專利名稱：：包含替米沙坦的固體藥用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于包含血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦的新穎固體藥物組合物，例如，顆粒形式或粉末形式，及可使用/食用的固態(tài)口服制劑，例如，由該藥物組合物制成的膠囊與片劑制劑。本發(fā)明亦提供制造該組合物與制劑的方法。
背景技術(shù)：
：INN替米沙坦(telmisartan)為一種治療高血壓與其他醫(yī)學(xué)癥狀而發(fā)展的血管緊張素II受體拮抗劑，如EP-A-502314專利所公開。其化學(xué)名稱為4'-[2-正丙基-4_甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-聯(lián)苯基-2-羧酸，具有以下的結(jié)構(gòu)替米沙坦通常以自由酸形式制造及供應(yīng)。如WO00/43370專利所公開，結(jié)晶替米沙坦是以兩種具有不同熔點的多晶形式存在。在熱及濕度的影響下，較低熔點多晶B不可逆地轉(zhuǎn)變成較高熔點多晶A。兩種形式特征均為在pHl至7間的腸胃道生理pH范圍為非常差的水性系統(tǒng)溶解度。替米沙坦是在市面上以商標(biāo)名Micardis⑧得到。其是由上市的自由酸形式開始，使用昂貴的噴霧干燥方法制造。由于自由酸形式的不良溶解度，替代性替米沙坦制劑的制備是困難的。發(fā)明簡介現(xiàn)有提供替米沙坦的替代性固態(tài)口服制劑的明確需求，可使用較不復(fù)雜及校便宜的方法制備且滿足醫(yī)藥用途的所有先決條件，即，在制劑不同氣候條件下的長期持續(xù)穩(wěn)定性，及活性物質(zhì)充分的溶解度以滿足微酸與中性pH范圍的足夠腸胃吸收。本發(fā)明的第一目的為提供該包含替米沙坦的替代性固態(tài)藥物組合物，例如，顆?；蚍勰┬问?，以使活性化合物在微酸與中性PH范圍從該組合物與制劑以腸胃吸收充分溶解度的程度釋放。優(yōu)選，此制劑應(yīng)具有立即釋放特征、及在腸胃道的生理相關(guān)pH間隔內(nèi)不顯示明顯pH依賴性的溶出度。本發(fā)明的第二目的為提供可使用/食用的固態(tài)口服制劑，例如，膠囊與片劑制劑，其是由在本發(fā)明的第一目的提及的該藥物組合物制成。4本發(fā)明的第三目的是關(guān)于制造前述該組合物與制劑的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明的第一目的(藥物組合物)令人驚奇地，已發(fā)現(xiàn)替米沙坦的溶解度可通過包含3至50重量％分散于含以下的溶解基質(zhì)的替米沙坦的藥物組合物而提高數(shù)百倍(a)堿性試劑替米沙坦=i:i至io:i摩爾比例的堿性試劑，(b)約1至20重量％最終組合物的表面活性劑或乳化劑，(c)25至70重量％的水溶性稀釋劑，及(d)任選地，0至20重量％的其他賦形劑及/或佐劑，所有成分之和加總為100%。名詞"溶解片劑基質(zhì)"指具有立即釋放(快速溶出)特征的藥用片劑堿性制劑，其易于在生理水性介質(zhì)中溶解。適當(dāng)堿性試劑的特定實例為堿金屬氫氧化物，如NaOH與K0H;此外，NaHC03、KHC03、Na2C03、K2C03、Na2HP04、K2HP04;堿性胺基酸，如精胺酸；及葡甲胺(N_甲基_D_葡糖胺)。表面活性劑與乳化劑可為離子性或非離子性，優(yōu)選后者。表面活性劑與乳化劑的特定實例為如泊洛沙姆(poloxamer)或普盧藍(lán)尼克(pluronics)、聚乙二醇、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚山梨酯、月桂基硫酸鈉、聚乙氧化與氫化蓖麻油等。關(guān)于適合作為非離子性表面活性劑與乳化劑的泊洛沙姆或普盧藍(lán)尼克，請參考TheMerckIndex,第12版，1996的定義，其在此并入作為參考。適當(dāng)?shù)牟绰迳衬房删哂屑s2000至12000，優(yōu)選4000至10000，更優(yōu)選的為6000至10000，最優(yōu)選的為8000至9000的平均分子量。特定泊洛沙姆的實例為泊洛沙姆182LF、泊洛沙姆331與泊洛沙姆188。適當(dāng)水溶性稀釋劑的特定實例為碳水合物，如單糖，如葡萄糖；寡糖，如蔗糖；及糖醇，如赤藻糖醇、葡萄糖醇、甘露醇、半乳糖醇、核糖醇以及木糖醇。甘露醇、赤藻糖醇、葡萄糖醇以及蔗糖為優(yōu)選的稀釋劑。其他賦形劑及/或佐劑為，例如，選自粘合齊U、載體、潤滑齊U、流動控制齊IJ、結(jié)晶阻礙劑、增溶劑以及著色劑。視此藥物組合物選擇的方法而定，此粘合劑可選自干粘合劑組成的群組及/或濕制粒粘合劑組成的群組。適當(dāng)?shù)母烧澈蟿?，例如，纖維素粉末、結(jié)晶纖維素、微晶纖維素、或輕質(zhì)無水硅酸。濕制粒粘合劑的特定實例為玉米淀粉、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮_乙酸乙烯酯共聚物(Copovidones)、及纖維素衍生物，如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。適當(dāng)?shù)谋澜鈩?，例如，淀粉羥乙酸鈉、Crospovidon、Croscarmellose、羧甲基纖維素鈉以及干燥玉米淀粉。如果使用，其他賦形劑及佐劑優(yōu)選選自稀釋劑與載體，如纖維素粉末、結(jié)晶纖維素或微晶纖維素，纖維素衍生物，如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素，磷酸二元鈣，玉米淀粉，預(yù)膠化淀粉，聚乙烯基吡咯啶酮等；潤滑劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂基反丁烯二酸鈉、甘油三蘿酸酯等；流動控制劑，如膠體硅石、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、滑石等；結(jié)晶阻礙劑，如聚乙烯基吡咯啶酮等；著色劑，包括染料與顏料，如紅或黃氧化鐵、二氧化鈦等；及二或更多種這些賦形劑及/或佐劑的混合物。依照本發(fā)明的藥物組合物提供至多超過4.4毫克/100毫升濃度的水溶性不良替米沙坦的改良穩(wěn)定性，因而利于此藥物在生理pH程度溶出，而且亦提供自快速分解基質(zhì)的立即釋放。成分(b)表面活性劑或乳化劑的存在對于得到活性成分的實質(zhì)上改良溶出度、及對于代替制備依照本發(fā)明固態(tài)藥物組合物的噴霧干燥的簡化方法(如流體床制粒)的用途為重要的。在優(yōu)選實施方案中，依照本發(fā)明的藥物組合物包含10至35重量％分散于含以下的溶解基質(zhì)的替米沙坦(a)堿性試劑替米沙坦=1.5:1至5:1摩爾比例的堿性試劑，(b)約1至10重量％最終組合物的量的非離子性表面活性劑或乳化劑，(c)35至60重量％的水溶性稀釋劑，及(d)任選地，0至20重量％的其他賦形劑及/或佐劑，所有成分之和加總為100%。前述所有特定成分(a)至(d)均可用于此優(yōu)選實施方案，其中優(yōu)選堿性試劑為NaOH、K0H、精胺酸以及葡甲胺，優(yōu)選非離子性表面活性劑或乳化劑選自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙氧化與氫化蓖麻油，優(yōu)選水溶性稀釋劑選自蔗糖、赤藻糖醇、葡萄糖醇、甘露醇以及木糖醇，及優(yōu)選選用其他賦形劑及/或佐劑選自結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、玉米淀粉、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮_乙酸乙烯酯共聚物、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉、膠體硅石、滑石、povidone以及著色劑。在更優(yōu)選的實施方案中，依照本發(fā)明的藥物組合物包含15至25重量％分散于含以下的溶解基質(zhì)的替米沙坦(a)堿性試劑替米沙坦=2:1至3:1摩爾比例的堿性試劑，(b)約2至7重量％最終組合物的量的非離子性表面活性劑或乳化劑，(c)35至50重量％的水溶性稀釋劑，及(d)任選地，0至20重量％的其他賦形劑及/或佐劑，所有成分之和加總為100%。前述所有特定成分(a)至(d)均可用于此更優(yōu)選的實施方案，其中最優(yōu)選的堿性試劑為葡甲胺，最優(yōu)選的非離子性表面活性劑選自泊洛沙姆，最優(yōu)選的水溶性稀釋劑選自甘露醇、赤藻糖醇、葡萄糖醇以及蔗糖，及最優(yōu)選的選用其他賦形劑及/或佐劑選自結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸與硬脂酸鎂。在任何本發(fā)明實施方案中，可存在一或多種非離子性表面活性劑或乳化劑、水溶稀釋劑以及賦形劑和/或佐劑。本發(fā)明的第二目的(可使用/食用的制劑)本發(fā)明第二方面涉及可使用/食用的固體口服制劑，如由前述藥物組合物制備的膠囊和片劑制劑。通過簡單地將粉狀的或制粒的前述藥物制劑填充在常規(guī)地膠囊如硬或軟明膠膠囊中而得到膠囊制劑。也可通過常規(guī)的技術(shù)，如直接壓制粉狀的或制粒的前述藥物6組合物得到片劑。得到的片劑可利用常規(guī)的技術(shù)進(jìn)一步加工，利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的適當(dāng)?shù)陌氯芤哼M(jìn)行包衣，所述的包衣溶液不會消極地影響最終制劑地分散性質(zhì)。例如，片劑可以帶防潮密封包衣形式提供，通過將高分子量的聚乙二醇或任何在室溫(25°C)下為固體的聚乙二醇熔化到片芯上。盡管聚合物是水溶性的，其溶解速率足夠慢以提供片芯的防潮保護(hù)?？墒褂闷渌奶峁╊愃频乃苄砸约邦愃频姆莱北Ｗo(hù)的聚合物。此外，試劑如蜂蠟、蟲膠、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、玉米蛋白、膜形成聚合物如羥基丙基纖維素、乙基纖維素以及聚合的甲基丙烯酸酯可溶解在合適的溶劑中并應(yīng)用到片劑上，條件是包衣對劑型的崩解/分散沒有實質(zhì)上的影響并且包被的劑型為物理上化學(xué)上穩(wěn)定的。密封劑型后，糖包衣可施用到密封的藥物劑型上。糖包衣可包含蔗糖、右旋糖、山梨醇等或其混合物。如果需要，著色劑和遮光劑也可加入到糖溶液中。兩種組合物、膠囊和(片芯)片劑，優(yōu)選與上述藥用劑型相同。在替代方案中，在將粉狀或制粒醫(yī)藥制劑充填至膠囊中或?qū)⑵鋲嚎s成錠之前，可加入額外量的前述選用賦形劑及/或佐劑，例如，以將活性化合物濃度調(diào)整至特定值(例如，通過由加入更多填充劑)、及改良粉狀制劑的流動力、以改良壓縮力(例如，通過由加入更多潤滑劑或粘合劑)、或本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員已知的其他固定方法最適化。依照本發(fā)明的固態(tài)口服制劑通常含10至160毫克，優(yōu)選20至80毫克的替米沙坦。目前優(yōu)選的形式各包含20、40或80毫克的替米沙坦。例如，依照本發(fā)明膠囊與片劑制劑的全部組合物可在以下的范圍內(nèi)變化，其條件為關(guān)于堿性藥物組合物的上示比例組合物符合10至160毫克的替米沙坦；10至160毫克的葡甲胺或精胺酸，或2至33毫克的NaOH，或3至46毫克的K0H，或4至80毫克的NaHC03、KHC03、Na2C03、K2C03、NaHPOp或K2HP04;2至40毫克的非離子性表面活性劑或乳化劑；20至200毫克的水溶性稀釋劑；及0至80毫克的其他賦形劑及/或佐劑；優(yōu)選地20至80毫克的替米沙坦；20至80毫克的葡甲胺，或4至16毫克的NaOH，或6至23毫克的KOH;4至20毫克的選自以下的非離子性表面活性劑或乳化劑泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙氧化與氫化蓖麻油，泊洛沙姆特別優(yōu)選；40至100毫克的選自以下的水溶性稀釋劑葡萄糖、蔗糖、赤藻糖醇、葡萄糖醇、甘露醇以及木糖醇；及0.2至40毫克的選自以下的其他賦形劑及/或佐劑結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸、7羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、玉米淀粉、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮_乙酸乙烯酯共聚物、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂基反丁烯二酸鈉、膠體硅石、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮以及著色劑；最優(yōu)選的為35至45毫克的替米沙坦；35至45毫克的葡甲胺；6至10毫克的選自泊洛沙姆的非離子性表面活性劑或乳化劑，泊洛沙姆188特別優(yōu)選;及70至90毫克的選自以下的水溶性稀釋劑甘露醇、赤藻糖醇、葡萄糖醇以及蔗糖；以及硬脂酸纟天。0.2至20毫克的選自以下的其他賦形劑及/或佐劑結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸美-應(yīng)理解為，對于膠囊制劑，在膠囊充填機(jī)上以粉化藥物組合物充填膠囊前，加入如膠體硅石、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素的流動控制劑有改良組合物流動性質(zhì)的優(yōu)點。因此，在膠囊制劑中，其他賦形劑及/或佐劑的含量優(yōu)選在較高的范圍，例如，在全部制劑的10至20重量％的范圍。相對地，對于依照本發(fā)明片劑制劑的制造，優(yōu)選不加入流動控制劑，因為這些試劑組合用于片劑制造的高壓縮力會惡化片劑的溶出或分解。因此，在片劑制劑中，其他賦形劑及/或佐劑的含量優(yōu)選在較低范圍，例如，在最終制劑的0.1至5重量％，優(yōu)選0.3至2重量％的范圍，因為應(yīng)僅存在低量的潤滑劑。依照本發(fā)明的片劑制劑亦可用于固定劑量的組合產(chǎn)物(例如，與作為第二種活性成分的利尿劑一起)的制備。適當(dāng)?shù)睦騽闉猷玎号c噻嗪同系利尿劑，如氫氯噻嗪(HCTZ)、氯帕胺、希帕胺或chlorotalidone，及任何適合高血壓治療的其他利尿劑，例如，呋喃苯胺酸與吡咯他尼，及其與阿米洛利及三胺喋呤(triamteren)的組合。HCTZ與依照本發(fā)明替米沙坦片劑制劑成分的堿性試劑不相容。此問題可通過包含第一含替米沙坦片劑層(由前述本發(fā)明第一方面的藥物組合物制備)以及在崩解片劑基質(zhì)中含利尿劑的第二片劑層的雙層藥用片劑克服。第二片劑層組合物通常包含1.5至35重量％，優(yōu)選2至15重量％的活性成分；25至75重量％，優(yōu)選35至65重量％的填充劑；10至40重量％，優(yōu)選15至35重量％的干粘合劑；0.5至5重量％，優(yōu)選1至4重量％的濕制粒粘合劑；及1至10重量％，優(yōu)選2至8重量％的崩解劑。其他賦形劑與佐劑通常以與第一片劑層組合物相同的量使用。此填充劑可選自無水乳糖、噴霧干燥乳糖以及乳糖單水合物。本發(fā)明的片劑趨于非常低吸濕且可使用PVC泡、PVDC泡、或防潮包裝材料(如鋁箔包、聚丙烯管、玻璃瓶以及HDPE瓶)包裝。本發(fā)明的第三目的(制備藥物組合物及最終制劑的方法)本發(fā)明的第三目的是關(guān)于制造前述固態(tài)藥物組合物的方法。依照本發(fā)明的含替米沙坦組合物可通過本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員已知的適當(dāng)方法制備，例如，通過由將水溶液冷凍干燥、在流體化床中涂覆載體顆粒、及通過在糖?；蚱渌d體上的溶劑沉積。然而，優(yōu)選此藥物組合物是使用制粒方法制備，例如，以下特別地敘述的流體床制粒方法(A)，或在替代方案中為噴霧干燥方法(B)。優(yōu)選較不復(fù)雜且較便宜的流體床制粒方法(A)。由于在后續(xù)處理時，替米沙坦通常溶解且轉(zhuǎn)變成實質(zhì)上的無定型形式，其起初結(jié)構(gòu)形態(tài)及粒度對所得藥物組合物的物理與生物藥學(xué)性質(zhì)極不重要。在第一實施方案中，流體床制粒方法(A)可用于制備依照本發(fā)明的藥物組合物，其特征為以下的步驟(i)通過將3至50重量％的替米沙坦與以下成分一起溶解在水中或在乙醇與水的混合物溶液中，而制備為水溶液的制粒液體(a)堿性試劑替米沙坦=i:i至io:i摩爾比例的堿性試劑，(b)約1至20重量％的量的非離子性表面活性劑或乳化劑，(ii)將25至70重量％的水溶性稀釋劑置于流體床制粒機(jī)中，任選地與10至20重量％的干粘合劑一起，包括預(yù)混步驟，(iii)使用制粒液體噴霧于置于制粒機(jī)中的成分上，而進(jìn)行流體床制粒，(iv)在制粒干燥完成后，任選地篩選所得顆粒，(v)任選地?fù)胶项w粒與其他賦形劑及/或佐劑以制備最終組合物，及(vi)任選地研磨如此得到的顆粒以制造規(guī)定粒度分布的粉狀組合物；其中所述的所有百分比量是相對制備的最終組合物。此關(guān)于特定成分及比例量的方法的優(yōu)選實施方案是完全對應(yīng)以上關(guān)于本發(fā)明的第一方面。在步驟(ii)的預(yù)混步驟中，可使用約60至12(TC的入口空氣溫度。在制粒步驟(iii)中，可使用約80至10(TC的入口溫度。噴霧速率主要視使用的制粒機(jī)型式及批料大小而定，而且可由本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員進(jìn)行常規(guī)的調(diào)整。例如，400至1000毫升/分鐘的噴霧速率可能適合200公斤顆粒批料。亦可使用較低或較高的噴霧速率。在步驟(iv)的干燥步驟中，可使用約60至12(TC的入口溫度，及約1至30分鐘的干燥時間。在篩選步驟中，O.5至3毫米篩眼的篩網(wǎng)為適當(dāng)?shù)?。任選的研磨步驟(vi)可由本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員按照常規(guī)進(jìn)行。在第二實施方案中，噴霧干燥方法(B)可用于依照本發(fā)明的藥物組合物的制備，其特征為以下的步驟(i)通過將3至50重量％的替米沙坦與以下成分一起溶解在水中或在乙醇與水的混合物溶液中，而制備噴霧水溶液(a)堿性試劑替米沙坦=i:i至io:i摩爾比例的堿性試劑，(b)約1至20重量％的量的非離子性表面活性劑或乳化劑，(ii)將該水溶液噴霧干燥而得噴霧干燥顆粒；(iii)將該噴霧干燥顆粒與25至70重量％的水溶性稀釋劑混合而得預(yù)混合物；(iv)任選地，混合該預(yù)混合物與潤滑劑；(v)任選地，在任何步驟(i)至(iv)中加入其他賦形劑及/或佐劑，其中所示的所有百分比量是相對制備的最終組合物。如果需要調(diào)整如此所得粉狀組合物中的顆粒粒度分布，則可應(yīng)用常規(guī)的研磨步驟，優(yōu)選在依照步驟(iv)的任選的潤滑劑加入前。此外，可應(yīng)用常規(guī)的制粒技術(shù)將此粉狀組合物轉(zhuǎn)化成顆粒組合物。此關(guān)于特定成分及比例量的方法的優(yōu)選實施方案是完全對應(yīng)以上關(guān)于本發(fā)明的9第一方面的公開。在方法(B)的優(yōu)選實施方案中，通過借助一或多種堿性試劑(如氫氧化鈉或葡甲胺)，通過由將活性成分溶于水中或乙醇與水的混合物溶液中而制備替米沙坦的堿性水溶液。任選地，可加入再結(jié)晶阻礙劑。起始水溶液的干燥物質(zhì)含量通常為10至40重量％，優(yōu)選20至30重量％。然后在室溫或優(yōu)選在高溫，例如，50至IO(TC，在順流或逆流噴霧干燥機(jī)中，例如，以1至4巴的噴霧壓力，將此水溶液噴霧干燥。一般而言，優(yōu)選以在旋風(fēng)分離機(jī)中得到具《5重量％，優(yōu)選《3.5重量％殘余濕度的噴霧干燥顆料的方式，選擇此噴霧干燥條件。關(guān)于此點，噴霧干燥機(jī)的出口空氣溫度優(yōu)選保持在約80至9(TC間的值，同時相應(yīng)地調(diào)整其他方法參數(shù)，如噴霧壓力、噴霧速率、入口空氣溫度等。得到的噴霧干燥顆粒優(yōu)選具以下粒度分布的細(xì)粉4?！?0微米，優(yōu)選《IO微米d5。《80微米，優(yōu)選20至55微米d9?！?50微米，優(yōu)選50至150微米在噴霧干燥后，噴霧干燥顆粒中所含的活性成分(替米沙坦)及賦形劑為未檢測到結(jié)晶的實質(zhì)上的無定型狀態(tài)。就物理觀點而言，此噴霧干燥顆粒為具優(yōu)選^50°C，更優(yōu)選的為>8(TC的玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg的固化溶液或玻璃體。潤滑劑通常以基于最終組合物重量計為0.1至5重量％，優(yōu)選0.3至2重量％的量加入預(yù)混合物?；旌鲜且远A段進(jìn)行，S卩，在第一混合步驟中，例如，使用高剪切混合機(jī)或自由落體摻合機(jī)摻合噴霧干燥顆粒與稀釋劑，及在第二混合步驟中，優(yōu)選亦在高剪切條件下，將潤滑劑摻合預(yù)混合物。然而，本發(fā)明的方法不限于這些混合步驟，而且通?？稍谌魏伟旌喜襟E的方法步驟中使用替代混合步驟，例如，混合中間篩選的容器。通過方法(A)或(B)得到的具不同組合物的顆粒批料可摻合在一起以調(diào)整目標(biāo)組合物，則可另外地?fù)胶掀渌x形劑及/或佐劑，如潤滑劑，如果需要以調(diào)整最終組合物以進(jìn)一步處理成可使用/食用的最終制劑，例如，使用適當(dāng)膠囊充填機(jī)充填至膠囊中，或使用適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)動壓片機(jī)直接壓縮。對于直接壓縮，可通過由干燥混合組成成分而制備最終組合物，例如，通過高強(qiáng)度混合機(jī)或自由落體摻合機(jī)?；蛘?，可使用濕制粒技術(shù)制備最終組合物，其中將濕制粒粘合劑的水溶液加入預(yù)混合物繼而將得到的濕顆粒干燥，例如，在流體化床干燥機(jī)或干燥室中。將干燥的混合物篩選然后混合潤滑劑，例如，使用搖動混合機(jī)或自由落體摻合機(jī)，然后此組合物已可用于壓縮。本發(fā)明的第二方面所述的雙層片劑可通過以下方法制備(i)通過由使用前述的流體床制粒方法(A)或噴霧干燥方法(B)提供含替米沙坦的第一片劑層組合物，(ii)通過以下提供第二片劑層組合物a)混合及/或制粒利尿劑與崩解片劑基質(zhì)組分，任選地及其他賦形劑及/或佐劑；b)混合潤滑劑而得用于第二片劑層的最終摻合物；(iii)將第一或第二片劑層組合物引入壓片機(jī)中；(iv)將該片劑層組合物壓縮形成片劑層；(V)將其他的片劑層組合物引入壓片機(jī)中；及(vi)將兩種片劑層組合物壓縮形成雙層。為了制備依照本發(fā)明的雙層，第一及第二片劑層組合物可在雙層壓片機(jī)中以一般方式壓縮，例如，雙層壓片模式的高速轉(zhuǎn)動壓機(jī)。然而，對第一片劑層應(yīng)小心不使用過度的壓縮力。優(yōu)選，第一片劑層壓縮時施加的壓縮力對第一與第二片劑層壓縮時施加的壓縮力的比例為l:10至1:2的范圍。例如，第一片劑層可以4至8仟牛頓的中等力壓縮，而第一加第二層的主壓縮是以10至20仟牛頓的力實行。在雙層片劑壓縮時，層間的適當(dāng)結(jié)合形成是通過顆粒間的距離吸引力(分子間力)及機(jī)械連結(jié)實現(xiàn)。為了避免第一與第二片劑層間的任何交叉污染(其導(dǎo)致HTCZ分解)，通過吸附小心地移除在壓片槽壓片沖模內(nèi)的任何顆粒殘渣?；钚猿煞值尼尫叛芯勘景l(fā)明的固態(tài)口服制劑快速地且以極小的pH依賴性釋放活性成分替米沙坦。通常在30分鐘后至少70%而且一般為至少80%的藥物負(fù)載釋放，及在不到20分鐘內(nèi)發(fā)生主要部分釋放。表1顯示含依照本發(fā)明藥物組合物的典型膠囊制劑，稱為制劑A，含8毫克泊洛沙姆188(聚環(huán)氧乙烷[160]聚環(huán)氧丙烷[30]二醇)作為非離子性表面活性劑或乳化劑；及對應(yīng)的參考制劑，稱為制劑B，用8毫克D-甘露醇代替泊洛沙姆成分。這些膠囊制劑的溶出是在依照J(rèn)P攪槽法的pH1.2及4.0水溶液中評估，100prm，900毫升，37t:，溶出介質(zhì)pH1.2，JP第一流體，pH4.0乙酸緩沖液；檢測:UV/296納米。得到的結(jié)果見圖1及2，顯示以"溶出％"表示的活性成分替米沙坦的釋放。替米沙坦的釋放實際上在泊洛沙姆188存在下較快。表1:測試的膠囊制劑的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>附圖簡述圖1顯示在pH1.2的測試水溶液(JP第一流體)中，依照本發(fā)明的膠囊制劑A與無泊洛沙姆188成分的對應(yīng)膠囊制劑B的活性成分替米沙坦釋放性質(zhì)比較。圖2顯示在pH4.0的水性乙酸緩沖液中，制劑A與制劑B的替米沙坦釋放性質(zhì)比較。為了進(jìn)一步描述本發(fā)明，顯示以下的非限制實例下表顯示依照本發(fā)明的固態(tài)藥物組合物。制劑C、D、E、F以及G為可充填至膠囊中的粒狀制劑，制劑D、E、F以及G亦可壓縮形成片劑。所有的制劑均含40毫克替米沙坦，而含20或80毫克替米沙坦的替代性膠囊及片劑制劑為相應(yīng)的制劑。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制造1.制粒液體或噴霧溶液在20-4(TC的溫度下將90公斤純水量入適當(dāng)不銹鋼容器中。繼而在強(qiáng)力攪拌下將8公斤泊洛沙姆188(聚環(huán)氧乙烷[160]聚環(huán)氧丙烷[30]二醇)、40毫克葡甲胺以及40公斤替米沙坦(多晶A與B的混合物)溶于純水中，直到得到基本上透明溶液?？傮w積為約160升。2.制粒制造制劑C的替代方案(a):將81.5公斤D-甘露醇與30公斤結(jié)晶纖維素(例如，AvicelPH101或302)置于流體床制粒機(jī)中，簡單地預(yù)混及以178公斤的制粒液體(含88公斤干重)噴霧。然后以2公斤純水噴霧，繼而為干燥步驟及篩選步驟。制誥制劑D的替代方案(b):將80.6公斤D-甘露醇置于流體床制粒機(jī)中，以178公斤的制粒液體(含88公斤干重)噴霧。然后以2公升純水噴霧，繼而為干燥步驟及篩選步驟。制誥制劑E的替代方案(c)將80.5公斤赤藻糖醇與0.1公斤輕質(zhì)無水硅酸置于流體床制粒機(jī)中，及以178公斤的制粒液體(含88公斤干重)噴霧。然后以2公升純水噴霧，繼而為干燥步驟及篩選步驟。制誥制劑F的替代方案(d):將70.6公斤赤藻糖醇與10公斤山梨(糖)醇置于流體床制粒機(jī)中，及以178公斤的制粒液體(含88公斤干重)噴霧。然后以2公升純水噴霧，繼而為干燥步驟及篩選步驟。制誥制劑G的替代方案(e):將80.6公斤蔗糖置于流體床制粒機(jī)中，及以178公斤的制粒液體(含88公斤干重)噴霧。然后以2公升純水噴霧，繼而為干燥步驟及篩選步驟。預(yù)混方法數(shù)據(jù)入口空氣溫度80-10(TC預(yù)混結(jié)束內(nèi)溫約55°C制粒方法數(shù)據(jù)入口空氣溫度80-100°C噴霧速率500-900毫升/分鐘干燥步驟方法數(shù)據(jù)入口空氣溫度80-100°C干燥結(jié)束內(nèi)溫超過70°C干燥時間約5分鐘篩選步驟方法數(shù)據(jù)篩選顆粒，例如，使用具1.5毫米篩度的振蕩器(oscillator)或共磨篩選機(jī)(comilscreenmachine)。3.用于制備膠囊制劑的最終混合物:使用適當(dāng)?shù)幕旌蠙C(jī)以10rpm轉(zhuǎn)速將兩批199.5公斤依照制粒替代方案(a)制造的篩選顆?；旌?0至20分鐘，得到399公斤混合批料，其最后使用適當(dāng)?shù)幕旌蠙C(jī)以10rpm轉(zhuǎn)速摻合1公斤硬脂酸鎂約15分鐘，如此制造最終混合物。4.用于制備片劑制劑的慰冬'混合物:使用適當(dāng)?shù)幕旌蠙C(jī)以lOrpm轉(zhuǎn)速將兩批199.5公斤依照制粒替代方案(b)、(c)、(d)、或(e)制造的篩選顆粒混合10至20分鐘，得到399公斤混合批料，其最后使用適當(dāng)?shù)幕旌蠙C(jī)以10rpm轉(zhuǎn)速摻合1公斤硬脂酸鎂約15分鐘，如此制造最終混合物。5.膠囊充填13使用適當(dāng)?shù)哪z囊充填機(jī)，將膠囊制劑用的最終混合物充填至膠囊中(每個膠囊100、200或400毫克)。6.壓片使用適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)動壓片機(jī)，將壓片用的最終混合物壓縮成片劑。目標(biāo)重量為85、170或340毫克。制片的方法參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>片劑硬度可通過主壓縮力的變化調(diào)整。8.噴霧干燥制劑的制誥以連接干燥機(jī)上游的流通加熱線圈將上述的噴霧溶液噴霧至適當(dāng)?shù)膰婌F干燥機(jī)中，例如，用有l(wèi).O毫米直徑Schlick霧化噴嘴的NiroP6.3，并干燥產(chǎn)生白至雜白色細(xì)粒。噴霧模式為在約3巴的噴霧壓力、約125t:的入口空氣溫度、及約11公斤/小時的噴霧速率的逆流，如此得到約85t:的出口空氣溫度。流通加線圈水浴的溫度設(shè)為約8(TC的溫度。使用適當(dāng)?shù)幕旌蠙C(jī)以10rpm轉(zhuǎn)速將88公斤的噴霧干燥顆?；旌?0.6公斤粉化D-甘露醇約15分鐘，最后摻合1.4公斤硬脂酸鎂，如此制造已可充填至膠囊中或壓縮成片劑的最終混合物。權(quán)利要求一種口服藥物組合物，其包含15至25重量％分散于溶解基質(zhì)中的替米沙坦，所述的溶解基質(zhì)包括(a)堿性試劑，堿性試劑與替米沙坦的摩爾比＝2∶1至3∶1，所述堿性試劑選自金屬氫氧化物、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Na2HPO4、K2HPO4、堿性氨基酸，及葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)，(b)為最終組合物的2至7重量％的泊洛沙姆，(c)35至50重量％的水溶性稀釋劑，所述水溶性稀釋劑選自單糖、寡糖和糖醇；及(d)任選地，0至20重量％的其他賦形劑及/或佐劑，所有成分之和為100％。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中金屬氫氧化物為NaOH或KOH。3.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物組合物，其中堿性氨基酸為精氨酸。4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中泊洛沙姆具有2000至12000的平均分子量。5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中泊洛沙姆選自泊洛沙姆182LF、泊洛沙姆331以及泊洛沙姆188。6.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物組合物，其中單糖為葡萄糖。7.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物組合物，其中寡糖為蔗糖。8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中糖醇選自赤藻糖醇、山梨醇、甘露醇、半乳糖醇、核糖醇以及木糖醇。9.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中其他賦形劑及/或佐劑選自粘合劑、載體、潤滑劑、流動控制劑、結(jié)晶阻礙劑、增溶劑以及著色劑。10.—種可使用/食用的固態(tài)口服藥用制劑，其是由根據(jù)權(quán)利要求l至9項中任一項的藥物組合物制造。11.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其為膠囊或片劑的形式。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的制劑，其包含10至160毫克替米沙坦的劑量單位。13.—種雙層藥用片劑，其包含由根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的藥物組合物制備的第一含替米沙坦片劑層、及在崩解片劑基質(zhì)中含利尿劑的第二片劑層。14.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物的方法，其使用流體床制粒方法(A)，其特征為以下的步驟(i)通過將15至25重量％的替米沙坦與以下成分一起溶解在由在水中或乙醇與水的混合物溶液中，而制備成水溶液的制粒液體(a)堿性試劑替米沙坦=2:l至3:i摩爾比例的堿性試劑，(b)2至7重量X的泊洛沙姆，(ii)將35至50重量％的水溶性稀釋劑置于流體床制粒機(jī)中，任選地與10至20重量％的干粘合劑一起，包括預(yù)混步驟，(iii)使用制粒液體噴霧于置于制粒機(jī)中的成分上，而進(jìn)行流體床制粒，(iv)在制粒干燥完成后，任選地篩選所得顆粒，(v)任選地?fù)胶项w粒與其他賦形劑及/或佐劑以制備最終組合物，及(vi)任選地研磨如此得到的顆粒以制造經(jīng)規(guī)定粒度分布的粉狀組合物；其中所示的所有百分比量是相對制備的最終組合物。15.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物的方法，其使用噴霧干燥方法(B)，其特征為以下的步驟(i)通過將15至25重量％的替米沙坦與以下成分一起溶解在水中或在乙醇與水的混合物溶液中，而制備噴霧水溶液(a)堿性試劑替米沙坦=2:i至3:i摩爾比例的堿性試劑，(b)2至7重量X的泊洛沙姆，(ii)將該水溶液噴霧干燥而得噴霧干燥顆粒；(iii)將該噴霧干燥顆粒與35至50重量％的水溶性稀釋劑混合而得預(yù)混合物；(iv)任選地，混合該預(yù)混合物與潤滑劑；(v)任選地，在任何步驟(i)至(iv)中加入其他賦形劑及/或佐劑，其中所示的所有百分比量是相對制備的最終組合物。16.—種制備根據(jù)權(quán)利要求7的雙層片劑的方法，其使用以下的步驟(i)通過由使用根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法提供含替米沙坦的第一片劑層組合物，(ii)通過以下提供第二片劑層組合物a)混合及/或制粒利尿劑與崩解片劑基質(zhì)組分，任選地及其他賦形劑及/或佐劑；b)混合潤滑劑而得用于第二片劑層的最終摻合物；(iii)將第一或第二片劑層組合物引入壓片機(jī)中；(iv)將該片劑層組合物壓縮形成片劑層；(v)將其他的片劑層組合物引入壓片機(jī)中；及(vi)將兩種片劑層組合物壓縮形成雙層。全文摘要本發(fā)明是關(guān)于包含血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦、堿性試劑、表面活性劑或乳化劑以及水溶性稀釋劑的新穎固體藥物組合物，例如，顆粒形式或粉末形式，及可使用/食用的固態(tài)口服制劑，例如，由該藥物組合物制成的膠囊與片劑制劑，及利用流化床制粒方法或噴霧干燥方法制造該組合物與制劑的方法。文檔編號A61K9/48GK101785769SQ201010119310公開日2010年7月28日申請日期2003年9月18日優(yōu)先權(quán)日2002年9月24日發(fā)明者中谷學(xué),豐島健三,大木俊光,澤田武司申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司