專(zhuān)利名稱(chēng)：依達(dá)拉奉的水溶性衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列依達(dá)拉奉的水溶性衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
依達(dá)拉奉(edaravone)是日本三菱株式會(huì)社研發(fā)的新一代中樞神經(jīng)用藥，主要用于腦梗死急性期產(chǎn)生的神經(jīng)癥狀、日常生活動(dòng)作障礙及功能障礙，還可用于蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療。其化學(xué)名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一系列含依達(dá)拉奉的衍生物，其特征在于該衍生物具有下列通式(I)
2.權(quán)利要求1所述衍生物的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)將依達(dá)拉奉(II)在第一有機(jī)溶劑中與光氣或者三光氣反應(yīng)形成氯甲酰依達(dá)拉奉酯(III)，光氣或者三光氣的用量為依達(dá)拉奉摩爾數(shù)的1-20倍，第一有機(jī)溶劑用量為依達(dá)拉奉(II)重量的3-50倍，反應(yīng)中加有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿作催化劑或附酸劑，反應(yīng)溫度為-70°C -回流溫度；(2)再將步驟(1)所得物在第一有機(jī)溶劑中用六水哌嗪、哌嗪或哌嗪類(lèi)衍生物取代鹵原子，得化合物(IV)，其中六水哌嗪、哌嗪或哌嗪類(lèi)衍生物的用量為依達(dá)拉奉摩爾數(shù)的 1-20倍，第一有機(jī)溶劑用量為依達(dá)拉奉(II)重量的3-50倍，反應(yīng)溫度為-30°C -80°C ；(3)然后將步驟( 所得化合物(IV)在水或第二有機(jī)溶劑中與相應(yīng)的酸HB成鹽，最后得到衍生物(I)；用水做溶劑時(shí)，通過(guò)冷凍干燥得衍生物(I)，水的用量為化合物(IV)重量的3-50倍；用第二有機(jī)溶劑時(shí)，所得結(jié)晶通過(guò)過(guò)濾，干燥得衍生物(I)，干燥在減壓或常壓下進(jìn)行，第二有機(jī)溶劑的用量為化合物(IV)重量的3-50倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中，光氣或者三光氣的用量為依達(dá)拉奉摩爾數(shù)的1-3倍量，反應(yīng)溫度為-15-5 0C ；步驟O)中，六水哌嗪、哌嗪或哌嗪類(lèi)衍生物的用量為依達(dá)拉奉摩爾數(shù)的1-3倍量，反應(yīng)溫度為-15-5°C。
4.權(quán)利要求1所述衍生物的合成方法，其特征在于所述方法過(guò)程如下(1)用六水哌嗪、哌嗪或哌嗪類(lèi)衍生物在第一有機(jī)溶劑中與光氣或者三光氣反應(yīng)形成 1-氯甲酰哌嗪類(lèi)化合物(V)，光氣或者三光氣的用量為六水哌嗪、哌嗪或哌嗪類(lèi)衍生物摩爾數(shù)的1-20倍，第一有機(jī)溶劑用量為六水哌嗪、哌嗪或哌嗪類(lèi)衍生物重量的3-50倍，反應(yīng)中加有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿作催化劑或附酸劑，反應(yīng)溫度為-70°C -回流溫度；(2)再將步驟(1)所得的1-氯甲酰哌嗪類(lèi)化合物(V)在第一有機(jī)溶劑中與依達(dá)拉奉 (II)反應(yīng)，得化合物(IV)，其中1-氯甲酰哌嗪類(lèi)化合物(V)的用量為依達(dá)拉奉摩爾數(shù)的 1-20倍，第一有機(jī)溶劑用量為依達(dá)拉奉(II)重量的3-50倍，反應(yīng)中加入有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿作催化劑或附酸劑，反應(yīng)溫度為-70°C -回流溫度；(3)然后將步驟( 所得化合物(IV)在水或第二有機(jī)溶劑中與相應(yīng)的酸HB成鹽，最后得到衍生物(I)；用水做溶劑時(shí)，通過(guò)冷凍干燥得衍生物(I)，水的用量為化合物(IV)重量的3-50倍；用第二有機(jī)溶劑時(shí)，所得結(jié)晶通過(guò)過(guò)濾，干燥得衍生物(I)，干燥在減壓或常壓下進(jìn)行，第二有機(jī)溶劑的用量為化合物(IV)重量的3-50倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中，光氣或者三光氣的用量為六水哌嗪、哌嗪或哌嗪類(lèi)衍生物摩爾數(shù)的1-3倍量，反應(yīng)溫度為-15-5°C ；步驟( 中，1-氯甲酰哌嗪類(lèi)化合物的用量為依達(dá)拉奉摩爾數(shù)的1-3倍量，反應(yīng)溫度為 20-40 "C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)堿為吡啶類(lèi)或叔胺類(lèi)的含氮有機(jī)化合物；所述的無(wú)機(jī)堿為碳酸氫鈉或碳酸鈉；所述有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的用量為依 達(dá)拉奉或者六水哌嗪、哌嗪、哌嗪類(lèi)衍生物摩爾數(shù)的1-30倍量。
7.根據(jù)權(quán)利要求6項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于所述吡啶類(lèi)或叔胺類(lèi)的含氮有機(jī)化合物選自吡啶、DMAP、4-PPY、三甲胺或三乙胺；所述有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的用量為依達(dá)拉奉或者六水哌嗪、哌嗪、哌嗪類(lèi)衍生物摩爾數(shù)的1-3倍量。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的合成方法，其特征在于(1)所述的第一有機(jī)溶劑為不含活潑氫的有機(jī)溶劑，包括含鹵素的有機(jī)溶劑二氯甲烷、 氯仿或氯苯；或不含鹵素的有機(jī)溶劑苯、甲苯、己烷或環(huán)己烷；或含其他雜原子的有機(jī)溶劑乙腈、丙酮、DMF、DMS0、THF或乙醚；(2)所述的第二有機(jī)溶劑為第一有機(jī)溶劑或含有醇羥基的有機(jī)溶劑甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇或酯類(lèi)有機(jī)溶劑甲酸甲酯、乙酸乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的合成方法，其特征在于所述的第一有機(jī)溶劑的用量為依達(dá)拉奉重量的5-20倍；所述用水做溶劑時(shí)，水的用量為化合物(IV)重量的5-20倍量；所述用第二有機(jī)溶劑做溶劑時(shí)，第二有機(jī)溶劑的用量為化合物(IV)重量的5-20倍。
10.權(quán)利要求1所述的依達(dá)拉奉的衍生物(I)在制備對(duì)動(dòng)物及人產(chǎn)生腦保護(hù)作用的注射和口服藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一系列可與酸成鹽形成水溶性物質(zhì)的依達(dá)拉奉氨基碳酸酯類(lèi)衍生物及其制備方法，該類(lèi)水溶性物質(zhì)具有通式(I)，其中R為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或芐基。HB表示能與含氮有機(jī)基團(tuán)成鹽的酸。該類(lèi)化合物具有良好的水溶性，在動(dòng)物體內(nèi)能發(fā)揮與依達(dá)拉奉相同的腦保護(hù)作用。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102190622SQ20101012422
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2010年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月15日
發(fā)明者徐璐, 李勤耕, 王濤, 甘永軍, 謝守全, 陳大海, 高宏偉 申請(qǐng)人:李勤耕