專利名稱：：含有羅格列酮和紅曲的固體口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別是用于代謝綜合癥治療的固體口服制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：糖尿病以高血糖為特征，但血糖升高只是糖尿病的一個表面現(xiàn)象，該病對人體造成的所有危害都是通過并發(fā)癥體現(xiàn)出來的。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，糖尿病并發(fā)癥所導(dǎo)致的死亡率高達(dá)43%。而糖尿病與肥胖、高血壓、高脂血癥等疾病關(guān)系密切，1999年世界衛(wèi)生組織關(guān)于糖尿病定義、診斷與分型報告中，將一組臨床常見集簇發(fā)病的代謝疾病，如高血壓、高脂血癥、高血糖和中心性肥胖等命名為"代謝綜合癥(X綜合癥)"。目前醫(yī)學(xué)研究表明，代謝綜合癥的根本原因是胰島素抵抗，胰島素抵抗是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，也就是說身體對胰島素產(chǎn)生了抵抗，使其不能發(fā)揮應(yīng)有的作用。胰島素抵抗主要表現(xiàn)為高血糖、高血壓、高脂血癥、高體重、高血黏度、高尿酸血癥、脂肪肝和高胰島素血癥等一系列代謝調(diào)節(jié)異常，這正是引起糖尿病的重要危險因素，也是導(dǎo)致各種并發(fā)癥狀的根源。羅格列酮為目前治療胰島素抵抗的首選藥物之一，它可以增加胰島素作用的敏感性，從而解除胰島素抵抗，使患者的血糖水平得以下降，同時它亦對由胰島素抵抗引發(fā)的高血壓、高脂血癥、高體重、高血黏度、高尿酸血癥、脂肪肝、蛋白尿和高胰島素血癥等病理異常情況有部分糾正作用。脂必妥主要成分為紅曲提取物，目前主要用于對高脂血癥的治療。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在解決目前糖尿病患者的代謝綜合癥和其遠(yuǎn)期的心腦血管病難于控制等技術(shù)問題，以提供一種能夠有效糾正糖尿病患者的代謝綜合征、有利于降低糖尿病患者的心腦血管病遠(yuǎn)期危險性的含有羅格列酮和紅曲的固體口服制劑。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。本發(fā)明的含有羅格列酮和紅曲的固體口服制劑，是由下述重量配比的原料制成的藥劑紅曲提取物100500羅格列酮112本發(fā)明的含有羅格列酮和紅曲的固體口服制劑，其中所述的紅曲提取物含洛伐他汀不少于O.5%。本發(fā)明的含有羅格列酮和紅曲的固體口服制劑，其中所述的藥劑是膠囊劑或片劑或顆粒劑或軟膠囊劑或丸劑或滴丸。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明。1.動物健康SD雄性大鼠90只，體重200gq士20g32.試驗動物飼料1)基礎(chǔ)飼料2)高脂飼料自制，組成豬油15%+膽固醇1%+基礎(chǔ)飼料84%，膽固醇增加量為149.5mg/kg，3.藥物1)本發(fā)明組合物2)紅曲提取物，即脂必妥(成都地奧制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn))4.儀器與試劑1)甘油三酯測定試劑盒北京金豪制藥股份有限公司京藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2006第2400362號2)膽固醇測定試劑盒北京金豪制藥股份有限公司京藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2006第2400356號3)高密度脂蛋白測定試劑盒北京金豪制藥股份有限公司京藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2006第2400366號4)低密度脂蛋白測定試劑盒北京金豪制藥股份有限公司京藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2006第2400349號5)全自動生化分析儀美國雅培公司產(chǎn)品型號KT6HB5605.實驗方法將大鼠隨機分成以下五個分組1)空白對照組飼以基礎(chǔ)飼料；2)高脂模型組飼以高脂飼料；3)陽性對照組飼以高脂飼料及脂必妥膠囊，其中藥物給予量均為以紅曲計紅60mg/kg，即每天給予脂必妥90mg/kg.4)羅格列酮組飼以高脂飼料及羅格列酮；5)本發(fā)明組合物試驗組，飼以高脂飼料及本發(fā)明組合物(實驗例14):實施例一每天給予發(fā)明組合物實施例一100mg/kg實施例二每天給予發(fā)明組合物實施例二110mg/kg實施例三每天給予發(fā)明組合物實施例三110mg/kg實施例四每天給予發(fā)明組合物實施例三110mg/kg各組自由飲水，試驗過程中詳細(xì)記錄各組日采食量，定期稱重。于處死之前12h空腹，自由飲水，稱重，眼眶后靜脈取血，分享血清后分別按測定目的用相應(yīng)的測定試劑處理后用全自動生化分析儀測定各項血脂指標(biāo)，試驗過程24d.血清制備將從大鼠眼眶后靜脈取得的血，注入試管中，室溫放置30分鐘，3000r/min離心5min，得血清備用。6.實驗結(jié)果與分析發(fā)明組合物對大鼠血清中甘油三脂(TG)及血清總膽固醇(TC)的影響，結(jié)果及分析見下表。4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>上表中AI為動脈硬化指數(shù)，AI=(TC-HDL)/HDL;HDL為高密度脂蛋白，對人體有利；LDL為低密度脂蛋白，對人體有害。通過分析比較以上實驗數(shù)據(jù)的AI(即動脈硬化指數(shù))指標(biāo)可看出本發(fā)明組合物(實驗例14)試驗組與高脂模型組、陽性對照組及羅格列酮組比較均存在較大差異1)本發(fā)明組合物(實驗例14)試驗組對于降低大鼠血清中甘油三脂(TG)有明顯作用與效果；2)本發(fā)明組合物(實驗例14)試驗組對于降低血清總膽固醇(TC)有明顯作用與效果；3)本發(fā)明組合物(實驗例14)試驗組的AI指標(biāo)明顯低于高脂模型組、陽性對照組及羅格列酮組，說明本發(fā)明組合物對于降低動脈硬化指數(shù)有明顯作用與效果；4)本發(fā)明組合物(實驗例14)試驗組與高脂模型組比較P<0.01(本指標(biāo)由SPSS數(shù)據(jù)分析軟件計算而得，反應(yīng)了試驗組與高脂模型組的明顯差異性)。5)本發(fā)明組合物(實驗例14)試驗組對于甘油三脂(TG)、血清總膽固醇(TC)和動脈硬化指數(shù)(AI)的改善明顯優(yōu)于單獨使用羅格列酮和單獨使用紅曲(脂必妥)的實驗例。通過上述的實驗例，可見本發(fā)明的技術(shù)特點和有益效果1.有效降低心腦血管病及糖尿病患者的血清中甘油三脂(TG)及總膽固醇(TC)含2.有效降低心腦血管病及糖尿病患者的血清中動脈硬化指數(shù)(AI);3.使羅格列酮與紅曲產(chǎn)生協(xié)同作用，大幅提高藥物降血糖、降血脂、降血壓等作用，對代謝綜合癥的治療有明顯效果。具體實施例方式實施例1本發(fā)明組合物硬膠囊劑，處方量以1000粒計。羅格列酮4g紅曲250g乳糖30g微晶纖維素40gPVPK系列5g(用80%乙醇配制成3%溶液)羧甲淀粉鈉15g硬脂酸鎂3g制備工藝主藥羅格列酮、紅曲過100目篩，其它輔料乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉過80目篩，混合均勻，加入3%PVP乙醇溶液，混合至干濕均勻，用1624目篩制粒，干燥至水分含量在5%以下，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊即得。實施例2本發(fā)明組合物片劑，處方量以1000粒計。羅格列酮4g紅曲250g乳糖30g淀粉40gPVPK系列5g(用80%乙醇配制成3%溶液)羥丙纖維素15g硬脂酸鎂3g包衣粉10g(用純化水分散成10%左右的混懸液)制備工藝主藥羅格列酮、紅曲過100目篩，其它輔料乳糖、淀粉、羥丙纖維素過80目篩，混合均勻，加入3%PVP乙醇溶液，混合至干濕均勻，用1624目篩制粒，干燥至水分含量在5%以下，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片、包衣即得，包衣增重約3%。實施例3本發(fā)明組合物包衣片劑，處方量以1000粒計。羅格列酮4g紅曲250g乳糖40g磷酸氫鈣80gPVPK系列5g(用80%乙醇配制成3%溶液)羥丙纖維素20g硬脂酸鎂3g包衣粉12g(用80%乙醇分散成6%左右的混懸液作為包衣液)制備工藝1、主藥羅格列酮、紅曲過100目篩，其它輔料乳糖、磷酸氫鈣、羥丙纖維素過80目篩。2、紅曲與輔料乳糖、磷酸氫鈣、羥丙纖維素混合均勻，加入3%PVP乙醇溶液，混合至干濕均勻，用1624目篩制粒，干燥至水分含量在5%以下，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片得不含羅格列酮的素片；3、包衣粉用80%乙醇分散成6%左右的混懸液，作為包衣液；羅格列酮加入包衣液中，分散均勻。4、素片用上述配制的包衣液包衣即得。實施例4本發(fā)明組合物滴丸劑，處方制成965g羅格列酮5g紅曲320gPEG4000320gPEG6000320g制備工藝聚乙二醇4000(PEG4000)及聚乙二醇6000(PEG6000)力B熱75°C85°C，讓PEG4000和PEG6000充分熔融，在不斷攪拌下慢慢加入羅格列酮與紅曲，注入滴丸機，保持溫度在80°C9(TC，按4060丸/min的速度滴入以二甲硅油與輕質(zhì)液體石蠟組成的混合冷凝劑中，冷凝劑溫度控制在l(TC左右。收集瀝干，用吸油紙吸干表面冷凝劑即得。從上所述，本發(fā)明的含有羅格列酮和紅曲的固體口服制劑，對于代謝綜合癥有協(xié)同治療作用，可大幅提高藥物降血糖、降血脂、降血壓等作用，能有效降低心腦血管病及糖尿病患者的血清中甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)含量，有效優(yōu)化動脈硬化指數(shù)(AI)。權(quán)利要求含有羅格列酮和紅曲的固體口服制劑，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑紅曲提取物100～500羅格列酮1～122.如權(quán)利要求1所述的含有羅格列酮和紅曲的固體口服制劑，其特征在于其中所述的紅曲提取物含洛伐他汀不少于0.5%。3.如權(quán)利要求1所述的含有羅格列酮和紅曲的固體口服制劑，其特征在于所述的藥劑是膠囊劑或片劑或顆粒劑或軟膠囊劑或丸劑或滴丸。全文摘要本發(fā)明含有羅格列酮和紅曲的固體口服制劑，涉及生物醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，旨在解決目前糖尿病患者的代謝綜合癥和其遠(yuǎn)期的心腦血管病難于控制等技術(shù)問題。本發(fā)明含有羅格列酮和紅曲的固體口服制劑，含有如下重量份的組分紅曲提取物100～500、羅格列酮1～12。本發(fā)明適用于對糖尿病、心腦血管病等代謝綜合癥的治療。文檔編號A61P5/50GK101773525SQ201010106649公開日2010年7月14日申請日期2010年2月5日優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日發(fā)明者文天泉,朱德其,沈樺申請人:成都恒瑞制藥有限公司