專利名稱：一種以布地奈德與阿福特羅為活性成分的復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為一種以布地奈德與阿福特羅為活性成分的復(fù)方制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(COPD)是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣 流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥 反應(yīng)有關(guān)。COPD是以小氣道慢性非特異性炎癥和進(jìn)行性呼吸道阻塞為特征的呼吸系統(tǒng)疾 病，實(shí)質(zhì)為氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱 肺外)的不良效應(yīng)。COPD包括慢性支氣管炎和肺氣腫。阿福特羅于2006年10月在美國獲準(zhǔn)上市，用于長期維持治療慢性阻塞性肺病 (COPD)引起的支氣管收縮癥狀，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。阿福特羅是福莫特羅的(R， R)對映異構(gòu)體，是一種選擇性的長效β 2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其藥效為福莫特羅消旋體 的2倍，為(s，s)對映異構(gòu)體的1 000倍。β 2受體主要分布于支氣管平滑肌，阿福特羅可 激活體內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，該酶能使三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)化為3’ -5 一環(huán)磷腺苷(cA)。細(xì)胞 內(nèi)cAMP量的增加可松弛支氣管平滑肌，并能減少過敏性介質(zhì)從細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞中釋 放。體外試驗(yàn)顯示，阿福特羅能抑制人肺肥大細(xì)胞中組胺、白三烯等介質(zhì)的釋放，此外，其還 能抑制麻醉豚鼠體內(nèi)由組胺介導(dǎo)的血漿清蛋白的滲漏，并抑制氣道高反應(yīng)性模型犬體內(nèi)由 過敏原誘導(dǎo)的嗜酸性細(xì)胞的內(nèi)流。布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素。它能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌 細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成，從而使組胺等過敏活性介質(zhì)的 釋放減少和活性降低，并能減輕抗原抗體結(jié)合時(shí)激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物質(zhì)的 合成和釋放而減輕平滑肌的收縮反應(yīng)。局部應(yīng)用于支氣管，其抗炎作用較可的松約強(qiáng)1000 倍。適用于局部對抗非特異炎癥和抗過敏，如支氣管哮喘和氣道高反應(yīng)性狀態(tài)。經(jīng)口腔給藥的吸入劑有著很多有點(diǎn)藥物經(jīng)吸入可快速沉降在肺部，能避免或減 少對其他部位的毒副作用；肺部吸收表面積大，膜通透性高，血流豐富，藥物吸收迅速；肺 部酶活性較低，且無肝臟首過效應(yīng)，這些有利于提高藥物的生物利用度。而且肺部給藥可用 于肺部的局部疾病治療。目前已經(jīng)有很多成功的范例，如激素類、治療哮喘類藥物，開發(fā)的 品種很多。目前肺部吸入給藥的技術(shù)主要有3種干粉吸入劑、氣霧劑(亦成為定量吸入氣 霧劑)和噴霧劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種以布地奈德與阿福特羅為活性成分的復(fù)方吸入制劑， 經(jīng)肺部吸入給藥。這些肺部吸入給藥制劑主要以以下三種形式存在干粉吸入劑、氣霧劑、 噴霧劑。在以上三種劑型當(dāng)中，優(yōu)選的是干粉吸入劑及氣霧劑，從給藥的順從性及制備的難易程度而言，本發(fā)明者更傾向與干粉吸入劑。在本吸入劑中，其活性成分為布地奈德與阿 福特羅，所述布地奈德的用量為每吸或噴為50-400mcg，優(yōu)選為100-800mcg。所述的阿福特 羅的用量為每吸或噴為3.75-120mcg。優(yōu)選為15-30mcg。如果以酒石酸鹽阿福特羅計(jì)則為 5. 4-172. 3mcg，優(yōu)選為 21. 6mcg-43. 2mcg。所描述的劑量及其組合中，阿福特羅是以活性成分計(jì)。使用時(shí)可以是其藥用鹽，如 酒石酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽等成鹽的形式存在。優(yōu)選為酒石 酸鹽。布地奈德的表現(xiàn)形式可以為，消旋體的布地奈德、右旋體的布地奈德及其它們的藥用
Τττ . ο所述的布地奈德與阿福特羅的劑量組合優(yōu)選為每吸或噴100mcg/15mcg、 200mcg/15mcg、400mcg/15mcg、800mcg/15mcg、100mcg/30mcg、200mcg/30mcg、 400mcg/30mcg、800mcg/30mcgo當(dāng)該吸入劑是以干粉吸入劑的形式存在時(shí)，還必須添加一些其它的輔料，這些輔 料包括但不僅限于微晶纖維素、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘氨 酸、門冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、蘇氨酸等其中的一種或幾種。如果有必要，還要添加適量的 表面活性成分，如二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、膽固醇、泊洛沙姆等。還有可 能加入適當(dāng)?shù)母叻肿游镔|(zhì)，如淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸、聚乙二醇中的一種或幾種。當(dāng)藥用活性成分與這些輔料混合時(shí)，其重量比為1 50-1 1000。而且這些輔料 與藥物都需要經(jīng)過微粉化處理，它們的粒徑分布范圍在0. 02-200微米之間，優(yōu)選為1-100 微米之間。如果本發(fā)明所描述的吸入劑為氣霧劑的形式存在時(shí)，通常是將兩種活性成分溶解 或分散在一定的溶媒中，這些分散體系可以是乳劑或混懸劑。同時(shí)，還必須加入一些拋射 劑，拋射劑為氟利昂、碳?xì)浠衔镆约皦嚎s氣體等。如果本發(fā)明所述的吸入劑為噴霧劑時(shí)，所采用的分散體系可以為乳劑型和混懸型液。不管所采用分散載體如何，藥物活性成分都需要經(jīng)過微粉化處理，從而達(dá)到較好 的吸收和利用效果。本發(fā)明所述的復(fù)方制劑，可用于各種原因引起的哮喘、COPD的治療。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 復(fù)方布地奈德阿福特羅吸入粉霧劑
原輔料名稱
處方1
處方2
處方3
處方4
酒石酸阿福特羅(15mg15mg30mg30mg 阿福特羅計(jì))布地奈德(或右布400rag800mg400rag800mg 奈德)
吸入用乳糖26g26g26g26g
3號膠襄1000粒1000粒1000粒1000粒
制法將兩味主藥分別進(jìn)行微粉化，使其粒徑在7um左右。在無菌條件下，乳糖等量遞增 法，混合均勻。分別裝入3號膠囊中。放入特定的吸入用裝置，即可。實(shí)施例2 復(fù)方布地奈德阿福特羅吸入噴霧劑
權(quán)利要求
1.本發(fā)明為一種以布地奈德與阿福特羅為活性成分的復(fù)方制劑，其特征在于，它是布 地奈德與阿福特羅形成的活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于，福莫特羅的表現(xiàn)形式為酒石酸鹽、富馬 酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽，優(yōu)選為酒石酸鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于，布地奈德的表現(xiàn)形式為，消旋布地奈 德、右旋布地奈德及其它們的藥用鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，是以吸入劑型存在，包括但不僅限于吸入粉霧劑、吸 入氣霧劑、吸入噴霧劑。
5.如權(quán)利要求3所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述的布地奈德的用量為每撳或噴為 50-2400mcg，優(yōu)選為 100_800mcg。
6.如權(quán)利要求3所述的的復(fù)方制劑，其特征在于，所述的阿福特羅的用量為每吸或噴 為3. 75-120mcg。優(yōu)選為15-30mcg。如果以酒石酸鹽阿福特羅計(jì)則為5. 4-172. 3mcg，優(yōu)選 為 21. 6mcg-43. 2mcg。
7.如權(quán)利要求3所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述的布地奈德與阿福特羅的劑 量組合優(yōu)選為每吸或噴 100mcg/15mcg、200mcg/15mcg、400mcg/15mcg、800mcg/15mcg、 IOOmcg/30mcg、200mcg/30mcg、400mcg/30mcg、800mcg/30mcgo
8.如權(quán)利要求3所述的復(fù)方制劑，其特征在于，其吸入粉霧劑的藥學(xué)上可接受的藥用 輔料常用的是甘氨酸或乳糖，優(yōu)選為乳糖。他們都需要進(jìn)行微粉化處理，粒徑分布范圍在 0. 02-200微米之間，優(yōu)選為1-100微米之間。
9.如權(quán)利要求3所述的復(fù)方制劑，其特征在于，其吸入氣霧劑的藥學(xué)上可接受的藥用 輔料常用的包括分散體系和拋射劑。其中分散體系可以以乳劑、混懸液的形式存在。拋射 劑為氟利昂、碳?xì)浠衔镆约皦嚎s氣體等。
10.如權(quán)利要求3所述的復(fù)方制劑，其特征在于，其吸入噴霧劑可以為乳劑型和混懸型 的分散體系。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以布地奈德與阿福特羅為活性成分的復(fù)方制劑及其用途。它是以布地奈德與阿福特羅為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物，按照本發(fā)明所說明的技術(shù)手段制備開發(fā)成經(jīng)口腔給藥的氣霧劑，具有起效快、作用迅速、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。可用于治療各種類型哮喘、COPD等疾病的治療。
文檔編號A61P11/06GK102000090SQ20101013520
公開日2011年4月6日 申請日期2010年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月31日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:北京利樂生制藥科技有限公司