專利名稱：：含噻吩并[3,2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，更確切地說，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化合物、其制備方法、組合物及用途。
背景技術：
：血栓形成可導致急性心肌梗塞、中風、肺栓塞等心、腦、肺循環(huán)疾患，威脅著人類的健康和生命，也是外科手術中常見的并發(fā)癥以及介入性血管成形術后再閉塞的誘因。由于血小板聚集在血栓形成方面起重要作用，抗血小板藥物已成為防治這些疾病的主要藥物。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。目前臨床上使用的噻氯吡啶(Ticlopidine)，為第一個噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑，與傳統抗血小板藥物阿司匹林比較略有優(yōu)勢，但不良反應(ADR)較多，美國FDA僅批準噻氯吡啶用于阿司匹林無效或不能耐受的患者。氯吡格雷是法國Sanofi公司研制的第二個噻吩并吡啶藥物，與噻氯吡啶相比，結構上僅側鏈多了一個羧甲基，其抗栓作用更強，ADR則較噻氯吡啶小，但存在個體差異大和溶血尿毒綜合征等。關于噻吩并吡啶類化合物、合成方法等可見于下列文獻CN1683373;US4681888;US4529596;GB1501797;W002059128;US4174448;GB1561504;W02004094374;JP6135970;JP63264588。
發(fā)明內容本發(fā)明的一個目的在于，公開了一類含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其藥用鹽。本發(fā)明的另一個目的在于，公開了一類含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其藥用鹽的制備方法。本發(fā)明的再一個目的在于，公開了以一類含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。本發(fā)明還有一個目的在于，公開了一類含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其藥用鹽，作為抗血小板藥物方面的應用，特別是在用于制備預防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血等心腦血管疾病藥物方面的用途。本發(fā)明涉及通式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中m=0，l;W為氫，c「c;烷基，34其中W為氫，c「c;烷基，被鹵素、羥基取代的c「(;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>焼基；R2，R3為氫，鹵素，CrC4烷基，被鹵素取代的CrC4烷基，CrC4烷氧基。其中優(yōu)選m=0，l;W為氫，甲基，—R4其中R4為氫、甲基；R、W為氫、氯、氟、甲氧基。本發(fā)明的具有式I結構的化合物藥學上可接受的鹽系指本發(fā)明化合物與無機酸、有機酸成鹽。其中特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}等等。作為所述的鹽，它們還可以是與常規(guī)堿形成的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、^鹽、鎂鹽。本發(fā)明的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中部分化合物為(1)a，a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'_(2-甲氧羰基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼；(2)a，a-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N'-(四氫-4H-噻喃叉-4-基)乙酰肼；(3)a，a-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N'-(四氫噻吩叉_3-基)乙酰肼；(4)a，a-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]妣啶-5-基)]-N'_(2-甲基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼；(5)a，a-[(2，4_二甲氧基苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N'_(2-甲氧羰基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼；(6)a，a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N'-(四氫-4H-噻喃叉-4-基)乙酰肼；(7)a，a-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N'-(四氫噻吩叉_3-基)乙酰肼；(8)a，a-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'_(2-甲基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼；(9)a，a-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]妣啶-5-基)]-N'_(2-甲氧羰基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼；(10)a，a-[(4_氟苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'_(2-羧基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼鈉鹽。本發(fā)明所述的通式I化合物通過以下步驟合成DI其中，R、R^RS的定義同上文所述。本發(fā)明化合物D參考文獻EP465358;EP342118;EP420706;US4847265;EP99802;JOrgChem，1968，33(6):2565-2566中方法合成:以噻吩乙胺為起始原料，制成化合物A;以取代的苯乙酸為起始原料，得到化合物B;化合物A與化合物B反應生成a，a-[(取代苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯(C)，而后再與水合肼反應生成化合物D。本發(fā)明式I化合物的制備方法a，a-[(取代苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼與四氫噻吩酮、取代四氫噻吩酮、四氫噻喃等，在乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯等有機溶劑中，1(TC9(TC反應制得本發(fā)明化合物；本發(fā)明化合物溶于DMF、丙酮、乙醇、甲醇中，室溫或冰水浴下，加入無機酸、有機酸、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物制成藥學上可接受的鹽。具體是將所得產物溶于DMF-丙酮中，于冰水浴下滴加鹽酸乙醇至pH=2，制成鹽酸鹽?；驅⑺卯a物溶于DMF-甲醇中，加入等摩爾檸檬酸，得其檸檬酸鹽。也可將該化合物溶于DMF-乙醇中，滴加氫氧化鉀的乙醇溶液，調pH=9，制得其鉀鹽等等。6此類化合物對于治療人類因血小板聚集而引起的疾病是有效的。盡管本發(fā)明的化合物可以不經任何配制直接給藥，但所述的各種化合物優(yōu)選以藥物制劑的形式使用，給藥途徑可以是非腸道途徑(如靜脈、肌肉給藥)及口服給藥。本發(fā)明化合物的藥物組合物制備方法如下使用標準和常規(guī)的技術，使本發(fā)明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微?；蛭⑶颉９腆w劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質，其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發(fā)明化合物)的量可以根據患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定地加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內調節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5%90%(重量)。另一優(yōu)選的范圍為0.5%-70%。本發(fā)明的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，在血小板聚集方面有明顯的抑制作用，下面通過藥效學實驗進一步說明。試驗材料藥品及制劑本發(fā)明化合物(1-10)，以1%CMCNa配成混懸液供動物給藥用。動物雄性大鼠，天津藥物研究院實驗動物室提供，動物合格證號津動物字第001號。試驗方法雄性Wistar大鼠，體重300g左右，經口灌胃給予硫酸氯吡格雷及本發(fā)明化合物1-10，劑量均為100mg/kg，連續(xù)給藥3次，末次給藥后1小時麻醉(戊巴比妥鈉，54mg/kg，ip)仰臥位固定，分離右頸總動脈和左頸外靜脈。在聚四氟乙烯管的中段放入一根長6cm的絲線，以肝素生理鹽水溶液(50u/ml)充滿聚四氟乙烯管。當聚四氟乙烯管的一端插入左頸外靜脈后，由聚四氟乙烯管準確地注入50u/kg的肝素抗凝，然后再將聚四氟乙烯管的另一端插入右頸總動脈。打開動脈夾，血液從右頸總動脈流至聚四氟乙烯管內，返回左頸外靜脈。開放血流15min后中斷血流，迅速取出絲線稱重，總重量減去絲線重量即得血栓濕重。以t-檢驗進行統計學比較，結果見下表發(fā)明化合物對血小板聚集的影響化合物樣品動物數抑制率(％)對照9--11063.121264.331163.87<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由試驗結果可見，本發(fā)明的化合物能明顯抑制血栓的形成。因此，它們可以用來預防或治療因血栓形成引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血等心腦血管疾病。具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明做進一步地說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍，發(fā)明的化合物經高效液相色譜(HPLC)，薄層色譜(TLC)，熔點(m.p.)，核磁共振氫譜CH-NMR)進行檢測，隨后還可以采用核磁共振碳譜。C-NMR)、質譜(MS)確證其結構。參考實例1:a，a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]乙酰肼在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入a，a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯19.0g、無水乙醇30mL，攪拌下緩緩加熱，使反應原料溶解。加入23.3g水合肼(80%)，繼續(xù)加熱至回流，保溫反應6小時(板層顯示反應完全)。然后減壓蒸盡溶媒，蒸畢，向殘余物中加入50ml蒸餾水和30mL二氯甲烷，充分攪拌，分出有機層，水層用3X30mL二氯甲烷提取，合并有機層，用無水硫酸鈉充分干燥。減壓蒸盡二氯甲烷，得白色固體13.llg，收率為69%，HPLC:98.11%。丄HNMR(DMS0_d6，400MHz)S:2.38-2.61(br，2H)，3.28—3.31(t，2H)，3.49—3.54(t，2H)，4.56(s，2H)，5.70(s，1H)，6.92-7.98(m，6H)，10.11(br，1H)。參考實施例2:a，0-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]乙酰肼NH2NH2H20該化合物按參考實施例l提供的制備過程，由a,a-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯與水合肼反應得到。HPLC:99.0%，Rf=0.84[單點，展開劑v(石油醚60-90。C):v(乙酸乙酯)=1:l]。力NMR(DMS0-d6，400MHz)S:2.25-2.46(br，2H)，3.03-3.15(t，2H)，3.36-3.41(t，2H)，4.41(s，2H)，5.54(s，1H)，6.79-7.85(m，6H)，10.07(br，1H)。參考實施例3:a，0-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]乙酰肼該化合物按參考實施例1提供的制備過程，由a，a-[(3_氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯與水合肼反應得到。HPLC:98.2%，Rf=0.80[單點，展開劑v(石油醚60-9(TC):v(乙酸乙酯)=1:l]。參考實施例4:a，a-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)]乙酰肼該化合物按參考實施例1提供的制備過程，由a，a-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯與水合肼反應得到。HPLC:98.9%，Rf=0.76[單點，展開劑v(石油醚60-9(TC):v(乙酸乙酯)二l:l]。實施例1:a，a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N'_(2_甲氧羰基四氫噻吩叉_3-基)乙酰肼(化合物1)NH2NH2H20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入a，a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼4g，無水甲醇40mL，開動攪拌，加熱使其溶解。繼續(xù)加熱至4(TC，加入2-甲氧羰基四氫噻吩-3-酮，加畢，保溫反應3小時(板層顯示反應完全)。停止反應，冷卻，有淺黃色固體生成。過濾，無水甲醇洗滌3X2mL，干燥，得淺黃色固體3.8g。HPLC:99.3%，m.p.169.5-171.1°C，Rf=0.63[單點，展開劑v(石油醚60-90。C):v(乙酸乙酯)=1:1]。力NMR(DMS0-d6，400MHz)S:2.64-2.72(m，3H)，2.86-2.99(t，2H)，3.30—3.34(t，2H)，3.58(s，3H)，3.62(s，1H)，4.36—4.41(m，2H)，5.61-5.72(t，2H)，6.78(d，1H)，7.13—7.77(m，5H)，9.99(brs，1H)。實施例2:a，a-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'-(四氫-4H-噻喃叉-4-基)乙酰肼(化合物2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>化合物參照實施例l提供的制備過程，由a，a-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼與四氫噻喃-4-酮反應制得。HPLC:98.7%，Rf=0.52[單點，展開劑v(石油醚60-9(TC):v(乙酸乙酯)二l:l]。實施例3:a，a-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'_(四氫噻吩叉_3-基)乙酰肼(化合物3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>化合物參照實施例l提供的制備過程，由a，a-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼與四氫噻吩-3-酮反應制得。HPLC:99.33%，Rf=0.57[單點，展開劑v(石油醚60-90。C):v(乙酸乙酯)二l:l]。^NMR(DMS0-d6，400MHz)S:2.24-2.30(s，2H)，3.37-3.41(t，2H)，3.66-3.80(t，2H)，4.30-4.36(m，4H)，5.63-5.67(t，2H)，5.79(s，1H)，6.72(d，1H)，7.19—7.91(m，5H)，11.53(brs，1H)。實施例4:a，a-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]妣啶-5-基)]-N'_(2-甲基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼(化合物4)化合物參照實施例1提供的制備過程，由a，a-[(2，4-氯苯基)_(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼與2-甲基四氫噻吩-3-酮反應制得。HPLC:97.9%，m.p.172.9-174.3°C，Rf=0.79[單點，展開劑v(石油醚60-90。C):v(乙酸乙酯)二1:l]。實施例5:a，a-[(2，4-二甲氧基苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]妣啶-5-基)]-N'_(2-甲氧羰基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼(化合物5)化合物參照實施例l提供的制備過程，由a，a-[(2，4-二甲氧基苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼與2-甲氧羰基四氫噻吩-3-酮反應制得。HPLC:97.92%，m.p.195.3-196.6。C，Rf=0.56[單點，展開劑:v(石油醚60_90°C):v(乙酸乙酯)=i:i]。實施例6:a，a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'-(四氫-4H-噻喃叉-4-基)乙酰肼(化合物6)化合物參照實施例l提供的制備過程，由a,a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼與四氫噻喃_4-酮反應而得。HPLC:98.64%，m.p.195.7-197.3°C，Rf=0.49[單點，展開劑v(石油醚60-90。C):v(乙酸乙酯)二1:l]。實施例7:a，a-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'_(四氫噻吩叉_3-基)乙酰肼(化合物7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化合物參照實施例l提供的制備過程，由a，a-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼與四氫噻吩-3-酮反應而得。HPLC:99.5%，m.p.191.7-192.2°C，Rf=0.60[單點，展開劑v(石油醚60-9(TC):v(乙酸乙酯)二1:l]。實施例8:a，a-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N'_(2_甲基四氫噻吩叉_3-基)乙酰肼(化合物8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化合物參照實施例1提供的制備過程，由a，a-[(3_氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼與2-甲基四氫噻吩-3-酮反應而得。HPLC:98.8%，m.p.165.9-167.0°C，Rf=0.63[單點，展開劑v(石油醚60-9(TC):v(乙酸乙酯)二i:i]。實施例9:a，a-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]妣啶-5-基)]-N'_(2-甲氧羰基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼(化合物9)化合物參照實施例1提供的制備過程，由a，a-[(2，4-二氯苯基)_(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼與2-甲氧羰基四氫噻吩-3-酮反應而得。實施例10:a，a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N'_(2_羧基四氫噻吩叉_3-基)乙酰肼鈉鹽(化合物10)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入8.96g化合物l，用40mL無水甲醇將其溶清，開動攪拌，升溫至回流。加入35%NaOH水溶液6mL，加畢，繼續(xù)回流反應2.5小時(板層顯示反應完全)。停止反應，冷卻，將溶劑蒸干，得黃色蠟狀產物，加入25mL蒸餾水，冰水浴下攪拌，生成大量白色固體。過濾，冷的蒸餾水洗滌3X5mL，干燥，得白色固體，HPLC:99.5%。實施例11:化合物3成鹽酸鹽取化合物3固體產物4.06g，溶于10mL無水乙醇。冰水浴冷卻至5t:，滴加鹽酸乙醇溶液至pH為34，繼續(xù)于冰水浴下攪拌約lh。過濾，得白色固體，真空干燥，m.p.>230°C。為了更充分地說明本發(fā)明的含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物的藥物組合物，下面提供下列制劑實施例。所述實施例僅用于說明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。所述制劑可以使用本發(fā)明化合物中的任何活性化合物，優(yōu)選使用實施例1-11中所描述的化合物。實施例12:用下述成分制備硬明膠膠囊用量/囊重量濃度(％)化合物120mg4.3干淀粉孝硬脂酸^將上述成分混合后實施例13:片劑的制備420mg91.320mg4.3以460mg填充入硬明膠膠囊中?；衔?淀粉羧甲基淀粉鈉鹽硬脂酸鎂滑石粉用量/10mg45mg4.5mg0.5mglmg片t濃度:的輔料充分混勻，將原料藥以16.473.87.40.81.6將原輔料預先干燥，過IOO目篩備用。先將處方3遞增稀釋法加到輔料中，每次加時充分混勻2-3次，保證藥與輔料充分混勻，過20目篩，在55t:通風烘箱中干燥2h，干顆粒過16目篩整理，測定中間體含量，混合均勻，在壓片機上壓片。實施例14:注射液的制備化合物ll200mg丙二醇lOOmg聚山梨酯80適量蒸餾水300mL取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入藥用堿調節(jié)pH值至4-8使其溶解。加入活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭、精濾、灌封、滅菌。0134]實施例15:注射用凍干粉的制備化合物8100mg藥用堿0.1-7%甘露醇55-85%取活性成分加入注射用水，用藥用堿調節(jié)pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射劑的要求進行高壓滅菌，加入活性炭，采用微孔濾膜過濾，濾液進行分裝，采用冷凍干燥法，制得疏松塊狀物，封口即得。0127]0128]0129]0130]0131]0132]0133]0135]0136]0137]0138]0139]權利要求具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽其中m＝0，1；R1為氫，C1-C4烷基，其中R4為氫，C1-C4烷基，被鹵素、羥基取代的C1-C4烷基；R2，R3為氫，鹵素，C1-C4烷基，被鹵素取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基。FSA00000040520500011.tif,FSA00000040520500012.tif2.如權利要求1中所述的通式I化合物及其藥學上可接受的鹽，代表化合物如下(1)a，a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N'-(2_甲氧羰基四氫噻吩叉_3-基)乙酰肼；(2)a，a-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'-(四氫-4H-噻喃叉-4-基)乙酰肼；(3)a，a-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'-(四氫噻吩叉_3-基)乙酰肼；(4)a，a-[(2，4_二氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'_(2-甲基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼；(5)a，a-[(2，4-二甲氧基苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N'_(2-甲氧羰基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼；(6)a，a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'-(四氫-4H-噻喃叉-4-基)乙酰肼；(7)a，a-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'-(四氫噻吩叉_3-基)乙酰肼；(8)a，a-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'-(2_甲基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼；(9)a，a-[(2，4_二氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N'_(2-甲氧羰基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼；(10)a，a-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N'-(2_羧基四氫噻吩叉-3-基)乙酰肼鈉鹽。3.如權利要求1所述的化合物，藥學上可接受的鹽指化合物與無機酸、有機酸成鹽；與堿金屬或堿土金屬的氫氧化物成鹽。4.如權利要求3所述的化合物的鹽，其中優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽。5.本發(fā)明式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a，a-[(取代苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼與四氫噻吩酮、取代四氫噻吩酮、四氫噻喃酮，在乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯溶媒中，l(TC9(rC反應制得本發(fā)明化合物；本發(fā)明化合物溶于DMF、丙酮、乙醇、甲醇中，室溫或冰水浴下，加入無機酸、有機酸、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物制成藥學上可接受的鹽。6.—種抗血小板聚集的藥物組合物，它包含治療有效量的式I化合物或其鹽及一種或多種藥用賦形劑。7.權利要求14中式I化合物或其鹽在制備抗血小板聚集藥物方面的應用。8.如權利要求7所述的應用，在制備治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血等心腦血管疾病藥物方面的用途。全文摘要本發(fā)明公開了含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物或其藥學上可接受的鹽，及其制備方法。同時也公開了以該化合物作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗血小板聚集藥物方面，特別是在用于制備預防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血等心腦血管疾病藥物方面的應用。文檔編號A61P9/00GK101781310SQ20101011235公開日2010年7月21日申請日期2010年2月23日優(yōu)先權日2010年2月23日發(fā)明者劉冰妮,劉登科,劉穎,劉默,周云松,湯立達,白玫,陳繼方,黃長江申請人:天津藥物研究院