專利名稱：酒石酸美托洛爾和非洛地平緩釋雙層片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種緩釋雙層片及其制備方法，具體涉及一種包含酒石酸美托洛爾和非洛地平的緩釋雙層片及其制備方法。
背景技術(shù)：
非洛地平是一種血管選擇性鈣離子拮抗劑，用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛。非洛地平屬于二氫吡啶類衍生物，其通過(guò)作用于細(xì)胞膜上的鈣離子通道來(lái)抑制血管平滑肌的電行為和收縮行為，從而發(fā)揮降低外周血管阻力，特別是動(dòng)脈血管阻力的作用。美托洛爾是一種選擇性^受體阻斷劑。在低于對(duì)影響外周血管和呼吸道的β2 受體起作用的劑量下，美托洛爾可以僅作用于心臟的受體。美托洛爾不具有β受體激動(dòng)作用，幾乎沒有膜激動(dòng)作用。其作為β受體阻斷劑，具有負(fù)性肌力作用和變時(shí)性作用。Astrazeneca公司研制的復(fù)方非洛地平緩釋片于1993年以商品名Logimax 率先在丹麥上市，規(guī)格為非洛地平/酒石酸美托洛爾(5mg/50mg ； 10mg/100mg)。該制劑采用緩釋技術(shù)，使得有效成份在M小時(shí)內(nèi)能夠按照預(yù)定的釋藥速度釋放，患者服藥依順性良好， 降壓效果穩(wěn)定。目前該藥已經(jīng)在超過(guò)35個(gè)國(guó)家和地區(qū)注冊(cè)上市，其制備方法是先將美托洛爾制成小丸，然后采用流化床包衣技術(shù)，將控制釋放的材料包裹在小丸表面。再將包衣的小丸與包含非洛地平的緩釋材料混勻后壓片，以達(dá)到緩釋目的。該工藝存在的缺陷包括1、需要制小丸并對(duì)小丸包衣，設(shè)備和生產(chǎn)工藝復(fù)雜，流程長(zhǎng)。2、包衣小丸與非洛地平存在粒徑上的差異，對(duì)混合均勻度的要求高，而緩釋材料的混合均勻與否直接關(guān)系到非洛地平的釋放均一度，操作難度較大。3、包衣顆粒在壓片過(guò)程中承受巨大的壓力，會(huì)造成包衣膜的破損， 影響藥物的緩釋效果。因此，在壓制過(guò)程中需要精確地掌握壓力的大小，使制備工藝進(jìn)一步復(fù)雜化。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、緩釋效果優(yōu)良而且不存在包衣顆粒破損隱患的包含酒石酸美托洛爾和非洛地平的緩釋雙層片及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下—種包含酒石酸美托洛爾和非洛地平的緩釋雙層片，其中按重量份數(shù)計(jì)，酒石酸美托洛爾緩釋層包含酒石酸美托洛爾50份，乙基纖維素粉末100 150份，以乙基纖維素水混懸液形式提供的乙基纖維素M 30份和羥丙基甲基纖維素130 230份；非洛地平緩釋層包含非洛地平5份和羥丙基甲基纖維素60份。優(yōu)選地，在上述緩釋雙層片中，按重量份數(shù)計(jì)，酒石酸美托洛爾緩釋層包含乙基纖維素粉末150份和以乙基纖維素水混懸液形式提供的乙基纖維素M份。優(yōu)選地，在上述緩釋雙層片中，按重量份數(shù)計(jì)，酒石酸美托洛爾緩釋層包含粘度為 lOOOOOcp的羥丙基甲基纖維素130份和粘度為50cp的羥丙基甲基纖維素50份。在上述緩釋雙層片中，按重量份數(shù)計(jì)，酒石酸美托洛爾緩釋層還可以包含潤(rùn)滑劑2 4. 6份，優(yōu)選為硬脂酸鎂2 4. 6份。優(yōu)選地，在上述緩釋雙層片中，按重量份數(shù)計(jì)，非洛地平緩釋層包含粘度為 15000cp的羥丙基甲基纖維素25 30份，更優(yōu)選為30份；和粘度為50cp的羥丙基甲基纖維素30 35份，更優(yōu)選為30份。在上述緩釋雙層片中，按重量份數(shù)計(jì)，非洛地平緩釋層還可以包含崩解劑0. 1 45份，優(yōu)選為聚維酮0. 1 45份；賦形劑170 190份，優(yōu)選為乳糖170 190份；潤(rùn)滑劑 1 3份，優(yōu)選為硬脂酸鎂1 3份。在上述緩釋雙層片的一個(gè)具體實(shí)施方案中，按重量份數(shù)計(jì)，酒石酸美托洛爾緩釋層包含酒石酸美托洛爾50份，乙基纖維素粉末150份，以乙基纖維素水混懸液形式提供的乙基纖維素80份，粘度為lOOOOOcp的羥丙基甲基纖維素130份，粘度為50cp的羥丙基甲基纖維素50份和硬脂酸鎂4. 6份；非洛地平緩釋層包含非洛地平5份，聚維酮45份，粘度為15000Cp的羥丙基甲基纖維素30份，粘度為50cp的羥丙基甲基纖維素30份，乳糖190 份和硬脂酸鎂3份。優(yōu)選地，上述緩釋雙層片還包括包衣，更優(yōu)選包括包含下列重量份的組分的包衣 粘度為50cp的羥丙基甲基纖維素20份，二氧化鈦16份，滑石粉20份，聚山梨醇酯80 8份和乙醇400份。上述緩釋雙層片的制備方法可以包括以下步驟(1)分別制備酒石酸美托洛爾緩釋層顆粒和非洛地平緩釋層顆粒；(2)將酒石酸美托洛爾緩釋層顆粒和非洛地平緩釋層顆粒壓制成雙層緩釋片。在上述制備方法中，酒石酸美托洛爾緩釋層顆粒的制備方法可以包括以下步驟(1)將酒石酸美托洛爾與乙基纖維素粉末混合均勻，加入乙基纖維素水混懸液制軟材，制粒；(2)將干燥完全的顆粒與羥丙基甲基纖維素混合均勻后，加入硬脂酸鎂，混合均勻。具體地，酒石酸美托洛爾緩釋層顆粒的制備方法包括以下步驟(1)將酒石酸美托洛爾過(guò)80目篩；(2)將過(guò)篩的酒石酸美托洛爾與乙基纖維素粉末混合均勻，再加入25 35% (重量/體積)的乙基纖維素水混懸液制軟材，以18目篩制粒；(3)將制得的顆粒在60°C下鼓風(fēng)干燥，干燥完全的顆粒過(guò)20目篩整粒；(4)取粘度為lOOOOOcp的羥丙基甲基纖維素和粘度為50cp的羥丙基甲基纖維素與整粒后的顆粒一起混合均勻后，加入硬脂酸鎂，混合均勻。在上述制備方法中，非洛地平緩釋層顆粒的制備方法可以包括以下步驟(1)將非洛地平和聚維酮溶解在無(wú)水乙醇中，除去無(wú)水乙醇后粉碎；(2)加入羥丙基甲基纖維素和乳糖，混合均勻，制軟材，制粒；(3)將干燥完全的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。具體地，非洛地平緩釋層顆粒的制備方法包括以下步驟(1)將非洛地平和聚維酮加入到重量為非洛地平和聚維酮混合物重量的10倍到 12倍的無(wú)水乙醇中使之溶解完全，減壓干燥后粉碎，過(guò)80目篩；(2)加入粘度為15000cp的羥丙基甲基纖維素、粘度為50cp的羥丙基甲基纖維素和乳糖后混合均勻，加入重量為該混合物重量的5% 20%的濃度為50% (體積/體積) 的乙醇水溶液制軟材，過(guò)18目篩制粒；(3)將制得的顆粒在50°C下鼓風(fēng)干燥，干燥完全后過(guò)20目篩整粒，之后加入硬脂酸鎂，混合均勻。優(yōu)選地，上述緩釋雙層片的制備方法還包括將制備的雙層片包衣。具體來(lái)說(shuō)，上述緩釋雙層片的制備方法還可以包括以下步驟(1)將羥丙基甲基纖維素分散于無(wú)水乙醇溶液中，溶脹后加入聚山梨醇酯80和水，攪拌溶解完全，加入二氧化鈦和滑石粉，攪拌均勻，過(guò)濾后作為包衣液；(2)吹熱風(fēng)至30 40°C，對(duì)雙層片進(jìn)行包衣，使雙層片增重2%，干燥固化后即得。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)篩選和研究，發(fā)現(xiàn)在分別制粒過(guò)程中，通過(guò)調(diào)節(jié)酒石酸美托洛爾緩釋層和非洛地平緩釋層中的組分及其配比，既可以使得各藥物層的釋放速度相互配合，緩釋效果更加可靠，從而達(dá)到較好的療效，又可以保證各藥物層順利地壓制成雙層片，也不存在包衣顆粒破損的隱患。2、本發(fā)明的制備方法主要采用雙層片劑壓制工藝，涉及設(shè)備簡(jiǎn)單，節(jié)約成本，有利于工業(yè)生產(chǎn)。


以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中圖1顯示了批號(hào)為070801、070802、070901的三批中試樣品與對(duì)照制劑 (Logimax ,批號(hào)GN939)的酒石酸美托洛爾釋放曲線比較；圖2顯示了批號(hào)為070801、070802、070901的三批中試樣品與對(duì)照制劑 (Logimax ,批號(hào)GN939)的非洛地平釋放曲線比較。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實(shí)施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1緩釋雙層片處方(1000片量)
酒石酸美托洛爾層
酒石酸美托洛爾50g
乙基纖維素粉末150g
30% (g/L)乙基纖維素水混懸液80g
羥丙基甲基纖維素(粘度lOOOOOcp)130g
羥丙基甲基纖維素(粘度50cp)50g
硬脂酸鎂4. 6g
非洛地平層
非洛地平5g
聚維酮k29/3245g
羥丙基甲基纖維素(粘度15000Cp)30g
羥丙基甲基纖維素(粘度50cp)30g乳糖190g硬脂酸鎂3g包衣液羥丙基甲基纖維素(粘度50cp)20g二氧化鈦16g滑石粉20g聚山梨醇酯808g乙醇400克水500ml。實(shí)施例2酒石酸美托洛爾非洛地平緩釋雙層片的制備按實(shí)施例1的處方中所示的各組分配比，分別制備酒石酸美托洛爾緩釋層顆粒和非洛地平緩釋層顆粒，再使用模具將它們壓制成雙層片，取雙層片劑置包衣鍋中，吹熱風(fēng)至 30 40°C，調(diào)節(jié)噴液速度進(jìn)行包衣，使雙層片劑增重2%，包衣片經(jīng)干燥固化后即得成品。具體制備工藝如下酒石酸美托洛爾緩釋層顆粒的制備工藝包括以下步驟(1)將酒石酸美托洛爾過(guò)80目篩，備用；(2)將處方量的酒石酸美托洛爾與乙基纖維素粉末混合均勻，再加入乙基纖維素水混懸液制軟材，過(guò)18目篩制粒；(3)將步驟( 制備的顆粒在60°C下鼓風(fēng)干燥，干燥完全的顆粒過(guò)20目篩整粒；(4)取處方量的羥丙基甲基纖維素(粘度分別為lOOOOOcp和50cp)，與步驟(3) 獲得的顆粒一起混合均勻后，加入硬脂酸鎂，混合均勻。非洛地平緩釋層顆粒的制備工藝包括以下步驟(1)取處方量的非洛地平和聚維酮k29/32，加到重量為非洛地平和聚維酮k29/32 混合物的重量的10到12倍的無(wú)水乙醇中溶解完全，減壓干燥，粉碎，過(guò)80目篩，備用；(2)取處方量羥丙基甲基纖維素(粘度分別為15000cp和50cp)、乳糖與步驟(1) 制備的分散物混合均勻，加入重量為上述混合物的5% 20%的濃度為50% (L/L)乙醇水溶液制軟材，過(guò)18目篩制粒；(3)將步驟( 制備的顆粒在50°C下鼓風(fēng)干燥，干燥完全后過(guò)20目篩整粒，之后加入硬脂酸鎂，混合均勻。包衣液的制備方法為取處方量的羥丙基甲基纖維素分散于無(wú)水乙醇中，溶脹后加入聚山梨醇酯80及水，攪拌溶解完全，加入處方量的二氧化鈦和滑石粉，攪拌均勻，過(guò)濾后作為包衣液。實(shí)施例3酒石酸美托洛爾緩釋層配方的選擇考慮到酒石酸美托洛爾在水中溶解度大的情況，采用將酒石酸美托洛爾首先與水不溶解性材料-乙基纖維素一起制粒，然后采用高粘度的羥丙基甲基纖維素制備緩釋層。將過(guò)80 100目篩的5克酒石酸美托洛爾與乙基纖維素適量制軟材，制粒，干燥， 整粒，所得顆粒再與羥丙基甲基纖維素混合均勻后，再加入硬脂酸鎂。考察了不同乙基纖維素的加入形式、不同粘度的羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素用量等因素的影響，篩選結(jié)果如下表1酒石酸美托洛爾緩釋層處方的篩選
權(quán)利要求
1.一種包含酒石酸美托洛爾和非洛地平的緩釋雙層片，其中按重量份數(shù)計(jì)，酒石酸美托洛爾緩釋層包含酒石酸美托洛爾50份，乙基纖維素粉末100 150份，以乙基纖維素水混懸液形式提供的乙基纖維素M 30份和羥丙基甲基纖維素130 230份；非洛地平緩釋層包含非洛地平5份和羥丙基甲基纖維素60份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋雙層片，其特征在于，按重量份數(shù)計(jì)，所述酒石酸美托洛爾緩釋層包含乙基纖維素粉末150份和以乙基纖維素水混懸液形式提供的乙基纖維素M 份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩釋雙層片，其特征在于，按重量份數(shù)計(jì)，所述酒石酸美托洛爾緩釋層包含粘度為lOOOOOcp的羥丙基甲基纖維素130份和粘度為50cp的羥丙基甲基纖維素50份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的緩釋雙層片，其特征在于，按重量份數(shù)計(jì)，所述酒石酸美托洛爾緩釋層還包含潤(rùn)滑劑2 4. 6份，優(yōu)選為硬脂酸鎂2 4. 6份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的緩釋雙層片，其特征在于，按重量份數(shù)計(jì)，所述非洛地平緩釋層包含粘度為15000cp的羥丙基甲基纖維素25 30份，更優(yōu)選為30份；和粘度為50cp的羥丙基甲基纖維素30 35份，更優(yōu)選為30份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的緩釋雙層片，其特征在于，按重量份數(shù)計(jì)，所述非洛地平緩釋層還包含崩解劑0. 1 45份，優(yōu)選為聚維酮0. 1 45份；賦形劑170 190 份，優(yōu)選為乳糖170 190份；潤(rùn)滑劑1 3份，優(yōu)選為硬脂酸鎂1 3份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的緩釋雙層片，其特征在于，按重量份數(shù)計(jì)，酒石酸美托洛爾緩釋層包含酒石酸美托洛爾50份，乙基纖維素粉末150份，以乙基纖維素水混懸液形式提供的乙基纖維素M份，粘度為lOOOOOcp的羥丙基甲基纖維素130份，粘度為 50cp的羥丙基甲基纖維素50份和硬脂酸鎂4. 6份；非洛地平緩釋層包含非洛地平5份，聚維酮45份，粘度為15000Cp的羥丙基甲基纖維素30份，粘度為50cp的羥丙基甲基纖維素 30份，乳糖190份和硬脂酸鎂3份。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的緩釋雙層片，其特征在于，所述緩釋雙層片還包括包衣，優(yōu)選包括包含下列重量份的組分的包衣粘度為50cp的羥丙基甲基纖維素20份， 二氧化鈦16份，滑石粉20份，聚山梨酯808份和乙醇400份。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的緩釋雙層片的制備方法，該制備方法包括以下步驟(1)分別制備酒石酸美托洛爾緩釋層顆粒和非洛地平緩釋層顆粒；(2)將酒石酸美托洛爾緩釋層顆粒和非洛地平緩釋層顆粒壓制成雙層緩釋片。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述酒石酸美托洛爾緩釋層顆粒的制備方法包括以下步驟(1)將酒石酸美托洛爾與乙基纖維素粉末混合均勻，加入乙基纖維素水混懸液制軟材， 制粒；(2)將干燥完全的顆粒與羥丙基甲基纖維素混合均勻后，加入硬脂酸鎂，混合均勻。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的制備方法，其特征在于，所述非洛地平緩釋層顆粒的制備方法包括以下步驟(1)將非洛地平和聚維酮溶解在無(wú)水乙醇中，除去無(wú)水乙醇后粉碎；(2)加入羥丙基甲基纖維素和乳糖，混合均勻，制軟材，制粒；(3)將干燥完全的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
12.根據(jù)權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述緩釋雙層片的制備方法還包括將制備的雙層片包衣。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述緩釋雙層片的制備方法還包括以下步驟(1)將羥丙基甲基纖維素分散于無(wú)水乙醇溶液中，溶脹后加入聚山梨醇酯80和水，攪拌溶解完全，加入二氧化鈦和滑石粉，攪拌均勻，過(guò)濾后作為包衣液；(2)吹熱風(fēng)至30 40°C，對(duì)雙層片進(jìn)行包衣，使雙層片增重2%，干燥固化后即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種酒石酸美托洛爾和非洛地平緩釋雙層片及其制備方法，在該緩釋雙層片中，按重量份數(shù)計(jì)，酒石酸美托洛爾緩釋層包含酒石酸美托洛爾50份，乙基纖維素粉末100～150份，以乙基纖維素水混懸液形式提供的乙基纖維素24～30份和羥丙基甲基纖維素130～230份；非洛地平緩釋層包含非洛地平5份和羥丙基甲基纖維素60份。本發(fā)明通過(guò)調(diào)節(jié)酒石酸美托洛爾緩釋層和非洛地平緩釋層中的組分及其配比，既可以使得各藥物層的釋放速度相互配合，緩釋的效果更加可靠，從而達(dá)到較好的療效，又可以保證各藥物層順利地壓制成雙層片，也不存在包衣顆粒破損的隱患。本發(fā)明的制備方法主要采用雙層片劑壓制工藝，涉及設(shè)備簡(jiǎn)單，節(jié)約成本，有利于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/4422GK102188423SQ20101012140
公開日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2010年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月10日
發(fā)明者林德良 申請(qǐng)人:北京紅太陽(yáng)藥業(yè)有限公司