專利名稱：：甲磺酸倍他司汀口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別涉及一種甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，還涉及該口腔崩解片的制備方法。
背景技術(shù)：
：甲磺酸倍他司汀(BetahistineMesilate)，化學(xué)名為N-甲基_2_吡啶乙胺二甲磺酸鹽，是一種口服有效的血管擴(kuò)張藥，主要用于治療美尼爾氏病、美尼爾氏綜合癥、眩暈癥等疾病伴發(fā)的眩暈、頭暈感。<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>曱磺酸倍他司汀目前，甲磺酸倍他司汀在國內(nèi)上市的制劑僅為衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的甲磺酸倍他司汀片(商品名為敏使朗)。該片劑為普通壓制片，雖然具有質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點，但存在崩解較慢、吸收較慢、肝臟首過效應(yīng)較大、生物利用度較低等不足，而且美尼爾氏病、美尼爾氏綜合癥、眩暈癥等疾病引發(fā)的眩暈、頭暈多為突然發(fā)作，患者很可能因飲水不便而導(dǎo)致服用困難?？谇槐澜馄且环N在口腔內(nèi)不需水即能快速崩解或溶解的新型片劑，具有吸收快、起效快、肝臟首過效應(yīng)小、生物利用度高、對胃腸道刺激小等優(yōu)點，特別適合于老人、兒童、吞咽困難、飲水不便或昏迷的患者。因此，將甲磺酸倍他司汀制成口腔崩解片，可以很好地解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，具有重要的臨床意義和良好的市場前景。經(jīng)檢索，目前尚未見甲磺酸倍他司汀口腔崩解片的相關(guān)研究報道。
發(fā)明內(nèi)容有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，目的之二在于提供一種所述甲磺酸倍他司汀口腔崩解片的制備方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案1、甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，按質(zhì)量百分比計由以下組分組成甲磺酸倍他司汀3%10%、填充劑40%85%、崩解劑4%40%、潤滑劑1%5%和矯味劑0.5%5%。進(jìn)一步，按質(zhì)量百分比計由以下組分組成甲磺酸倍他司汀3%6%、填充劑60%85%、崩解劑4%30%、潤滑劑3%和矯味劑0.5%3%；進(jìn)一步，按質(zhì)量百分比計由以下組分組成甲磺酸倍他司汀6%、填充劑65%85%、崩解劑5%25%、潤滑劑2%和矯味劑2%；進(jìn)一步，所述填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和微晶纖維素中的一種或多種；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和泡騰崩解劑中的一種或多種，泡騰崩解劑由酒石酸、檸檬酸或富馬酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉組成；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種；所述矯味劑為阿司帕坦、甜菊苷、檸檬香精、蘋果香精、桔子香精和草莓香精中的一種或多種；進(jìn)一步，所述填充劑為甘露醇、乳糖和微晶纖維素中的一種或多種；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮和泡騰崩解劑中的一種或多種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種；所述矯味劑為阿司帕坦、甜菊苷和檸檬香精中的一種或多種；進(jìn)一步，所述填充劑為甘露醇和微晶纖維素；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮中的任一種或者上述任一種和泡騰崩解劑，泡騰崩解劑由檸檬酸與碳酸氫鈉組成；所述潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠或者十二烷基硫酸鎂和微粉硅膠；所述矯味劑為阿司帕坦、甜菊苷或檸檬香精。2、所述甲磺酸倍他司汀口腔崩解片的制備方法，采用粉末直接壓片法，包括以下步驟a、粉碎將甲磺酸倍他司汀、填充劑、崩解劑、潤滑劑和矯味劑分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉；b、壓片將步驟a粉碎后的甲磺酸倍他司汀、填充劑、崩解劑、潤滑劑和矯味劑混合均勻，壓片，即得甲磺酸倍他司汀口腔崩解片。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片表面光潔、美觀，硬度適宜；不必用水送服，唾液即可使其在口腔內(nèi)迅速崩解，服用方便，特別適合于老人、吞咽困難、飲水不便或昏迷的患者；口感酸甜可口、無沙礫感，患者易于接受，服藥依從性佳；崩解后的藥物除部分隨吞飲動作進(jìn)入胃腸道外，有相當(dāng)部分直接經(jīng)口腔吸收，起效快，肝臟首過效應(yīng)小，生物利用度高；進(jìn)入胃腸道的藥物為均勻分散的細(xì)微顆粒，在胃腸道中呈大面積分布，吸收點增多，對胃腸道的局部刺激減小。本發(fā)明采用粉末直接壓片法制備甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，生產(chǎn)工藝簡單，制劑質(zhì)量穩(wěn)定易控，成本低廉，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明為“重慶市獸藥工程技術(shù)研究中心”研究項目。具體實施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。本發(fā)明的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，按質(zhì)量百分比計由以下組分組成甲磺酸倍他司汀3%10%，優(yōu)選36%，更優(yōu)選6%；填充劑40%85%，優(yōu)選55%85%，更優(yōu)選65%85%；崩解劑4%40%，優(yōu)選4%30%，更優(yōu)選5%25%；潤滑劑5%，優(yōu)選3%，更優(yōu)選2%；矯味劑0·5%5%，優(yōu)選0·5%3%，更優(yōu)選2%。所述填充劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和微晶纖維素中的一種或多種，優(yōu)選甘露醇、乳糖和微晶纖維素中的一種或多種，更優(yōu)選甘露醇和微晶纖維素。甘露醇易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，無吸濕性，甜度約相當(dāng)于蔗糖的70%，因溶解時吸熱，故口腔中溶化有清涼感，但流動性稍差，可與流動性較好的乳糖或微晶纖維素配合使用。微晶纖維素不溶于水，具有良好的流動性和可壓性，除作為填充劑外還兼有潤滑和崩解作用，與溶脹性能強(qiáng)的低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮聯(lián)合應(yīng)用時，可以提高片劑的孔隙率，增強(qiáng)毛細(xì)管作用，使片劑在少量水中即能快速崩解。所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和泡騰崩解劑中的一種或多種，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮和泡騰崩解劑中的一種或多種，更優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮中的任一種或者上述任一種和泡騰崩解劑。羧甲基淀粉鈉吸水性極強(qiáng)，吸水后可膨脹至原體積的300倍，是優(yōu)良的崩解劑，此外，其還具有良好的流動性和可壓性，可改善片劑的成形性，增加片劑的硬度而不影響片劑的崩解性。低取代羥丙基纖維素具有較大的比表面積和孔隙率，有強(qiáng)吸水性和溶脹性，另外，其毛躁結(jié)構(gòu)與藥粉和其它顆粒之間有較大的鑲嵌作用，使片劑粘結(jié)強(qiáng)度和硬度增加，可產(chǎn)生粘結(jié)和崩解雙重作用。交聯(lián)聚維酮具有很高的毛細(xì)管活性和水合能力，能迅速將水吸收到藥片中，當(dāng)內(nèi)部壓力即溶脹力超過藥片的強(qiáng)度，藥片即發(fā)生崩解，為高效片劑崩解劑。泡騰崩解劑由有機(jī)酸和弱堿組成，酸堿遇水反應(yīng)生成二氧化碳?xì)怏w從而使片劑快速崩解。在本發(fā)明中，泡騰崩解劑優(yōu)選由酒石酸、檸檬酸或富馬酸與碳酸氧鈉或碳酸鈉組成，更優(yōu)選由檸檬酸與碳酸氫鈉組成。所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種，更優(yōu)選硬脂酸鎂和微粉硅膠或者十二烷基硫酸鎂和微粉硅膠。由于口腔崩解片在口腔內(nèi)即崩解或溶解，故在制備口腔崩解片時應(yīng)特別注意口感問題。本發(fā)明口腔崩解片中加入了矯味劑，所述矯味劑選自阿司帕坦、甜菊苷、檸檬香精、蘋果香精、桔子香精和草莓香精中的一種或多種，優(yōu)選阿司帕坦、甜菊苷和檸檬香精中的一種或多種，更優(yōu)選阿司帕坦、甜菊苷或檸檬香精。由于甲磺酸倍他司汀粉末具有較好的流動性和可壓性，本發(fā)明選用有適當(dāng)粘結(jié)性、流動性和可壓性的輔料，采用粉末直接壓片法制備甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，包括以下步驟a、粉碎將甲磺酸倍他司汀、填充劑、崩解劑、潤滑劑和矯味劑分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉；b、壓片將步驟a粉碎后的甲磺酸倍他司汀、填充劑、崩解劑、潤滑劑和矯味劑混合均勻，壓片，即得甲磺酸倍他司汀口腔崩解片。與常用的濕法制粒壓片法比較，粉末直接壓片法的工藝過程比較簡單，有利于片劑生產(chǎn)的連續(xù)化和自動化，其優(yōu)點是省去了制粒、干燥等工序，節(jié)能、省時，片劑崩解或溶出較快。研究發(fā)現(xiàn)，采用上述組分、配比和方法制備的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，表面光潔、美觀，硬度適宜，在37士1°C水中40秒內(nèi)即能完全崩解并通過30目篩，符合口腔崩解片的要求。實施例1處方S^1質(zhì)量(g)質(zhì)量百分比(％)曱磺酸倍他司訂66甘露醇7575微晶纖維素1010交聯(lián)聚維酮55硬脂酸鎂11微粉硅膠11檸檬香精22總重100100劁法將處方中所有組分分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉，再將粉碎后的所有組分混合均勻，壓片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。Mm所得口腔崩解片表面光潔、美觀；硬度為1525牛頓；在37士1°C水中31秒內(nèi)完全崩解并通過30目篩；口感清涼、甘甜、細(xì)膩，無沙礫感。實施例2處方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制法將處方中所有組分分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉；將粉碎后的所有組分混合均勻，壓片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。MA所得口腔崩解片表面光潔、美觀；硬度為1525牛頓；在37士1°C水中28秒內(nèi)完全崩解并通過30目篩；口感清涼、甘甜、細(xì)膩，無沙礫感。實施例3處方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制法將處方中所有組分分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉，再將粉碎后的所有組分混合均勻，壓片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。MM所得口腔崩解片表面光潔、美觀；硬度為1525牛頓；在37士1°C水中29秒內(nèi)完全崩解并通過30目篩；口感清涼、甘甜、細(xì)膩，無沙礫感。實施例4處方Ei1質(zhì)量(g)質(zhì)量百分比(％)甲磺酸倍他司i丁66甘露醇5555微晶纖維素1010交聯(lián)聚維酮1515檸檬酸5.455.45碳酸氫鈉4.554.55硬脂酸鎂11微粉硅膠11檸樣香精22οοοο制法將處方中所有組分分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉，再將粉碎后的所有組分混合均勻，壓片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。MM所得口腔崩解片表面光潔、美觀；硬度為1525牛頓；在37士1°C水中33秒內(nèi)完全崩解并通過30目篩；口感清涼、甘甜、細(xì)膩，無沙礫感。實施例5處方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制法將處方中所有組分分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉，再將粉碎后的所有組分混合均勻，壓片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。MA所得口腔崩解片表面光潔、美觀；硬度為1525牛頓；在37士1°C水中26秒內(nèi)完全崩解并通過30目篩；口感清涼、甘甜、細(xì)膩，無沙礫感。實施例6處方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制法將處方中所有組分分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉，再將粉碎后的所有組分混合均勻，壓片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。MM所得口腔崩解片表面光潔、美觀；硬度為1525牛頓；在37士1°C水中29秒內(nèi)完全崩解并通過30目篩；口感清涼、甘甜、細(xì)膩，無沙礫感。實施例7處方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制法將處方中所有組分分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉，再將粉碎后的所有組分混合均勻，壓片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。MA所得口腔崩解片表面光潔、美觀；硬度為1525牛頓；在37士1°C水中34秒內(nèi)完全崩解并通過30目篩；口感清涼、甘甜、細(xì)膩，無沙礫感。實施例8處方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>劁法將處方中所有組分分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉，再將粉碎后的所有組分混合均勻，壓片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。質(zhì)量所得口腔崩解片表面光潔、美觀；硬度為1525牛頓；在37士1°C水中30秒內(nèi)完全崩解并通過30目篩；口感清涼、甘甜、細(xì)膩，無沙礫感。實施例9處方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制法將處方中所有組分分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉，再將粉碎后的所有組分混合均勻，壓片，共制成甲磺酸倍他司汀口腔崩解片1000片，每片含甲磺酸倍他司汀6mg。MM所得口腔崩解片表面光潔、美觀；硬度為1525牛頓；在37士1°C水中35秒內(nèi)完全崩解并通過30目篩；口感清涼、甘甜、細(xì)膩，無沙礫感。本發(fā)明的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片與市售的甲磺酸倍他司汀普通片的溶出度比較方法分別取本發(fā)明各實施例制備的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片和市售的甲磺酸倍他司汀普通片，以水IOOmL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，照中國藥典2005年版二部附錄XC第三法操作，分別在1、2、5、10、15、30、45分鐘時，取溶液5mL，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，在波長261nm處照中國藥典2005年版二部附錄VD高效液相色譜法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算溶出度。結(jié)果見下表。由表可見，與市售的甲磺酸倍他司汀普通片相比，本發(fā)明的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片具有崩解快、溶出快、溶出度高等特點。表甲磺酸倍他司汀口腔崩解片和甲磺酸倍他司汀普通片的溶出度比較<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實施例已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于按質(zhì)量百分比計由以下組分組成甲磺酸倍他司汀3％～10％、填充劑40％～85％、崩解劑4％～40％、潤滑劑1％～5％和矯味劑0.5％～5％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于按質(zhì)量百分比計由以下組分組成甲磺酸倍他司汀3%6%、填充劑60%85%、崩解劑4%30%、潤滑劑3%和矯味劑0.5%3%。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于按質(zhì)量百分比計由以下組分組成甲磺酸倍他司汀6%、填充劑65%85%、崩解劑5%25%、潤滑劑2%和矯味劑2%。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于所述填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和微晶纖維素中的一種或多種；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和泡騰崩解劑中的一種或多種，泡騰崩解劑由酒石酸、檸檬酸或富馬酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉組成；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種；所述矯味劑為阿司帕坦、甜菊苷、檸檬香精、蘋果香精、桔子香精和草莓香精中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于所述填充劑為甘露醇、乳糖和微晶纖維素中的一種或多種；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮和泡騰崩解劑中的一種或多種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種；所述矯味劑為阿司帕坦、甜菊苷和檸檬香精中的一種或多種。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片，其特征在于所述填充劑為甘露醇和微晶纖維素；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮中的任一種或者上述任一種和泡騰崩解劑，泡騰崩解劑由檸檬酸與碳酸氫鈉組成；所述潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠或者十二烷基硫酸鎂和微粉硅膠；所述矯味劑為阿司帕坦、甜菊苷或檸檬香精。7.權(quán)利要求1所述的甲磺酸倍他司汀口腔崩解片的制備方法，其特征在于采用粉末直接壓片法，包括以下步驟a、粉碎將甲磺酸倍他司汀、填充劑、崩解劑、潤滑劑和矯味劑分別粉碎成細(xì)度在80目以上的細(xì)粉；b、壓片將步驟a粉碎后的甲磺酸倍他司汀、填充劑、崩解劑、潤滑劑和矯味劑混合均勻，壓片，即得甲磺酸倍他司汀口腔崩解片。全文摘要本發(fā)明公開了一種甲磺酸倍他司汀口腔崩解片及其制備方法，該口腔崩解片按質(zhì)量百分比計由以下組分組成甲磺酸倍他司汀3％～10％、填充劑40％～85％、崩解劑4％～40％、潤滑劑1％～5％和矯味劑0.5％～5％；表面光潔、美觀，硬度適宜，在口腔內(nèi)不需水即能迅速崩解，吸收快，起效快，肝臟首過效應(yīng)小，生物利用度高，對胃腸道的刺激性小，口感好，服用方便，特別適合于老人、吞咽困難、飲水不便或昏迷的患者；該口腔崩解片采用粉末直接壓片法制備，生產(chǎn)工藝簡單，制劑質(zhì)量穩(wěn)定易控，成本低廉，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。文檔編號A61P1/08GK101797237SQ201010130768公開日2010年8月11日申請日期2010年3月23日優(yōu)先權(quán)日2010年3月23日發(fā)明者喬艷茹,劉艷玲,田朋鑫,羅永煌,羅雷,聶延君,陳君,雷曙光申請人:西南大學(xué)