專利名稱：8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯衍生物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。具體而言，涉及8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯衍生物在制備用于治療結(jié)腸癌、肝癌、 胃癌、宮頸癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及血液系統(tǒng)腫瘤的藥物中的用途。此外，本發(fā)明也涉及所述衍生物在制備FGFRl選擇性抑制劑的藥物和抗血管新生的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，以一些腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶位點(diǎn)的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗癌藥物已成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研究開發(fā)的熱點(diǎn)方向。蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase,PTK)是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，PTK功能的失調(diào)會(huì)引發(fā)生物體內(nèi)一系列疾病。PTK異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗性密切相關(guān)。FGFR(fibroblast growth factor receptor)屬于受體型蛋白酪氨酸激酶,該家族包括FGFRl、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成員。FGFR參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個(gè)過(guò)程。由于作用廣泛，F(xiàn)GFR及其他RTK在正常情況下受到嚴(yán)格調(diào)控。在腫瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，F(xiàn)GFR激活突變或者配體/受體過(guò)表達(dá)導(dǎo)致其持續(xù)激活，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、不良預(yù)后等密切相關(guān)。FGFR還與腫瘤新生血管生成密切相關(guān)。腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中，需要克服自身生長(zhǎng)所引起的缺氧、低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，因此腫瘤組織會(huì)形成新生血管以提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)成分，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、管腔形成等過(guò)程是腫瘤組織形成新生血管的重要步驟。已有報(bào)道表明，F(xiàn)GFRl和FGFR2活性被抑制可顯著抑制腫瘤血管生成。因此，F(xiàn)GFR被認(rèn)為是抗腫瘤重要靶點(diǎn)，F(xiàn)GFR小分子抑制劑的研發(fā)逐步受到更多的重視。

發(fā)明內(nèi)容
中國(guó)專利(CN101633637)報(bào)道了一類新的8_氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯衍生物。 經(jīng)大量深入且細(xì)致的篩選后，本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這些化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有較強(qiáng)的抑制作用，其中部分化合物是FGFRl的選擇性抑制劑，并且測(cè)試結(jié)果表明這些化合物對(duì) FGFRl的抑制活性與其結(jié)構(gòu)具有一定的構(gòu)效關(guān)系。此外，研究證實(shí)這類FGFRl抑制劑(以化合物11為例)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔生成以及新生血管生成有明顯影響，從而完成本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供了具有如下通式1所示結(jié)構(gòu)的8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯衍生物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途
權(quán)利要求
1.具有如下通式1所示結(jié)構(gòu)的8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯衍生物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途，
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述腫瘤為結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及血液系統(tǒng)腫瘤。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，在具有通式1所示結(jié)構(gòu)的8-氧-8H-苊并[1， 2-b]吡咯衍生物中，R1為-CN，R2為；其中，&為C1 C6飽和或不飽和烴基、羥基或者五元或六元雜環(huán)基取代的C1 C6飽和或不飽和烴基、五元或六元雜環(huán)基或由C1 C3烷基取代的五元或六元雜環(huán)基；所述五元或六元雜環(huán)基的雜原子選自N、0或S中一種、二種或二種以上，雜原子數(shù)為 1 3。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中，具有通式1所示結(jié)構(gòu)的化合物為8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈、8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_腈、3_(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈、3-(呋喃-2-基-甲硫基)-8-氧-8H-苊并[1， 2-b]吡咯-9-腈、3-(異丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_腈、8-氧-3-(2-( 口比嗪-2-基)乙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈、3-(2-羥基乙硫基)-8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈、3-(2-甲基四氫呋喃-3-基-硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯_9_腈、3-(1-(5-甲基-1，3-氧硫雜戊環(huán)-5-基)乙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯_9_腈或 8-氧-3-(2-(四氫噻唑-3-基)乙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_腈。
5.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，在具有通式1所示結(jié)構(gòu)的8-氧-8H-苊并[1， 2-b]吡咯衍生物中，R1 為-coor3、-cooch2cosr4 或-cooch2coor5，& 為 η ；其中，民 &為C1 C6飽和或不飽和烴基或F取代的C1 C6飽和或不飽和烴基。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中，具有通式1結(jié)構(gòu)的化合物為乙基-8-氧-8Η-苊并 [l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯。
7.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，在具有通式1所示結(jié)構(gòu)的8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物中，R1 為-coor3、-cooch2cosr4 或-cooch2coor5，R2 為；其中，R3 &為C1 C6飽和或不飽和烴基或F取代的C1 C6飽和或不飽和烴基；R6 為C1 C6飽和或不飽和烴基。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中，具有通式1結(jié)構(gòu)的化合物為乙基-8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、乙基-3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2_b] 吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基 8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基3_(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基 8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯。
9.具有如下通式1結(jié)構(gòu)的8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物在制備FGFRl選擇性抑制劑的藥物中的用途，
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中，在具有通式1所示結(jié)構(gòu)的8-氧-8H-苊并[1，2-b] 吡咯衍生物中，R1 為-COOR3> -cooch2cosr4 或-cooch2coor5, & 為 η ；其中，民 &為C1 C6飽和或不飽和烴基或F取代的C1 C6飽和或不飽和烴基。
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其中，具有通式1結(jié)構(gòu)的化合物為乙基-8-氧-8Η-苊并 [1,2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯。
12.如權(quán)利要求9所述的用途，其中，在具有通式1所示結(jié)構(gòu)的8-氧-8H-苊并[1，2-b] 吡咯衍生物中，R1 為-coor3、-cooch2cosr4 或-cooch2coor5，R2 為；其中，R3 &為C1 C6飽和或不飽和烴基或F取代的C1 C6飽和或不飽和烴基；R6 為C1 C6飽和或不飽和烴基。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中，具有通式1結(jié)構(gòu)的化合物為乙基-3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1， 2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2- (2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基3-(烯丙硫基)_8_氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯。
14.具有如下通式1結(jié)構(gòu)的8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯衍生物在制備抗血管新生的藥物中的用途，
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中，在具有通式1所示結(jié)構(gòu)的8-氧-8H-苊并[1， 2-b]吡咯衍生物中，R1 為-coor3、-cooch2cosr4 或-cooch2coor5，& 為 η ；其中，民 &為C1 C6飽和或不飽和烴基或F取代的C1 C6飽和或不飽和烴基。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其中，具有通式1結(jié)構(gòu)的化合物為乙基-8-氧-8Η-苊并 [l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)的8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途，尤其涉及所述衍生物在制備用于治療結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及血液系統(tǒng)腫瘤的藥物中的用途。此外，本發(fā)明也涉及所述衍生物在制備FGFR1選擇性抑制劑的藥物中的用途。上述衍生物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有較強(qiáng)的抑制作用，其中部分化合物是FGFR1的選擇性抑制劑，并且測(cè)試結(jié)果表明這些化合物對(duì)FGFR1的抑制活性與其結(jié)構(gòu)具有一定的構(gòu)效關(guān)系。此外，研究證實(shí)這類FGFR1抑制劑對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、管腔形成以及雞胚尿囊膜新生血管生成有明顯抑制作用。
文檔編號(hào)A61K31/497GK102204905SQ20101013479
公開日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2010年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月29日
發(fā)明者丁健, 徐玉芳, 王新, 王藝, 謝華, 錢旭紅, 陳卓, 陳奕 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所, 華東理工大學(xué)