再狹窄。根據(jù)該示例性實施例中，孔口或開口不僅可構(gòu)造成用于實現(xiàn)最為有效的藥物療法，還可構(gòu)造成用于在不同藥物之間形成物理隔離。該物理隔離可有助于防止藥物發(fā)生相互作用。本文所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素以及所有類似物、衍生物和與FKBP12結(jié)合的綴合物以及與雷帕霉素具有相同藥理學性質(zhì)(包括抑制TOR)的其他親免疫因子。另外，本文所述的所有藥物和藥劑還包括其類似物、衍生物和綴合物。如本文所述，可將其內(nèi)帶有通孔、孔、儲器或開口的支架涂覆諸如本文所述的那些的抗血栓形成劑和/藥物或藥物組合，且開口可只填充一種或更多種治療劑，或可填充一種或更多種治療劑與一種或更多種聚合物的組合。本質(zhì)上，可將支架制成其內(nèi)具有開口，且在將單獨的治療劑或治療劑與一種或更多種聚合物的組合添加或沉積進開口之前，可將帶有或不帶有載體媒介物的抗血栓形成劑固定至支架或支架的一部分。在本文所述的示例性實施例中，可用抗血栓形成劑涂覆支架的腔表面和腔外表面以及開口壁表面。在該示例性實施例中，抗血栓形成劑包含肝素或其多種衍生物，例如低分子量肝素(LMWH)，但也可利用任意數(shù)目的適合的抗血栓形成劑。肝素和/或LMWH具有非常高的負電荷。先讓本文所述支架的整個表面具有共價結(jié)合的肝素涂層，所述整個表面包括成為治療劑和/或聚合物和治療劑組合的儲器的通孔或開口的內(nèi)表面。肝素涂層通過其自有的底漆自身結(jié)合至支架的金屬表面，該底漆由聚(乙烯亞胺)(強陽離子聚合物，簡稱PEI)和硫酸葡聚糖(聚合物型陰離子)的交替層構(gòu)成。該類底漆的應用是本領域已知的，并且在多個專利中有所描述，包括美國專利No.5，213，898、No.5，049，403、No.6，461，665和No.6，767，405。更具體地講，肝素共價結(jié)合至底漆(包括PEI-硫酸葡聚糖層)，而底漆繼而又結(jié)合至金屬表面。一旦全部表面都涂覆有肝素混合物，就利用本文所述的其中一種工藝來填充每個孔或儲器。根據(jù)另一個示例性實施例，本發(fā)明涉及用于改善藥物遞送基質(zhì)(如治療劑與聚合物的組合)與醫(yī)療裝置(例如，支架)帶肝素涂層的表面的粘附的底漆組成物和構(gòu)造。在肝素涂層共價結(jié)合至醫(yī)療裝置的金屬表面或聚合物表面的情況下，本發(fā)明尤其有利。在本發(fā)明中，底漆優(yōu)選包含高分子量組分或低分子量組分，藥物遞送基質(zhì)包含藥物和/或其他有益劑以及賦形劑，優(yōu)選聚合物賦形劑。另外，該底漆還可優(yōu)選包含與下層(例如，肝素層)電荷相反且電荷密度相似的材料。鑒于通常肝素表面是用來賦予抗血栓性質(zhì)并因而在實際使用時是不被覆蓋的，因此肝素層或肝素涂層頂部上的底漆增加帶肝素涂層的表面與任何其他基質(zhì)或涂層的結(jié)合是個獨特的概念。在本發(fā)明中，將覆蓋有本發(fā)明底漆的藥物_聚合物儲器僅由支架內(nèi)的孔或開口的內(nèi)壁表面來保持，因此增加了這兩個層之間的粘附并限制了藥物-聚合物基質(zhì)的潛在損失，而不會對儲器外的肝素表面有大的影響。重要的是應注意，根據(jù)本發(fā)明的肝素阻斷底漆在其初始的預期用途方面具有生物相容性。本發(fā)明的底漆可與任何類型的支架一同使用。在本文所述的示例性實施例中，底漆與圖1、圖2、圖3和圖4中所示的一個或多個支架一同使用。根據(jù)一個示例性實施例，該底漆包含聚合物_聚(乙烯亞胺)綴合物(例如，乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA))和聚(乙烯亞胺)PEI和/或PLGA-魚精蛋白。聚(乙烯亞胺)是結(jié)合至某些帶負電荷的蛋白質(zhì)或多糖的強陽離子聚合物。除了PEI之外，該綴合物中另一有用物質(zhì)是魚精蛋白。魚精蛋白是一種批準了的用作肝素解毒藥的低分子量蛋白質(zhì)藥物。其在水中為稀疏溶液。以此方式，該底漆可與肝素涂層和含藥物的基質(zhì)同時發(fā)生強烈的相互作用，因而改善了這兩種物質(zhì)之間的粘附。由于肝素是聚(陰離子)物種，所以可以預料，聚(陽離子)物種(例如魚精蛋白)可與肝素良好地結(jié)合，而在其結(jié)構(gòu)的其他區(qū)段中具有充分的疏水性，從而允許藥物聚合物基質(zhì)的PLGA組分良好地結(jié)合在儲器內(nèi)。PLGA與PEI以及PEI與肝素之間的結(jié)合反應可以是離子鍵合反應或可以是共價鍵合反應。圖10示出了PLGA與PEI之間的共價鍵合的例子。更具體地講，圖10示出了帶羧酸端基的PLGA與低分子量PEI之間的綴合反應。作為另一種選擇，底漆可包含高分子量PEI或支鏈PEI。參見圖11，示出了帶羧酸端基團的PLGA與高分子量或支鏈PEI之間的綴合反應。如圖中所示，所述反應的PLGA與PEI之間的比率可設置為11或21(PLGA-PEI-PLGA綴合物)。下表示出了PEI作為底漆來增加藥物/聚合物復合物與帶肝素涂層的表面的粘附的效力。將測試支架浸沒在模擬生理溶液條件的磷酸鹽緩沖液和牛血清白蛋白的測試介質(zhì)中。藥物/聚合物復合物包含雷帕霉素和PLGA。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在備選的示例性實施例中，底漆可包含與肝素絡合的低分子量絡合陽離子，包括烷基芐基二甲基氯化銨和/或低聚精氨酸肽，或高分子量絡合陽離子，包括聚賴氨酸、聚(精氨酸)、魚精蛋白、聚(二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯或聚(二甲基氨乙基)丙烯酸酯。根據(jù)本發(fā)明，用于增加藥物復合物與肝素間的粘附的方法可包括涂敷促粘附底漆，然后涂敷聚合物/藥物填充溶液，或者涂敷促粘附底漆，然后涂敷末端為羧基的PLGA或末端為羧基的規(guī)則PLGA與PLGA/藥物填充溶液的共混物。在給開口填充局部藥物遞送基質(zhì)之前，將本發(fā)明的底漆涂敷至支架中的孔或開口的帶肝素涂層的內(nèi)壁。換句話講，在成品藥物洗脫支架中，底漆將占據(jù)肝素涂層表面與藥物遞送基質(zhì)本體之間的空間，且將增大肝素涂層與藥物遞送基質(zhì)之間的粘附力。粘附力增強是通過多個因素實現(xiàn)的，包括在由陽離子底漆進行電荷中和后的使用中，肝素涂層的同滲容摩/透水率降低；與單獨的肝素表面來相比，肝素/陽離子底漆復合物的水溶解性降低；由于表面張力等引起的底漆與聚合物/藥物基質(zhì)之間的離子鍵合、共價鍵合以及更佳的物理粘附。在本發(fā)明另一個示例性實施例中，優(yōu)選的是，本發(fā)明底漆的一部分分子結(jié)構(gòu)帶正電以便結(jié)合至帶負電的肝素涂層，且該底漆的一部分為疏水性部分、親水性部分或均衡部分以結(jié)合至藥物遞送基質(zhì)的聚合物組分。取決于藥物遞送基質(zhì)的性質(zhì)，底漆的所述部分可有所不同。更具體地講，底漆設計成可改善藥物遞送基質(zhì)與支架帶肝素涂層的開口的粘附，使得當支架接觸水基流體(例如，鹽水、血液和/或細胞間液)時，沒有或者基本上沒有開口或儲器丟失其內(nèi)容物。盡管本文將本發(fā)明底漆具體地描述為用于增大支架儲器帶肝素涂層的內(nèi)壁與填充該儲器的藥物/聚合物混合物之間的粘附，但是本發(fā)明底漆可用于將任何基底附連或結(jié)合至帶肝素涂層的表面的一部分。例如，接觸血液的塑料醫(yī)療裝置常常涂覆有肝素以使得裝置上血栓形成最少，但可能希望將后者結(jié)合至該表面?？蓪⒈景l(fā)明的底漆在溶劑中的混合物涂敷至裝置的選擇區(qū)域，蒸發(fā)溶劑以在肝素表面上形成帶底漆涂層的區(qū)域，然后接著可將新的子系統(tǒng)結(jié)合至該帶底漆涂層的區(qū)域。有利的是，將底漆材料作為聚合物底漆在溶劑(例如，二甲亞砜(DMS0)、N-甲基吡咯烷酮或它們的水混合物)中的溶液進行涂敷，且可使用本申請案中所述的任何填充技術(shù)弓I入儲器中。然后，可使該種底漆溶液干燥從而在帶肝素涂層的表面上形成底漆層涂層。優(yōu)選的是，底漆層的涂敷在支架填充工藝中僅需要一個沉積步驟。適用于沉積陽離子底漆的溶劑的選擇主要由其溶解底漆的能力以及其與本文所述的填充器具和工藝的相容性。本發(fā)明可簡單地表征為一種植入式醫(yī)療裝置。該醫(yī)療裝置包括管腔內(nèi)支架，其內(nèi)具有多個開口；第一涂層，其包含固定至該管腔內(nèi)支架的表面和該多個開口的表面的至少一部分的帶第一電荷的材料；第二涂層，其包含固定至第一涂層的至少一部分的帶第二電荷的材料，第二電荷與第一電荷相反；以及至少一種治療劑，其沉積在該多個開口中的至少一個中；其中第二涂層構(gòu)造為第一涂層與該至少一種治療劑之間的中間層。第一涂層可包含本文所述的任何適合的抗血栓形成劑。例如，可利用多糖，例如肝素。第二涂層可包含本文所述的聚合物型陽離子或帶有陽離子片段的聚合物綴合物。聚合物型陽離子的例子包括低聚精氨酸肽、聚(賴氨酸)、聚(精氨酸)、魚精蛋白、聚(二甲基氨乙基)、聚(乙烯亞胺)。聚合物型陽離子綴合物的例子包括諸如乳酸-羥基乙酸共聚物之類的第一組分和包含上面示出的任何陽離子的第二組分。治療劑可包含抗再狹窄劑、抗炎劑、抗血栓形成劑、抗增殖劑、用于使對梗塞組織損害最小的藥劑或它們的任何組合。在更為廣泛的意義上，本發(fā)明的概念可擴展至包括增加親水性表面與疏水性表面之間的粘合強度的底漆。例如，所關注的其他親水性表面是所謂的“光滑”表面，例如，與導管結(jié)合使用的那些表面。這些親水性表面還常常為共價鍵結(jié)合的表面，然而其可僅僅是適形涂層。光滑涂層中存在的化學結(jié)構(gòu)的例子是基于聚乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羥乙酯、聚(環(huán)氧乙烷)或聚(乙二醇)的結(jié)構(gòu)。根據(jù)另一示例性實施例，本發(fā)明涉及控制支架中的貯器的治療劑釋放動力學。NEVO(MenloPark，CA)利用RES技術(shù)來遞送西羅莫司。西羅莫司從貯器(裝有PLGA，其在90-120天的支架支撐期間可被安全溶解吸收)遞送(RES技術(shù))具有實現(xiàn)CYPHER的臨床療效和類似于裸金屬支架的愈合特點。已經(jīng)報道了3.5mmNEVO原型的臨床前安全性。進行了本研究以驗證2.5mm直徑的NEV0原型設計的安全性和釋放動力學。將2.5mm直徑的NEV0原型、裸金屬支架(BMS；空貯器支架)和CYPHER支架植入進豬LAD、LCx和/或右冠狀動脈中1、3、8、14、30、60和90天以評價西羅莫司釋放動力學以及植入30、90或180天以評價組織病理學和組織形態(tài)學。植入后1-14天后，利用RES技術(shù)的NEV0的西羅莫司釋放動力學比CYPHER支架稍慢(圖12)。然而，用NEV0的西羅莫司所獲得的動脈含量比CYPHER支架的稍大。NEV0的西羅莫司攝取/西羅莫司釋放比CYPHER支架的西羅莫司攝取/釋放高約3.2倍。這些發(fā)現(xiàn)證明，使用RES技術(shù)遞送的西羅莫司可比在通過CYPHER支架遞送的更有效率。然而，用NEV0獲得的動脈西羅莫司含量處于先前表明為安全且有效的范圍內(nèi)。盡管用NEV0獲得的動脈西羅莫司含量比CYPHER支架的稍高，NEV0的血管愈合類似于BMS和CYPHER支架。所有支架均在第30天內(nèi)皮化。在第30天，NEV0中的支架周圍炎癥打分最低，并且比BMS中的顯著低(NEV00.87士0·60對BMS1.05士0.19，ρ<0.05；CYPHER支架1.07士0.60)。在第90天和第180天，炎癥保持最??；并且在組之間沒有差別。新內(nèi)膜的厚度在支架組之間沒有差別(在第30天，NEV00.21士0.07mm，CYPHER支架0.22士0.10mm,BMS:0.18士0.05mm)。正如所期望的，第30天后NEV0和CYPHER支架中的支架周圍纖維蛋白比BMS的顯著高，并在第90天和180天逐漸降低。這些發(fā)現(xiàn)與先前對3.5mm直徑的NEV0原型所觀察到的那些相符合。使用RES技術(shù)來遞送西羅莫司的NEV0原型比CYPHER支架更有效率；然而血管的愈合與CYPHER和BMS相當。此外，2.5和3.5mm直徑的NEV0原型的安全性相似。盡管所示出并描述的據(jù)信是最為實用和優(yōu)選的實施例，但顯然，對所述和所示的具體設計和方法的變更對本領域中的技術(shù)人員來說不言自明，并且可使用這些變更形式而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。本發(fā)明并非局限于所述和所示的具體構(gòu)造，而是應該理解為與落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)的全部修改形式相符。權(quán)利要求一種植入式醫(yī)療裝置，包括其內(nèi)具有多個開口的管腔內(nèi)支架，所述管腔內(nèi)支架包含基本上管狀的構(gòu)造并且包括由多個橋接元件互連的多個圓柱形區(qū)段，所述圓柱形區(qū)段的每一者均由通過可延展性鉸鏈和環(huán)周撐條互連的細長撐條的網(wǎng)絡形成；和至少一種治療劑，所述治療劑沉積在所述多個開口中的至少一者中，所述至少一種治療劑被摻入進PLGA基質(zhì)中以用于控制所述治療劑進入周圍組織中的釋放速率和總釋放劑量，所述治療劑包含雷帕霉素。全文摘要本發(fā)明公開了貯器式洗脫支架，尤其公開了一種可擴張的醫(yī)療裝置，包括多個細長撐條，形成可從第一直徑擴張至第二直徑的大致圓柱形的裝置?？蓪⒍喾N不同的有益劑裝載進所述撐條內(nèi)的不同開口中用于遞送至組織。為治療諸如再狹窄之類的病癥，將不同藥劑裝載進所述裝置內(nèi)的不同開口中以解決再狹窄所涉及的不同生物過程，并且以與所治療的所述生物過程相匹配的不同釋放動力學進行遞送。還可使用來自相同的所述藥物遞送裝置的所述不同藥劑來解決不同的疾病。另外，可將抗血栓形成劑固定至所述醫(yī)療裝置的表面的至少一部分用于防止亞急性血栓形成?？衫玫灼醽泶_保所述不同藥劑保持固定在所述裝置上以及彼此固定。文檔編號A61F2/91GK101810522SQ20101010299公開日2010年8月25日申請日期2010年1月29日優(yōu)先權(quán)日2009年1月30日發(fā)明者A·盧克,C·羅杰斯,D·博德里,G·斯蒂斯-布拉利,J·R·L·斯坦利,J·杜利,L·-G·蓋,R·科瓦爾西克,S·普賴斯,Y·-P·孫申請人:科迪斯公司