專利名稱：一種頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及了一種西藥制劑，具體的說涉及到了一種頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
頭孢匹胺，其化學(xué)名稱為(6R，7R)-7-[(R)-2-(4-羥基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(對羥基苯基)乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式C25H24N807S2，分子量612.63，結(jié)構(gòu)式為
頭孢匹胺抗菌譜廣，具有良好的藥動學(xué)特征，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性好，對革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌活性，對包括革蘭氏陰性菌在內(nèi)的細(xì)菌亦有廣譜抗菌活性，具有完美的平衡性的抗菌譜。適用于由金黃色葡萄球菌屬、鏈球菌屬(除腸球菌外)、厭氧球菌屬、厭氧鏈球菌屬、大腸桿菌、檸檬酸桿菌屬、克雷白氏桿菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、摩根氏變形菌屬、假單胞菌屬、流感嗜血桿菌、不動桿菌、擬桿菌屬引起的各種感染。
中國專利CN1552329A、CN1706387A、CN1823783A公開了一種簡單無菌混合的頭孢匹胺粉針制劑，其中CN1823783A公開了一種注射用頭孢匹胺無菌混合粉針劑的制備方法，其步驟是，在一百級潔凈區(qū)，相對濕度＜60％，將無菌頭孢匹胺、無菌碳酸鈉分別粉碎過100目篩；再在一百級潔凈區(qū)，相對濕度＜60％條件下，先將頭孢匹胺無菌分裝到20ml的抗生素管制瓶中，按無水物計(jì)每瓶1.0g，再將碳酸鈉分裝到上述管制瓶中，按無水物計(jì)每瓶0.2g，加工基膠膠塞，壓鋁塑蓋即得本發(fā)明。采用本發(fā)明制得的無菌分裝產(chǎn)品，收率高，工藝損失少，產(chǎn)品的純度接近原料藥的純度，制備過程降解少，純度高。
中國專利CN 101317822A公開了一種頭孢匹胺鈉凍干粉針，其特征在于將苯甲酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉溶于注射用水中，再向上述溶液中加頭孢匹胺酸；然后向上述頭孢匹胺酸渾濁液中滴加4％氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液的pH為6.5-7.3；加活性炭脫色30分鐘，抽濾，濾液放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，將所得的頭孢匹胺鈉凍干產(chǎn)品在無菌車間按規(guī)格分裝即可。
中國專利CN101332188A公開了一種采用超微粉碎技術(shù)制備頭孢匹胺鈉無菌粉末的方法，將頭孢匹胺鈉經(jīng)超微粉碎機(jī)，通過氣流粉碎技術(shù)，粉碎成粒徑為通過1340目的超微細(xì)粉，再進(jìn)行無菌分裝，制得注射用無菌粉末。該方法只是改變了分裝過程中的流動性差和復(fù)溶慢的缺點(diǎn)，在水溶液中同樣會水解氧化，并沒有完全改變穩(wěn)定性差的問題。
上述專利均為傳統(tǒng)的制備工藝制得，沒有對頭孢匹胺實(shí)施保護(hù)措施，穩(wěn)定性差，不能滿足有效期的質(zhì)量要求。目前上市銷售的頭孢匹胺制劑有兩種，一種是頭孢匹胺和碳酸氫鈉等混合分裝，一種是直接用頭孢匹胺鈉原料分裝或凍干制得，但是這兩種制劑存在一共同特點(diǎn)就是穩(wěn)定性差，因?yàn)轭^孢匹胺本身對光、熱不穩(wěn)定，長期放置會導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)明顯增大，影響了用藥的安全性。
顯然現(xiàn)有技術(shù)沒有較好解決頭孢匹胺的穩(wěn)定性問題。因此，對質(zhì)量優(yōu)良的頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物的制劑依然存在需求。本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物的注射劑，通過對頭孢匹胺進(jìn)行脂質(zhì)體包裹，大大提高了頭孢匹胺的穩(wěn)定性，解決了頭孢匹胺穩(wěn)定性差、有效期短的問題，獲得了令人滿意的技術(shù)效果，滿足了市場需求。
脂質(zhì)體(liposomes)最初是由英國學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將這種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊成為脂質(zhì)體。
脂質(zhì)體研究是當(dāng)前一個十分活躍的領(lǐng)域，脂質(zhì)體最早是指天然脂類化合物懸浮在水中形成的具有雙層封閉結(jié)構(gòu)的泡囊，現(xiàn)在也可以由人工合成的磷脂化合物來制備。20世紀(jì)60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用，近年來，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，加之脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優(yōu)點(diǎn)。然而脂質(zhì)體普遍存在容易聚集、融合，導(dǎo)致包封藥物泄漏，脂質(zhì)體的不穩(wěn)定已成為其制藥工業(yè)的主要問題，因此需要優(yōu)化脂質(zhì)體處方，以獲得穩(wěn)定性優(yōu)良的脂質(zhì)體。
實(shí)際上，制藥領(lǐng)域具有一般經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員清楚地知道在制備脂質(zhì)體-藥物復(fù)合物方面面臨的種種困難，所有這些困難絕非現(xiàn)有的理論就可以預(yù)期解決的，要得到符合穩(wěn)定性的藥物脂質(zhì)體需要克服許多難題。
制備脂質(zhì)體注射劑常用的膜材料為磷脂和膽固醇，其中磷脂通常可選用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種；所述合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。


發(fā)明內(nèi)容
針對目前上市的本品穩(wěn)定性差和生物利用度低的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，通過對頭孢匹胺進(jìn)行脂質(zhì)體包裹以改變其藥學(xué)性質(zhì)，大大提高了頭孢匹胺的穩(wěn)定性，保證了用藥的安全性。
為了制備，治療優(yōu)良的頭孢匹胺脂質(zhì)體，本發(fā)明人進(jìn)行了大量的預(yù)試驗(yàn)，根據(jù)優(yōu)化處方制備脂質(zhì)體的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)且為了方便描述，本文將制備頭孢匹胺的空白脂質(zhì)體的基本材料，定義為脂質(zhì)體基質(zhì)。
發(fā)明人在采用一般脂質(zhì)體注射劑常用的磷脂和膽固醇為膜材料制備頭孢匹胺脂質(zhì)體的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)這樣得到的頭孢匹胺脂質(zhì)體在高溫40℃、相對濕度75％±5％加速試驗(yàn)下，頭孢匹胺脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和包封率不佳，因此應(yīng)用常規(guī)磷脂和膽固醇的脂質(zhì)體基質(zhì)無法得到合格的頭孢匹胺脂質(zhì)體。
不受理論限制，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)了將磷脂、膽固醇和吐溫80三種材料進(jìn)行組合的脂質(zhì)體基質(zhì)，具有意想不到的效果，從而獲得了穩(wěn)定性優(yōu)良的頭孢匹胺脂質(zhì)體，其具有良好的制劑穩(wěn)定性，凍干過程中脂質(zhì)體不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下 一種頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其組分包括頭孢匹胺、苯甲酸鈉、碳酸氫鈉、脂質(zhì)體基質(zhì)、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑。
根據(jù)上面所述，其中脂質(zhì)體基質(zhì)選擇為磷脂、膽固醇和吐溫80的混合物，其中磷脂可以選擇為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂，最優(yōu)化選擇為大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂。
根據(jù)上面所述，其中所述的脂質(zhì)體基質(zhì)中磷脂、膽固醇與吐溫80的質(zhì)量之比1～3∶2∶1，優(yōu)選為2∶2∶1。
根據(jù)上面所述，其中頭孢匹胺與脂質(zhì)體基質(zhì)質(zhì)量之比為1∶3～15，優(yōu)選為1∶4～8。
根據(jù)上面所述，其中頭孢匹胺、苯甲酸鈉、碳酸氫鈉的質(zhì)量之比為1∶0.05～0.06∶0.6～0.8，優(yōu)選為1∶0.054∶0.68。
據(jù)上面所述，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、木糖醇、山梨醇中的一種或幾種，最優(yōu)化選擇為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇。
據(jù)上面所述，其中抗氧化劑可以選擇為維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或幾種，最優(yōu)化選擇為硫脲、維生素E、亞硫酸鈉。
本發(fā)明還提供了一種種頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑的制備方法，具體步驟為 (1)將磷脂、膽固醇、吐溫80和抗氧化劑溶于適量有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜； (2)向制得的磷脂膜中加入緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液； (3)將頭孢匹胺溶于水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，在保溫下攪拌，再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，攪拌使其溶解，然后轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，制的頭孢匹胺脂質(zhì)體； (4)將頭孢匹胺脂質(zhì)體粉碎過80目篩，和苯甲酸鈉、碳酸氫鈉混合均勻無菌分裝，獲得了頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑。
根據(jù)上述所述的制備方法，其中所述的有機(jī)溶劑可以選擇為甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮、正己醇、乙酸乙酯、氯仿、苯甲醇中的一種或幾種，優(yōu)選為甲醇和異丙醇。
根據(jù)上述所述的制備方法，其中所述的緩沖溶液可以選擇為磷酸鹽緩沖液、枸櫞鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，緩沖溶液的pH值為5.6-6.8，優(yōu)選為pH值為6.0的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液。
本發(fā)明所具有的優(yōu)點(diǎn)總結(jié)如下 1.生產(chǎn)工藝所涉及的設(shè)備簡單常見，易于實(shí)施；所涉及到的原輔料生產(chǎn)工藝成熟，價格廉價易得。
2.本發(fā)明所制備的脂質(zhì)體注射制劑，性質(zhì)穩(wěn)定，復(fù)溶性好，不僅方便了臨床的使用，還確保了用藥的安全性。
3.本發(fā)明所制備的藥品中由于脂質(zhì)體的載體和包裹作用，改善了頭孢匹胺的藥學(xué)性質(zhì)，提高生物利用度，使得藥品的效價更高。
現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道了頭孢匹胺和有關(guān)物質(zhì)的含量測定，例如參見趙艷霞，HPLC法測定注射用頭孢匹胺鈉的含量和有關(guān)物質(zhì)，《齊魯藥事》，2007，26(2)82-84，其中應(yīng)用高效液相色譜法，可有效地控制注射用頭孢匹胺鈉質(zhì)量，并可檢測包含5-巰基-1-甲基-1H-四唑的有關(guān)物質(zhì)。
對本發(fā)明所制備的樣品參照中國藥典(2005版)，進(jìn)行了影響因素、加速試驗(yàn)考察，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，各項(xiàng)檢測指標(biāo)均符合規(guī)定。在與上市樣品做比較時，更是體現(xiàn)了本品的優(yōu)越性。
對本發(fā)明所制備的樣品進(jìn)行急性毒理、異常毒理和熱源、微生物限度檢查各項(xiàng)檢測指標(biāo)均符合規(guī)定，證明了本品的安全性。
對本發(fā)明所制備的脂質(zhì)體進(jìn)行電鏡觀察，結(jié)果顯示型狀規(guī)則，包裹率較高，對殘留有機(jī)溶劑進(jìn)行檢測，符合要求，說明了本發(fā)明的制備工藝的可行性。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 處方(規(guī)格0.1g) 頭孢匹胺10g 苯甲酸鈉0.54g 碳酸氫鈉6.8g 大豆卵磷脂 16g 膽固醇 16g 吐溫80 8g 葡萄糖 18g 維生素E 7g 制備工藝 (1)將16g大豆卵磷脂、16g膽固醇、7g維生素E和8g吐溫80溶于200ml甲醇中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜； (2)向制得的磷脂膜中加入200mlpH值為6.0的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液； (3)將10g頭孢匹胺溶于100ml注射用水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，在保溫下攪拌，再加入18g葡萄糖，攪拌使其溶解，然后轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，制的頭孢匹胺脂質(zhì)體； (4)將頭孢匹胺脂質(zhì)體粉碎過80目篩，和0.54g苯甲酸鈉、6.8g碳酸氫鈉混合均勻無菌分裝，獲得了頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑。
實(shí)施例2 處方(規(guī)格0.2g) 頭孢匹胺20g 苯甲酸鈉1.2g 碳酸氫鈉12g 蛋黃卵磷脂 60g 膽固醇 40g 吐溫80 20g 氯化鈉 22g 亞硫酸鈉6g 制備工藝 (1)將60g蛋黃卵磷脂、40g膽固醇、6g亞硫酸鈉和20g吐溫80溶于400ml異丙醇中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜； (2)向制得的磷脂膜中加入300mlpH值為6.2的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液； (3)將20g頭孢匹胺溶于200ml注射用水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，在保溫下攪拌，再加入22g氯化鈉，攪拌使其溶解，然后轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，制的頭孢匹胺脂質(zhì)體； (4)將頭孢匹胺脂質(zhì)體粉碎過80目篩，和1.2g苯甲酸鈉、12g碳酸氫鈉混合均勻無菌分裝，獲得了頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑。
實(shí)施例3 處方(規(guī)格0.05g) 頭孢匹胺5g 苯甲酸鈉0.25g 碳酸氫鈉4g 蛋黃卵磷脂 10g 膽固醇 20g 吐溫80 10g 甘露醇 34g 硫脲10g 制備工藝 (1)將10g蛋黃卵磷脂、20g膽固醇、10g硫脲和10g吐溫80溶于600ml異丙醇中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜； (2)向制得的磷脂膜中加入500mlpH值5.8的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液； (3)將5g頭孢匹胺溶于100ml注射用水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，在保溫下攪拌，再加入34g甘露醇，攪拌使其溶解，然后轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，制的頭孢匹胺脂質(zhì)體； (4)將頭孢匹胺脂質(zhì)體粉碎過80目篩，和0.25g苯甲酸鈉、4g碳酸氫鈉混合均勻無菌分裝，獲得了頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑。
試驗(yàn)例1 將以上實(shí)施例中所制備的三批樣品和購于吉林省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的批號為20080216的注射用頭孢匹胺樣品進(jìn)行影響因素、加速試驗(yàn)考察。有關(guān)物質(zhì)和含量的測定可采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)，例如HPLC進(jìn)行。
試驗(yàn)檢測結(jié)果統(tǒng)計(jì)制備表格如下 表1 影響因素結(jié)果
表2 加速試驗(yàn)結(jié)果

以上試驗(yàn)結(jié)果顯示，在加速6個月上市樣品的澄明度已不符合規(guī)定，且上市樣品的酸度、含量和有關(guān)物質(zhì)發(fā)生較大的變化，本發(fā)明實(shí)施例制備的樣品沒有明顯變化。說明了本發(fā)明脂質(zhì)體的包裹大大穩(wěn)定了主藥的性質(zhì)，提高了藥效和生物利用度，用藥安全性更高。
試驗(yàn)例2脂質(zhì)體的穩(wěn)定性考察 1、脂質(zhì)體制備 處方 頭孢匹胺 10g 大豆卵磷脂 16g 膽固醇 16g 吐溫80 8g 葡萄糖 18g 維生素E7g 制備工藝 (1)將16g大豆卵磷脂、16g膽固醇、7g維生素E和8g吐溫80溶于200ml甲醇中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜； (2)向制得的磷脂膜中加入200mlpH值為6.0的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液； (3)將10g頭孢匹胺溶于100ml注射用水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，在保溫下攪拌，再加入18g葡萄糖，攪拌使其溶解，然后轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，制的頭孢匹胺脂質(zhì)體。
2、取本試驗(yàn)例中所制備的脂質(zhì)體，分別溶解在適量0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液中，獲得了1.0mg/ml的混懸溶液。定時取樣，對脂質(zhì)體的粒徑和包封率進(jìn)行檢測，同時用顯微鏡對脂質(zhì)體中藥物的析出情況進(jìn)行考察，統(tǒng)計(jì)結(jié)果，如下表 表3 0.9％氯化鈉注射液中頭孢匹胺脂質(zhì)體穩(wěn)定性考察結(jié)果
表4 5％葡萄糖注射液中頭孢匹胺脂質(zhì)體穩(wěn)定性考察結(jié)果
以上兩組統(tǒng)計(jì)結(jié)果清晰的反映出了本發(fā)明所制備的頭孢匹胺脂質(zhì)體包封率較高，且在0.9％氯化鈉和5％葡萄糖注射液中穩(wěn)定。說明了磷脂、膽固醇和吐溫80三種材料進(jìn)行組合的脂質(zhì)體基質(zhì)，意外地具有令人滿意的技術(shù)效果。為了進(jìn)一步說明，類似地，還可以制備以下頭孢匹胺的脂質(zhì)體 處方 頭孢匹胺 10g 蛋黃卵磷脂18g 膽固醇18g 吐溫809g 甘露醇34g 硫脲 10g 制備工藝 (1)將18g蛋黃卵磷脂、18g膽固醇、10g硫脲和9g吐溫80溶于600ml異丙醇中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜； (2)向制得的磷脂膜中加入500mlpH值為6.1的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液； (3)將10g頭孢匹胺溶于100ml注射用水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，在保溫下攪拌，再加入34g甘露醇，攪拌使其溶解，然后轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，制的頭孢匹胺脂質(zhì)體。
并如上進(jìn)行脂質(zhì)體的穩(wěn)定性考察，得到試驗(yàn)例2相同的結(jié)果，頭孢匹胺脂質(zhì)體包封率高，且在0.9％氯化鈉和5％葡萄糖注射液中穩(wěn)定。
應(yīng)該理解，雖然本發(fā)明結(jié)合實(shí)例進(jìn)行了詳細(xì)的說明，但上述說明旨在舉例說明，而不以任何方式限制其發(fā)明內(nèi)容。相信不需要進(jìn)一步闡述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以基于本文的說明最大程度地利用本發(fā)明，并可在權(quán)利要求范圍內(nèi)進(jìn)行修改或修飾。本文引用的所有參考文獻(xiàn)，在此都將明確地以其整體引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其特征在于其組分包括頭孢匹胺、苯甲酸鈉、碳酸氫鈉、脂質(zhì)體基質(zhì)、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑，所述脂質(zhì)體基質(zhì)為磷脂、膽固醇和吐溫80的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其中磷脂可以選擇為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的脂質(zhì)體基質(zhì)中磷脂、膽固醇與吐溫80的質(zhì)量之比1～3∶2∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其特征在于頭孢匹胺、苯甲酸鈉、碳酸氫鈉的質(zhì)量之比為1∶0.05～0.06∶0.6～0.8。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其特征在于滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、木糖醇、山梨醇中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其特征在于抗氧化劑可以選擇為維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其特征在于具體的制備方法為
(1)將磷脂、膽固醇、吐溫80和抗氧化劑溶于適量有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；
(3)將頭孢匹胺溶于水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，在保溫下攪拌，再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，攪拌使其溶解，然后轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，制的頭孢匹胺脂質(zhì)體；
(4)將頭孢匹胺脂質(zhì)體粉碎過80目篩，和苯甲酸鈉、碳酸氫鈉混合均勻無菌分裝，獲得了頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑可以選擇為甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮、正己醇、乙酸乙酯、氯仿、苯甲醇中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7-8所述的方法，其特征在于所述的緩沖溶液可以選擇為磷酸鹽緩沖液、枸櫞鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑及其制法，所述頭孢匹胺/苯甲酸鈉/碳酸氫鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑包括頭孢匹胺、苯甲酸鈉、碳酸氫鈉、脂質(zhì)體基質(zhì)、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑，所述脂質(zhì)體基質(zhì)為磷脂、膽固醇和吐溫80的混合物。優(yōu)選地，所述的脂質(zhì)體基質(zhì)中磷脂、膽固醇與吐溫80的質(zhì)量之比1～3∶2∶1，所述頭孢匹胺與脂質(zhì)體基質(zhì)質(zhì)量之比為1∶2～11，優(yōu)選為1∶2～11，頭孢匹胺、苯甲酸鈉、碳酸氫鈉的質(zhì)量之比為1∶0.05～0.06∶0.6～0.8。
文檔編號A61K31/546GK101766571SQ201010106379
公開日2010年7月7日 申請日期2010年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日
發(fā)明者王明 申請人:王明