專利名稱：布洛芬混懸劑的制作方法
布洛芬混懸劑本申請是于2003年6月17日提交的申請?zhí)枮?3812367. 3、發(fā)明名稱為“布洛芬 混懸劑”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。本申請要求根據(jù)35USC 119(e)的美國臨時專利 申請第60/388，734號的優(yōu)先權(quán)，該申請的發(fā)明人為Daniel A. Moros等人，于2002年6月 17日提交，題目為“IBUPROFEN SUSPENSION” ( “布洛芬混懸劑”)，將其結(jié)合于此作為參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種用于口服的防溢出(spill-resistant)半固體藥物混懸劑，其包 括有效量的水不溶活性組分如布洛芬在藥用水性懸浮液穩(wěn)定載體中的懸浮液。用于口服的防溢出藥物劑型描述于授權(quán)給Mehta等人的美國專利第6，071，523號 以及授權(quán)給Ross.的美國專利第6，102，254號中，這兩者結(jié)合于此作為參考。仍然需要混 懸劑劑型，來平衡劑型的成分以達(dá)到此目標(biāo)，而同時保持防溢出劑型的特性。已提到在液體懸浮液中引入布洛芬，如在Mody等人的美國專利第4，788，220號、 以及Gowan，Jr.的美國專利第5，374，659號中所披露的那樣。然而，液體懸浮液是不均勻 的，在使用前需要搖動，并存在其他問題。此外，難以獲得有活性的布洛芬溶液，并且該溶液 劑型經(jīng)常具有不良味道。因而仍然強(qiáng)烈需要可口的布洛芬混懸劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種用于口服的半固體藥物混懸劑，其包括一種懸浮液，該懸浮液是 一種在藥用水性懸浮液穩(wěn)定載體中的有效量的水不溶活性組分。本發(fā)明提供藥劑，以一定形式通過口服途徑可用于全身治療，其可以方便地給予 兒童、方便地用于老人以及具有運(yùn)動問題的成人的自助給藥、并具有改善的味道。本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的、可口的布洛芬口服混懸劑。該劑型是均勻的，因而在給予 藥物前不需要搖動。本發(fā)明的一個具體實施例是可口的布洛芬混懸劑。在該劑型中可以包括適當(dāng)?shù)臐?濕劑(0.02% 0.5%)以潤濕布洛芬顆粒。本發(fā)明的一個方面，布洛芬防溢出混懸劑包括 布洛芬分散于而不是溶解于其中的卡波姆基凝膠。為了改善感覺吸引力，可以加入高強(qiáng)度 的甜味劑如三氯蔗糖以獲得額外的甜味。以0. 05%水平的泊洛沙姆188也可以用作潤濕 劑?？梢詫⒏视驼{(diào)節(jié)到39%并可以將丙二醇調(diào)節(jié)到10%以使內(nèi)相的密度等于布洛芬的密 度。山梨醇晶體(約5%)可促進(jìn)卡波姆的分散。該劑型最好有1.79%的布洛芬(相當(dāng)于 100mg/5mL)并具有櫻桃或漿果兩種香料之一?？梢哉{(diào)節(jié)卡波姆的水平以獲得最佳的非溢出 特性，例如，對于櫻桃香料配方為0. 41%而對于漿果香料配方為0. 43%。布洛芬防溢出混 懸劑可以包括對羥基苯甲酸丁酯，例如，0.018%的濃度。本發(fā)明提供藥劑，以組合物的方式通過口服可用于全身治療，將其在裝置中提供， 用該裝置可以特別容易給藥并方便測量組合物的單劑量單位，并且避免液體劑型存在的問 題，如溢出。本發(fā)明涉及一種藥物混懸劑，其包括有效藥物量的在水性懸浮液穩(wěn)定載體中的水不溶活性組分，該藥物混懸劑包括重量百分比為約0.01% 50%的活性組分、約29% 64%的水、多達(dá)約50 %的甘油、多達(dá)約24%的山梨醇、多達(dá)約20 %的丙二醇以及多達(dá)約1 % 的增稠劑。增稠劑可以是卡波姆如卡波姆934P。該混懸劑可以進(jìn)一步包括晶體勻濕(調(diào)節(jié)conditioning)表面活性劑，例如，重 量百分比為約0.01% 0.5%。該混懸劑可以進(jìn)一步包括至少一種器官感覺劑，如編號為 6的食品與藥物黃色和編號為40的食品與藥物紅色，在例如重量百分比為約0. 0025% 0.0075%的范圍內(nèi)。晶體勻濕表面活性劑可以是泊洛沙姆188。
在本發(fā)明的任何劑型中，水不溶活性組分都可以是布洛芬。濃度可以是重量百分 比為約1.79%?；钚运幬锝M分可以是在立即釋放劑型、持續(xù)釋放劑型、或延遲釋放劑型中。本發(fā)明還涉及一種藥物混懸劑，其包括重量百分比為約1. 79%的布洛芬、重量百 分比為約0. 48% 0. 50%的卡波姆934P、重量百分比為約0. 08%的氫氧化鈉、重量百分比 為約0. 05%的泊洛沙姆188、重量百分比為約10. 0%的丙二醇、重量百分比為約39. 0%的 甘油、重量百分比為約5.0%的山梨醇(晶體)、重量百分比為約0. 40%的三氯蔗糖液體濃 縮物、重量百分比為約0. 005%的編號為6的食品與藥物黃色、重量百分比為約0. 20%的掩 蔽劑、約0. 83%的漿果香料、以及約42%的凈化水。該混懸劑可以包括重量百分比為多達(dá) 約0. 18%的對羥基苯甲酸丁酯或重量百分比為多達(dá)約0. 04%的對羥基苯甲酸丙酯。本發(fā)明涉及一種藥物混懸劑，其包括均勻分散于水性載體中的活性藥物組分，該 活性組分在產(chǎn)品保存期限內(nèi)在沒有振蕩的情況下保持在混懸劑中，其中載體的密度大約等 于活性組分的密度。其保存期限可以是多達(dá)約6個月、12個月、18個月、24個月、30個月、36 個月。該混懸劑具有抗微生物活性、藥物有效性和令人滿意的用以滿足如本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員所明了的適用的管理要求(regulatoryrequirements)。其粘度可以是約5，OOOcps 20，000cps、約 5，OOOcps 15，OOOcps、約 6，OOOcps 17，OOOcps、或約 8，OOOcps 11, OOOcps.在本發(fā)明的藥物混懸劑中，在25°C、35°C、或45°C下，在加熱-冷卻研究3天期 間沒有晶體生長。該藥物混懸劑可以包括至少一種輔助成分，其選自于由賦形劑、表面活性劑、分 散齊 、惰性稀釋劑、成粒劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、增香劑、著色劑、防腐劑、油性 載體、溶劑、懸浮劑、潤濕劑、乳化劑、緩和劑、緩沖劑、鹽、填充劑、抗氧化劑、抗生素、抗真菌 齊U、以及穩(wěn)定劑組成的組。在本發(fā)明的藥物混懸劑中，在產(chǎn)品保存期限內(nèi)在沒有振蕩的情況下，重量百分比 濃度約為1. 79%的布洛芬以均勻分散方式懸浮在水性懸浮液中，其中藥物混懸劑具有下述 性能抗微生物活性；粘度在約5，OOOcps 20，OOOcps之間，或如上面所述的其他粘度范 圍；產(chǎn)品保存期限多達(dá)約6個月；在或45°C下，在加熱-冷卻研究3天期間沒有晶體生長； 以及可接受的適口性。該藥物混懸劑的賓厄姆性能可以具有156D/cm2的屈服值。一種混懸劑包括重量百分比為約0.5% 5%的布洛芬、多達(dá)約的器官感覺 齊[J、約0. 4 % 0. 5 %的卡波姆934P、約5 % 10 %的山梨醇(晶體)、約10 % 20 %的丙 二醇、約33% 41%的甘油以及多達(dá)約0. 4%的三氯蔗糖液體濃縮物。一種特定的混懸劑 包括重量百分比為約42%的水、約39%的甘油、約5%的山梨醇以及約10%的丙二醇。另 一種混懸劑包括約52%的水、約24%的山梨醇、以及約20%的丙二醇。另一種混懸劑包括 約64%的水、約12%的甘油以及約20%的山梨醇。另一種混懸劑包括約46%的水以及約50%的甘油。另一種包括約29%的水、約47%的甘油以及約20%的丙二醇。因而，水可以 在約29 % 64%的范圍內(nèi)，甘油可以在約0 50 %的范圍內(nèi)，山梨醇可以在約0 24%的 范圍內(nèi)，而丙二醇可以在約0 20%的范圍內(nèi)。載體的密度足夠匹配活性組分的密度以形 成穩(wěn)定的混懸劑。本發(fā)明提供一種用于口服的藥物混懸劑，其包括在藥用水性懸浮液穩(wěn)定載體中的 有效量的活性組分顆粒的懸浮液，該混懸劑具有下述特性均勻性，其中活性組分是均勻分散于而不是溶解于載體中；晶體穩(wěn)定性，其使得在加熱_冷卻研究期間活性組分顆粒保持在目標(biāo)粒度范圍 內(nèi)；混懸劑穩(wěn)定性，其使得在產(chǎn)品保存期限內(nèi)在沒有振蕩的情況下，活性組分保持懸 浮狀態(tài)；在室溫下布魯克菲爾德粘度在約6，OOOcps 13，OOOcps的范圍內(nèi)；抗微生物活性；以及可接受的適口性?；钚越M分顆?？梢允蔷w，當(dāng)樣品被重復(fù)加熱例如至45°C并冷卻到室溫時，其基 本上既不溶解也不生長。載體可以具有約等于活性組分的密度。在本發(fā)明的混懸劑中，可以用輕微的手動壓力從容器中將組合物壓入匙中，以足 夠快的速度擴(kuò)展和鋪平在匙缽中用于精確測量，并保持在匙缽中足夠長的時間以允許在沒 有溢出的情況下給藥。在本發(fā)明的混懸劑中，在室溫下組合物在約1 5秒內(nèi)擴(kuò)展和鋪平 在匙缽中，并且當(dāng)匙翻轉(zhuǎn)時保持在匙缽中至少約30秒、當(dāng)匙振動時保持在匙缽中至少約30 秒、以及當(dāng)匙傾斜時保持在匙缽中至少約1秒。在典型的劑型中，該組合物(a)是非牛頓和非時間依賴性流體；(b)是假塑性的，以及(c)呈現(xiàn)賓厄姆性能。該組合物可以具有約156D/cm2的屈服值。本發(fā)明的用于口服的藥物混懸劑包括下述的懸浮液(a)有效量的不溶于載體的藥物活性組分顆粒，其具有預(yù)定的粒度范圍，以及在攝 入后具有所需要的溶解分布；以及(b)流體載體，其是藥用的、水性的、以及懸浮液穩(wěn)定的，包括增稠劑成分、晶體勻 濕表面活性劑、載體成分、以及器官感覺成分，其中載體的比重大約等于活性組分顆粒的比重。這些混懸劑可以包括卡波姆，如卡波姆934P，重量百分比濃度在約0. 40 % 0.48%的范圍內(nèi)?？ú?34P可以被中和到約4. 8 5. 6的pH范圍。表面活性劑可以是泊洛沙姆，并且可以在重量百分比為約0. 02% 0. 5%的濃度 范圍內(nèi)。載體成分可以包括丙二醇和/或甘油，例如丙二醇在重量百分比為約5% 20. 0%的范圍內(nèi)和/或甘油在約33%至約39. 0%的范圍內(nèi)。該混懸劑可以包括三氯蔗糖 液體濃縮物，和/或山梨醇晶體。
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圖1說明布洛芬防溢出混懸劑的pH-粘度關(guān)系(卡波姆934P)。該劑型的粘度依 賴于卡波姆中和的程度。用氫氧化鈉來中和卡波姆，其中優(yōu)選的PH范圍為約4. 8 5. 5、或 約5 5. 4。對于漿果香料配方，在約pH 5. 3附近可獲得最大粘度。圖2說明溫度對于布洛芬防溢出混懸劑的粘度的影響。將布洛芬防溢出混懸劑從 15°C加熱至45°C，然后冷卻回到15°C。每隔5°C收集粘度數(shù)據(jù)以觀察溫度對粘度的影響。 當(dāng)溫度提高時粘度下降，而當(dāng)溫度下降時粘度則完全恢復(fù)。圖3說明布洛芬防溢出混懸劑的流動粘度關(guān)系(23°C，心軸Spindle 21)。
具體實施例方式在描述本發(fā)明的具體實施例時，為了清楚起見使用了特定的術(shù)語。然而，本發(fā)明并 不限于如此選擇的特定術(shù)語。應(yīng)當(dāng)明了，每個特定要素包括所有的技術(shù)等同物，其以類似的 方式進(jìn)行操作以達(dá)到類似的目的。對本發(fā)明的上述具體實施例可以進(jìn)行改變或變化，并且 可以加入或略去一些要素，而不偏離本發(fā)明，如本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上述披露的內(nèi)容所理 解的。將本文所引用的每個參考文獻(xiàn)結(jié)合于此作為參考。本發(fā)明涉及一種用于口服的藥物混懸劑，其包括有效量的在藥用水性懸浮液穩(wěn)定 載體中的水不溶活性組分的顆粒的懸浮液。本發(fā)明的混懸劑具有下述特性中的一些或全 部。首先，該混懸劑可以具有均勻性，其中活性組分是均勻分散于而不是溶解于載體中的。 它可以具有晶體穩(wěn)定性以使得活性組分并不呈現(xiàn)過度的晶體生長或溶解，從而使得顆粒保 持在目標(biāo)粒度范圍內(nèi)。可以進(jìn)行加熱-冷卻研究用于檢查晶體的生長和活性組分的溶解。 例如，在一種布洛芬防溢出混懸劑中，在樣品被重復(fù)加熱至45°C然后冷卻至室溫以后，沒有 觀察到布洛芬的溶解并且沒有明顯的晶體生長。該混懸劑還可以具有懸浮液穩(wěn)定性，使得在沒有振蕩，即沒有振蕩或搖動的情況 下活性組分可以在長時期內(nèi)保持懸浮狀態(tài)。在給藥前無需搖動該混懸劑是相對于現(xiàn)有技術(shù) 的顯著的優(yōu)點，這是因為劑量總是均勻的，不需要最低程度的搖動。因為對于給予的每個劑 量活性組分都保持均勻，并且不會脫離溶液，因此這種均勻的混懸劑使得劑量一致并增加 了產(chǎn)品的保存期限。作為比較，在美林(Mortin)布洛芬混懸劑中其顆粒會沉降。另一方 面，美林混懸劑是流體并且必須進(jìn)行搖動以重新懸浮。本發(fā)明的半固體劑型不能容易地進(jìn) 行搖動，因而顆粒在沒有搖動的情況下必須保持懸浮狀態(tài)。有利地是，本發(fā)明的組合物無需 搖動。混懸劑的穩(wěn)定性是由降低的沉降速率而產(chǎn)生的。該混懸劑在室溫下也可以具有在約6，OOOcps 13，OOOcps范圍內(nèi)的布魯克菲爾 德粘度。這些劑型在粘度大于約6，OOOcps時呈現(xiàn)出所需要的非溢出性能。在粘度小于約 13，OOOcps時產(chǎn)品迅速擴(kuò)展。因而，在此粘度范圍內(nèi)防溢出和擴(kuò)展特性是所需要的。在15°C 和45°C之間布洛芬防溢出混懸劑的粘度是溫度敏感的。該劑型的粘度隨溫度下降而增加并 且隨溫度的上升而下降。然而，這些粘度和相關(guān)的非溢出特性的變化是可逆的，因而當(dāng)溫度 回到室溫(約23°C ；在19°C 29°C較寬的范圍)時可以獲得最初的配方粘度。該混懸劑可以具有防溢出稠度，其允許用輕微的手動壓力從容器中將組合物壓入 匙中，以足夠快的速度擴(kuò)展和鋪平在匙缽中用于精確測量(在室溫下通常為約1 5秒)， 以及在匙缽中保持足夠長的時間以允許在沒有溢出的情況下給藥，特別是在困難的情況下如給兒童給藥、或由老年人自助給藥。防溢出性是指產(chǎn)品經(jīng)得起一系列測試的能力，這些測 試是開發(fā)用來評估產(chǎn)品的防溢出性，如在實施例3中所看到的。對于大多數(shù)劑型，防溢出性 是指劑型在一定時間內(nèi)并不從茶匙中溢出，例如，當(dāng)匙翻轉(zhuǎn)時至少為約30或60秒、當(dāng)匙振 動時為約30或60秒、以及當(dāng)匙傾斜時為約10、20或30秒。防溢出性能與粘度有關(guān)但并不 必然與之直接相聯(lián)系，因而在目標(biāo)粘度范圍內(nèi)的組合物可能缺乏防溢出性。在實驗工作臺 上進(jìn)行搖動、傾斜和翻轉(zhuǎn)試驗，如在美國專利第6，071，523號中所述。將防溢出性與劑型是 否通過流動試驗相關(guān)聯(lián)，以確保配藥和劑量給藥到5. OmL茶匙是容易的并具有令人滿意的 精度。該混懸劑的流動特性可以具有非牛頓、假塑性和非時間依賴性流動性，其中非固 態(tài)凝膠的粘度隨增加的剪切速率而降低，其中該性能是完全可逆的，并且表現(xiàn)出賓厄姆性 能。在流動和粘度之間有一定關(guān)聯(lián)，如在實施例5中所看到的。該布洛芬和本發(fā)明的其他防溢出混懸劑是非牛頓和非時間依賴性流體。非牛頓是 指一種流體，其性能偏離理想牛頓流體的性能。這些流體在不同的剪切速率下具有不同的 粘度并且分成兩組非時間依賴性和時間依賴性。相反，對于牛頓流體，在等溫條件下在流 體中的剪切速率與在所考慮的點處的相應(yīng)的應(yīng)力成正比。非時間依賴性流體是那些流體， 對于這些流體來說，在流體中任何點的剪切速率是在該點的剪切應(yīng)力的某個函數(shù)而與其他 因素?zé)o關(guān)。這些流體在給定的剪切速率下具有恒定的粘度值。該粘度并不隨時間而變化。 (McGraw-Hill Encyclopedia of Science & Technology,6th edition，1987，Volume 12， pages 57-60)。本發(fā)明的混懸劑可以呈現(xiàn)賓厄姆性能，其屈服值約156.0D/cm2。賓厄姆塑料呈現(xiàn) 屈服應(yīng)力，其是在開始流動之前必須超過的應(yīng)力。其后，剪切速率曲線是線性的。其他材料 也呈現(xiàn)屈服應(yīng)力，但其后流動曲線并不是線性的。這些材料通常稱作廣義賓厄姆塑料。在 開始流動前，賓厄姆流動需要初始應(yīng)力屈服值。一旦超過該屈服值并開始流動，賓厄姆流體 可顯示牛頓、假塑性或膨脹流型流動特性。這些流體呈現(xiàn)與觸變性流體不同的性能。這些混懸劑的流變圖可以是假塑性的。凝膠的粘度隨增加的剪切速率而降低，并 且該性能是完全可逆的。假塑性流體的剪切應(yīng)力與剪切速率的比，其可以稱作表觀粘度，隨 剪切速率增加會逐漸地降低。粘度隨剪切速率的增加而下降也稱作剪切稀化。這種剪切稀 化現(xiàn)象是不對稱顆粒的懸浮液或聚合物溶液，如纖維素衍生物的特征。非溢出凝膠的粘度 隨增加的剪切速率，如增加的心軸速率而降低。本發(fā)明的混懸劑可以具有抗微生物活性，其滿足挑戰(zhàn)微生物的要求如USP，這是歸 因于防腐劑或低的水活度(約0. 752 0. 838)。對羥基苯甲酸丙酯(多達(dá)約0. 04% )和 對羥基苯甲酸丁酯(約0.018% 0. 18%)是合適的。這些混懸劑是無醇的以避免由于使 用醇而引起的并發(fā)癥，并具有適口性使得該混懸劑具有可接受的味道和良好的口感。本發(fā)明的混懸劑包括活性組分和載體?；钚越M分是藥物活性的，例如布洛芬，是不 溶于載體的，其原因在于布洛芬不溶解于非溢出凝膠基質(zhì)，并且是可懸浮的。懸浮液被定義 為一類材料，其中一相，作為固體，是分散于第二相，通常是液體的。在這里，布洛芬是均勻 分散于基質(zhì)中并具有和載體相等的密度。本發(fā)明的混懸劑還包括載體，其是藥用、水性、以及懸浮液穩(wěn)定的，包括增稠劑成 分和載體成分，并且可以包括器官感覺成分。
增稠劑提供必要的粘度、防溢出性能如假塑性，以及懸浮活性劑?？ú?Merck Index 12th ed.，no. 1878)在半固體藥物劑型中可以用作增稠劑(參見Mehta等人的美國 專利第6，071，523號)?？ú?34P(Carbopol 974P)是合適的增稠劑或膠凝劑。合
適的濃度范圍是重量百分比為多達(dá)約1. 0%，或從約0. 2%至約1. 0%，以及更具體地是從 約 0. 40%至約 0. 48%。其流變學(xué)支持高屈服值(Handbookof Pharmaceutical Excipients Third Ed. ， A. H. Kibbe (Ed.) ， Pharmaceutical Press, London, UK. ，2000, Pg. 442,79, 53 ("Handbook of Pharm. Excipients”))?？ú肥俏⑺嵝裕蚨仨氈泻?，如用氫氧化鈉 (當(dāng)需要時在特定的劑型中中和卡波姆高達(dá)約0. 08% )，其中優(yōu)選的pH范圍是約4. 8至約 5. 6，以提供最大的粘度平穩(wěn)期。該劑型可能需要晶體勻濕表面活性劑(一種潤濕劑)，其防止活性劑顆粒漂浮。 潤濕劑的一個實例是非離子表面活性劑泊洛沙姆188，稱作Pluronic F68 (T. D. S. -214 Carbopol B. F. Goodrich Company The Merck Index 12th Ed. , Merck&Co. Inc. 1996, p. 839), 其在0. 05 %的重量百分比濃度下可以完全潤濕布洛芬顆粒(PharmaceuticalDosages Forms :Disperse system, Volume 1, Marcel Dekker, Inc. , NewYork and Basel. ,1988, Pg. 181 ( "Pharm. Dosage Forms :DisperseSystem”))?？梢允褂闷渌钊藵M意的表面活性 劑，例如在本領(lǐng)域公知的那些表面活性劑，如其他泊洛沙姆。表面活性劑的適當(dāng)濃度范圍是 從約0. 01%至約0. 5%，其取決于用于混懸劑的固體的含量。濃度小于約0. 05%可導(dǎo)致不 完全潤濕。表面活性劑濃度大于約0. 5%可溶解超細(xì)顆粒并最終導(dǎo)致粒度分布和晶體生長 的變化(Pharm. Dosage Forms :Disperse System)。載體成分主要用作混懸劑的外相，其匹配活性劑的密度；以及作為液體，其提供必 要的流動特性；并且還提供給混懸劑其他性能。該載體成分可以包括丙二醇，多達(dá)約20% 或從約10%至約20%。在各種各樣的藥物劑型中丙二醇廣泛用作溶劑、提取劑、以及防腐 劑。該載體還可以包括甘油，多達(dá)約50 %或從約33 %至約39 %。配方中的適當(dāng)甘油濃 度為重量百分比的39%并具有10%的丙二醇以使內(nèi)相的密度等于布洛芬的密度，如在實 施例8中所看到的。凈化水形成載體成分的主體，包括劑型的約29%至64%。在布洛芬劑型中水的濃 度可以小于重量百分比的約50%乃至小于約43%?；鞈覄┑妮d體成分還可以包括山梨醇，多達(dá)重量百分比的約24%或在約5% 10%的水平，以促進(jìn)卡波姆分散和提供甜味。該混懸劑還可以包括器官感覺成分，其將所需要的感覺特征賦予混懸劑，包括味 道、顏色以及氣味。器官感覺成分可以包括高強(qiáng)度甜味劑，其改善感覺的吸引力如高達(dá)約 0. 40%的三氯蔗糖液體濃縮物，而更具體地從約0. 005%至約0. 020%。這些成分還可以包括著色劑，其提供所需要的與漿果或櫻桃香料產(chǎn)品一致的色 調(diào)，如FD&C黃色#6或FD&C紅色#40,從約0. 0025%至約0. 0075% 可以包括增香劑如約 0. 15%的櫻桃香料或濃度約0. 83%的漿果香料、以及味道掩蔽劑，以遮蔽活性劑如布洛芬 的苦味。本發(fā)明的劑型可以包括約1. 79 %的布洛芬、約0. 48 % 0. 50 %的卡波姆 934P(Carbopol 974P )、約 0. 08%的氫氧化鈉、約 0. 05%的泊洛沙姆 188、約 10. 0%^丙二醇、約39. 0%的甘油、約5. 0%的山梨醇(晶體)、約0. 40%的三氯蔗糖液體濃縮物、約 0. 005 %的FD&C黃色#6、約0. 20 %的掩蔽劑、約0. 83 %的漿果香料、以及約42 %的凈化水、 可選地包括約0. 018%的對羥基苯甲酸丁酯。在本文中使用術(shù)語“藥物”時，應(yīng)當(dāng)明了，它包括處方藥物、非處方藥物、GRAS(通常 認(rèn)為是安全的)、營養(yǎng)制品、以及其他產(chǎn)品，無論是否得到藥物管理機(jī)構(gòu)的正式批準(zhǔn)。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型包括藥劑或其藥用鹽作為活性組分以及一種或多種藥用 載體、賦形劑、或稀釋劑。任何傳統(tǒng)技術(shù)可用來制備根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型?；钚越M分可以 包含在該劑型中，在給予患者后其提供快速釋放、持續(xù)釋放或延遲釋放。在本發(fā)明的方法中有用的藥物組合物可以以適合于口服、胃腸道外、以及局部給 藥的劑型進(jìn)行制備、包裝或出售。其他預(yù)期的劑型包括含有活性組分的納米顆粒、脂質(zhì)體制 劑、重新包封的紅細(xì)胞，以及免疫基劑型。本文描述的藥物組合物的劑型可以通過任何已知的或以后開發(fā)的方法進(jìn)行制備。 通常，制備包括使活性組分與載體或一種或多種其他輔助成分進(jìn)行結(jié)合，然后，如果必要或 需要的話，將產(chǎn)品成形或包裝成所需要的單劑量或多劑量單位。如在本文中所使用的，“輔助成分”包括但不限于下述的一種或多種賦形劑；表 面活性劑；分散劑；惰性稀釋劑；成粒和崩解劑；粘合劑；潤滑劑；甜味劑；增香劑；著色劑； 防腐劑；生理可降解組合物如明膠；水性載體和溶劑；油性載體和溶劑；懸浮劑；分散或潤 濕劑；乳化劑、緩和劑；緩沖劑；鹽；增稠劑；填充劑；乳化劑；抗氧化劑；抗生素；抗真菌劑； 穩(wěn)定劑；藥用聚合物或疏水材料以及其他成分。雖然本文提供的藥物組合物的描述主要涉及適用于給予人類的藥物組合物，但本 領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，基于本文披露的內(nèi)容，這類組合物通常適用于給予任何哺乳動物。 適合給予各種動物的組合物的制備是非常熟悉的，并且基于給予人類的藥物組合物并用常 規(guī)實驗，普通的獸醫(yī)藥理學(xué)家可以設(shè)計并進(jìn)行這類改進(jìn)。本發(fā)明的藥物組合物可以作為單個單位劑量、或作為多個單個單位劑量進(jìn)行大量 制備、包裝、或出售。如在本文所使用的，“單位劑量”是個別量的藥物組合物，其包括預(yù)定量 的活性組分。在每個單位劑量中的活性組分的量通常等于要給予的活性組分的總量或總劑 量的簡便分?jǐn)?shù)，如這類劑量的一半或三分之一。懸浮液，其中活性組分是分散于水性或油性載體，以及液體溶液中，在液體溶液中 活性組分是溶解于水性或油性載體中的，可以利用傳統(tǒng)方法或有待開發(fā)的方法進(jìn)行制備。 活性組分的液體懸浮液可以在水性或油性載體中并且可以進(jìn)一步包括一種或多種輔助成 分，如懸浮劑、分散或潤濕劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩沖劑、鹽、增香劑、著色劑以及甜味 劑。油性懸浮液可以進(jìn)一步包括增稠劑?；钚越M分的液體溶液可以在水性或油性載體中并 且可以進(jìn)一步包括一種或多種輔助成分，如防腐劑、緩沖劑、鹽、增香劑、著色劑、以及甜味 劑。術(shù)語“防溢出劑型”在本文中是指一種產(chǎn)品其當(dāng)出售時具有在一定范圍(如 5，OOOcps至20，OOOcps)內(nèi)的粘度；是一種半固體；容易準(zhǔn)確地給藥；具有防溢出稠度；是 貯存穩(wěn)定的；以及具有相互相容的組分，如在Mehta等人的美國專利6，071，523中所述。粘 度可以利用布魯克菲爾德粘度計，其中、T-(T心軸在20RPM以及20 25°C，或等效儀器來 進(jìn)行測量。粘度隨溫度增加略微下降。
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在本說明書中半固體特性通常表示劑型具有測粘屈服值，其測定為相對值，例如 利用布魯克菲爾德粘度計來測量剪切相對于應(yīng)力的曲線。容易給藥是指(a)在輕微的手動 壓力下從可壓縮容器或代替物(例如，具有5mm孔的注射器)中的可擠壓性，以及(b)在 匙缽中的擴(kuò)展性，其是通過將劑型擠入匙缽并確定材料是否鋪平或擴(kuò)展到匙缽的邊緣來測 量。擴(kuò)展性還有助于測量的準(zhǔn)確性。根據(jù)本發(fā)明的防溢出劑型在振動、翻轉(zhuǎn)、以及傾斜的試驗期間開始從匙缽溢出，但 足夠緩慢以合乎在配藥和攝入之間的實際的時間限制，并且足夠迅速以使患者能夠通過匙 缽容易地使用該產(chǎn)品。成分的相互相容性是指，在制備時以及在相當(dāng)于室溫下兩年的保存期間內(nèi)它們并 不分離(如由在40°C和75%相對濕度下的三個月加速的穩(wěn)定性試驗所表明的)。貯存穩(wěn)定 性是指在貯存相同時間期間材料并不失去其所需要的性能。優(yōu)選的組合物在該期間并不顯 示出大于50%的粘度下降或大于100%的粘度增加。本發(fā)明的劑型具有有吸引力的外觀、合適的外觀以及器官感覺(味道和口感)性 能。這些成分相互相容，因為它們并不干擾藥劑的生物活性或載體的物理性能，并且這些成 分不分離并保持其性能。本發(fā)明涉及一種用于口服的防溢出半固體藥物混懸劑，其包括有效量的在藥用水 性懸浮液穩(wěn)定載體中的水不溶活性組分的懸浮液，該劑型包括在室溫下彼此相容的成分， 并且是一種防溢出半固體。該混懸劑的活性組分可以是布洛芬。該混懸劑可進(jìn)一步包括藥用水性懸浮液穩(wěn)定 載體，其是包括甘油、丙二醇、以及水的溶劑系統(tǒng)。類似于丙二醇，甘油也用于各種各樣的藥 物劑型。和美林布洛芬口服混懸劑不同，該布洛芬防溢出混懸劑不適合于通過搖動來分散 活性組分。本發(fā)明提供穩(wěn)定的活性混懸劑配方，其中活性組分的沉降速率被降低到最小程 度。該混懸劑可以含有約29 % 64 %的水、多達(dá)約50 %的甘油、多達(dá)約24%的山梨醇、多 達(dá)約20%的丙二醇以及多達(dá)約的卡波姆。本發(fā)明可以利用斯托克斯定律的一般方程來理解，具體如下(Pharmaceutical Dosage Forms :Disperse System, Volume 2, MarcelDekker, Inc. , New York and Basel., 1996，Pg. 152 ( "Pharm. DosageForms Vol. 2，，))V = d2X (ps-pL)g/18 n其中V表示沉降速度，d表示斯托克斯直徑，Ps表示固體的密度，Pl表示液體的密度，g表示重力加速度，以及n表示液體的粘度。根據(jù)斯托克斯定律，降低沉降速率可以通過以下方法來實現(xiàn)(1)減小懸浮相的 粒度，(2)使懸浮相和外相(液相)之間的密度差異降至最小程度，以及(3)增加外相的粘 度。大多數(shù)混懸劑開發(fā)集中于粒度而不是使懸浮相和外相之間的密度相等。本發(fā)明的混懸 劑具有組分的獨特結(jié)合，其提供密度約等于活性組分的外相。
無防腐劑的混懸劑的一個實例包括約42%的凈化水、約0. 005%的FD&C黃色#6、 約0. 05%的泊洛沙姆188、約0. 08%的氫氧化鈉、約0. 48%的卡波姆934P (Carbopol 974P)、約5. 0%的山梨醇(晶體)、約10. 0%的丙二醇、約1. 79%的布洛芬、約39. 0%的甘 油、約0. 40%的三氯蔗糖液體濃縮物、約0. 20%的掩蔽劑以及約0. 83%的漿果香料。具有防腐劑的混懸劑的一個實例可以包括約43 %的凈化水、約0. 005 % 的FD&C黃色#6、約0. 05 %的泊洛沙姆188、約0. 08 %的氫氧化鈉、約0. 5 %的卡波姆 934P ( Carbopol 974P)、約5. 0%的山梨醇(晶體)、約10. 0%的丙二醇、約0. 018%的對 羥基苯甲酸丁酯、約1. 79%的布洛芬、約39. 0%的甘油、約0. 40%的三氯蔗糖液體濃縮物、 約0. 20%的掩蔽劑以及約0. 83%的漿果香料。配方的合適甘油濃度為39% w/w,以及10%的丙二醇。本文中的所有百分比都是 重量百分比，因為劑型的密度不同于水的密度。本發(fā)明的一個目的是防止活性組分漂浮在混懸劑中。因而需要如上述討論的具有 愉快氣味和味道的合適潤濕劑。良好潤濕劑的一個實例是泊洛沙姆188，其在0. 05%的溶 液濃度時可以完全潤濕布洛芬顆粒。為了優(yōu)化凝膠的粘度，可以對卡波姆與粘度的關(guān)系曲線進(jìn)行評估。所需要的約 0.3%的卡波姆水平可以賦予約10，000cps的粘度，其可以提供配方所需要的非溢出性能。 然而，其他賦形劑如香料濃縮物也可以影響配方的粘度。在又一個具體實施例中，該混懸劑可以進(jìn)一步含有防腐劑，如對羥基苯甲酸丁酯， 數(shù)量為約0. 006至約0. 05%，更準(zhǔn)確地說約0. 018%。與先前的劑型相反，例如，Mody等人的美國專利第4，788，220號、以及Gowan， Jr.的美國專利第5，374，659號，防溢出藥物混懸劑并不含有樹膠樣懸浮劑如黃原膠。這類 增稠劑與本發(fā)明的防溢出劑型所需要的特性是不相容的。本發(fā)明的藥物組合物包括通過口服用于全身治療的有效量的藥劑，其與藥用載 體進(jìn)行混合，該藥用載體包括提供半固體所需量的增稠劑，如凝膠或糊狀懸浮液。半固體 的布魯克菲爾德粘度范圍是至少約5，000cps、6，000cps、7，000cps、8，OOOcps,以及小于約 ll，000cps、12，000cps、13，000cps 或 15，OOOcps。因此，所需要的范圍包括約 5，OOOcps 15，000cps、5，OOOcps 20，000cps、6，OOOcps 17，OOOcps、或約 8，OOOcps 11，OOOcps。 在本申請中，粘度是指布魯克菲爾德粘度，除非另有說明，其是在約25°C以及心軸速率為 lOrpm的條件下進(jìn)行測量的，其測量假塑性材料的粘度。通常，本發(fā)明的組合物的粘度可以通過增稠劑和其他成分的選擇和數(shù)量來變化到 一定稠度，其允許該組合物可以容易地被擠壓并流過相對較窄的孔，即直徑的數(shù)量級為約1 至 10mm。與僅影響施加藥物的部分身體，即，皮膚、牙或特定粘膜，如胃的內(nèi)層的局部治療 相比，全身治療涉及這樣的治療，其影響作為整體的身體。當(dāng)然有用的藥劑包括指定組合物的藥用鹽和酯。本發(fā)明的半固體組合物具有液體基質(zhì)，其是可口的藥用溶劑，其可以溶解或懸浮 活性藥劑。這些溶劑包括水、丙二醇、甘油、聚乙二醇以及它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明，各種藥用增稠劑可用于本發(fā)明的組合物，當(dāng)然只要增稠劑與活性劑 和載體是相容的，并且賦予必要的流變特性即可。有用的增稠劑的實例包括天然存在的
15增稠劑或衍生自天然存在材料的增稠劑，如淀粉和淀粉衍生物，例如改性淀粉；纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素以及羥丙基纖維素；阿拉伯樹膠；黃芪膠、果膠和 明膠，以及完全合成的增稠劑，如聚乙二醇和水溶性羧乙烯基聚合物，如那些在卡波姆和 Carbopol 名稱下出售的羧乙烯基聚合物，其由B.F.Goodrich Chemical Group生產(chǎn)。明 膠、纖維素衍生物、聚乙二醇以及水溶性羧乙烯基聚合物是優(yōu)選的。本發(fā)明的用于口服的藥物混懸劑適合于與裝置或包裝一起使用，其使得特別容易 測量可用于全身治療的藥劑的單劑量單位并且方便以半固體組合物的形式口服給藥。這些 裝置特別適合于對兒童給藥并且適合于由老年人和具有運(yùn)動問題的成年人自助給藥。由于 對兒童安全的關(guān)閉，它們可以防止年幼兒童或有限智力能力的人對其進(jìn)行擺弄。例如，不同樹脂類型的瓶，如聚乙烯(PE)和低密度聚乙烯(LDPE)，以及不同的形 狀可以用來遞送各種防溢出藥物組合物。使用聚對苯二甲酸乙二酯(PETG)材料制成的4 盎司定制瓶的可壓縮性是令人滿意的并可以控制防溢出藥物組合物的遞送。PETG具有大約 26，000的數(shù)均分子量。也可以使用不同構(gòu)造的各種塞子，例如，LDPE制成的塞子是可接受 的，包括Huntsman PE 2030或具有類似特性的其他聚合物。本發(fā)明的劑型可以和各種其他 包裝成分一起使用。下述的實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)被看作是以任何方式限制本發(fā)明。實施例1布洛芬防溢出混懸劑“漿果香料懸浮液布洛芬USP，1. 79% (相當(dāng)于100mg/5mL)，，50Kg 批量表 1 對于50Kg的允許偏差是從約47. 5Kg至約50. 5Kg ；相當(dāng)于約95%至約101%?；鞈覄┑闹苽洳襟E1
(a) 21，322. 5克凈化水、2. 5克FD&C黃色#6以及25克泊洛沙姆188(b)將凈化水加入不銹鋼罐并保留大約200克用于在步驟#7進(jìn)行沖洗。通過用匙 形物手動攪拌加入并溶解FD&C黃色#6和泊洛沙姆188直到完全溶解。步驟2(a) 360克凈化水、40克氫氧化鈉(b)將凈化水加入不銹鋼罐。使用匙形物手動加入并溶解氫氧化鈉以形成清亮的 溶液。將該溶液蓋好并保留用于步驟#8。步驟3 (a) 20, 000克凈化水、240克卡波姆934P(b)將凈化水加入制備釜。安裝混合器(Lightnin公司，Rochester NY)并調(diào)節(jié)混 合器的速度和位置以產(chǎn)生渦流并保持該渦流。將卡波姆緩慢加入制備釜中。最少混合20 分鐘或直到形成無塊團(tuán)的分散體。將匙形物浸入淤漿。當(dāng)形成勻和的淤漿并且沒有卡波姆 塊團(tuán)殘留在匙形物上時，則卡波姆被完全分散。步驟4(a) 2，500克山梨醇晶體(b)將山梨醇晶體加入卡波姆分散體中。保持來自步驟#3的混合器速度直到所有 山梨醇被溶解。將匙形物浸入淤漿。當(dāng)形成勻和的淤漿并且沒有山梨醇塊團(tuán)殘留在匙形物 上時，則山梨醇晶體被完全分散。(c)調(diào)節(jié)攪拌速度以在沒有渦流的情況下移動主料。繼續(xù)混合直到步驟#6開始。步驟5(a) 5，000克丙二醇、895克布洛芬(b)將丙二醇加入不銹鋼罐并取出約1，000克用于在步驟#6中進(jìn)行沖洗。將布洛 芬加入到丙二醇中并手動混合直到形成無塊團(tuán)分散體。將匙形物浸入淤漿。當(dāng)形成勻和的 淤漿并且沒有布洛芬塊團(tuán)殘留在匙形物上時，則布洛芬被完全分散。步驟6(a) 19，500克甘油、200克三氯蔗糖液體濃縮物(b)把甘油和三氯蔗糖液體濃縮物加入到Brogli混合容器中。設(shè)定攪拌速度為 40士 15rpm。將來自步驟#5的布洛芬分散體加入到Brogli混合容器中。用殘留自步驟#5 的丙二醇沖洗該容器并將沖洗液加入到Brogli混合容器中。(c)將來自步驟#3的卡波姆分散體加入到Brogli混合容器中。繼續(xù)混合10士2 分鐘。步驟7(a) 100克掩蔽劑、415克人造漿果香料(b)設(shè)定攪拌速度為45士 lOrpm。將漿果香料、掩蔽劑、F. D. C.黃色#4以及來自 步驟#1的泊洛沙姆188溶液加入到Brogli混合容器中。用殘留自步驟#1的水進(jìn)行沖洗 并將沖洗液加入到Brogli混合容器中。繼續(xù)混合10士5分鐘。步驟8(a)調(diào)節(jié)攪拌速度至40 士 lOrpm。如下計算(卡波姆克X 280)/24克=NaOH的 重量。加入來自步驟#2的氫氧化鈉溶液?；旌?0士5分鐘。
(b)檢查未稀釋凝膠的pH。目標(biāo)5. 3。范圍5. 0至5. 6。(c)必要時，用制備自步驟#2的氫氧化鈉溶液的10克增量調(diào)節(jié)凝膠的pH。在每
次加入氫氧化鈉溶液后混合一次投料量10士5分鐘。記錄用來調(diào)節(jié)PH的氫氧化鈉溶液的
加入重量。實施例2布洛芬防溢出混懸劑“漿果香料懸浮液(具有防腐劑)布洛芬USP，1. 79% (相當(dāng)于 100mg/5mL)，，批量大小50.OKg表2 實施例3非溢出性能和試驗“非溢出性能”是指產(chǎn)品通過一系列試驗的能力，這些試驗是開發(fā)用來評估產(chǎn)品的
防溢出性。非溢出性能與給定溫度下的粘度有關(guān)。搖動試驗、傾斜試驗以及翻轉(zhuǎn)試驗是用
來確定防溢出性，而流動試驗是用來確保產(chǎn)品粘度是如此以致分配和定量到5. OmL匙是令
人滿意的(如在美國專利第6，071，523號中所披露的)。布洛芬防溢出混懸劑和現(xiàn)有技術(shù)中的劑型的非溢出性能比較于表3中。表3 各種批次的非溢出試驗結(jié)果
即 |1VIS-02,心軸 C，20rpm,室溫2擴(kuò)展是按照等級進(jìn)行測量的，其中1是更為流動的、2是非溢出半固體、3是更稠的半固體、以及4是非常稠的(該產(chǎn)品不擴(kuò)展)。用于各種粘度測量的布洛芬防溢出混懸劑的非溢出性能顯示于表4中。用于各種 粘度測量的布洛芬防溢出混懸劑的非溢出性能顯示于表4。這些非溢出性能取決于在特定 溫度下的粘度。在23°C下，在粘度大于約6，OOOcps時產(chǎn)品表現(xiàn)出所需要的非溢出性能。然而，在 此溫度下，如果粘度大于約13，OOOcps，則產(chǎn)品不能很好地擴(kuò)展。因而，布洛芬防溢出混懸劑 在約6，OOOcps至約13，OOOcps的粘度范圍具有良好的非溢出和擴(kuò)展特性。表4 粘度和非溢出性能的關(guān)系 7270 一 4.90 ~23Τ Ο >60 “ 13 Γ.5 ~7700 5.04 ~23~ "^60>60 — >60 Γ5 ~8710 5.18 ~23 "^60 >60 “ >60 2 "9560 5.18 ~20 "^60 >60 “ >60 2 ~ 10460 5.18 18 Τ Ο >60 — >60 2 "Π260 5.18 "16 ">60 >60 >60 2 "Τ2310 5.18 14 Τ Ο >60 >60 2 ~13140 5.18 12 Τ Ο >60 ~ >60 ~2.5 14460 I 5.18 10 >60 >60 >60 31擴(kuò)展是按照等級進(jìn)行測量的，其中1是更為流動的、2是非溢出半固體、3是更稠的半固體、以及4是非常稠的(即該產(chǎn)品不擴(kuò)展)。劑型的粘度還取決于卡波姆的中和程度。4. 9至5. 8的終點ρΗ范圍是在最初展開階段所測得。PH與粘度的曲線圖顯示，對于漿果香料配方最大粘度是在約pH 5. 3處獲得。 參見圖1。氫氧化鈉用來中和卡波姆，其中優(yōu)選pH范圍是4. 8 5. 5。最大粘度平穩(wěn)期是在 此PH范圍獲得。在表5中可以看到與pH值、粘度、以及非溢出性能的關(guān)系。表5 :DH、粘度、以及非溢mt牛能少間的關(guān)系 1擴(kuò)展是按照等級進(jìn)行測量的，其中1是更為流動的、2是非溢出半固體、3是更稠的半固體、以及4是非常稠的(即該產(chǎn)品不擴(kuò)展)。在約4. 8 5. 5的pH范圍(粘度不小于6，OOOcps)配方保持非溢出性能。在此 范圍內(nèi)流動不大于2。因而，此劑型的pH值應(yīng)在約4. 9至約5. 5的范圍內(nèi)。實施例4溫度-粘度關(guān)系布洛芬防溢出混懸劑的粘度隨溫度而變化。利用水浴將布洛芬防溢出混懸劑調(diào)節(jié) 到不同溫度，并在每種條件下收集粘度數(shù)據(jù)。在此實施例中，布洛芬防溢出混懸劑的粘度隨溫度變化而變化。該布洛芬防溢出 混懸劑被從15°C加熱到45°C，然后冷卻回到15°C。每5°C間隔收集粘度數(shù)據(jù)以觀察溫度對 粘度的影響。圖2顯示溫度對布洛芬防溢出混懸劑粘度的影響。結(jié)果表明，粘度隨溫度增 加而下降，并且當(dāng)溫度下降時粘度完全復(fù)原。實施例5流動和粘度分布對布洛芬防溢出混懸劑進(jìn)行粘度特性研究。裝備有較小樣品接管的型號VIS02流 變儀(Brookfield,Middleboro,MA U. S. A)用于此目的。心軸的起始設(shè)定速度為0. Olrpm。 每15秒速度增加0. Olrpm直到速度達(dá)到0. 31rpm。然后每15秒速度降低0. Olrpm直到速 度回到0. Olrpm。在每次變化速度之前測量粘度和剪切應(yīng)力。產(chǎn)生了流動曲線流變圖。圖 3顯示出了布洛芬防溢出混懸劑的流動和粘度分布(23°C，心軸21)。這些實施例說明，布洛芬防溢出混懸劑是非牛頓和非時間依賴性流體和假塑性流 體。凝膠的粘度隨增加的剪切速率而下降，并且該特性是完全可逆的。根據(jù)流變圖，計算賓厄姆屈服值為156. OD/cm2。實施例6布洛芬加熱-冷卻研究進(jìn)行了加熱-冷卻研究以檢查在布洛芬防溢出混懸劑中晶體生長和活性組分的 溶解。這些研究是在如表6 8中的不同溫度下進(jìn)行的。表6 械微溢丨屮,、混敲丨_ - 7令去卩賺船果爐
批號“A” I在(30。0下天數(shù)/61下天數(shù))以后的顯彳效外觀 天數(shù)4/2 2/3 丨 2/2 3/2 2/3 2/2 — 表7布洛芬防溢」屮,、混懸布I力口熱-7令去P研究的結(jié)果總、結(jié)H 2號 WiS-O〗，心軸 C，在 21-23°C，20rpm。初始粘度是 8600cps。表8 布洛芬防溢」屮,、混懸布I力口熱-7令去P研究的結(jié)果總、結(jié)H 3號

在樣品貯存在30°C、40°C或45°C 2至3天并冷卻至室溫后，在所有加熱-冷卻循 環(huán)研究期間在布洛芬防溢出混懸劑中，沒有觀察到布洛芬的溶解并且沒有發(fā)現(xiàn)明顯的晶體 生長。布洛芬混懸劑加熱-冷卻研究對混懸劑進(jìn)行一系列加熱(45°C ) 1天然后冷卻(室溫，230C ) 1天的研究以確定活 性組分是否溶解以及是否發(fā)生晶體生長。結(jié)果在表9中給出。表9 加熱/冷卻1天研究 *數(shù)據(jù)自未校準(zhǔn)的水活度設(shè)備獲得。結(jié)果表明在研究條件下布洛芬晶體并不溶解。(即，在45°C/23°C的5個循環(huán)后沒有觀察到晶體生長)。布洛芬混懸劑凍融研究布洛芬批料貯存在6°C用于1天凍/融研究以確定是否發(fā)生結(jié)晶作用以及是否發(fā) 生晶體生長。結(jié)果表明在5個研究循環(huán)后沒有觀察到晶體(數(shù)據(jù)未示出)。實施例7體外釋放/溶解
將三種產(chǎn)品，美林(Motrin)、雅維(Advil)以及Taro非溢出凝膠，用于測定溶解 極限值。溶解的活性組分的量(％標(biāo)記要求)是直接采用用于布洛芬口服混懸劑的布洛芬 混懸劑USP溶解程序。溶解試驗結(jié)果測量的是在37°C下、60分鐘內(nèi)在溶解裝置中溶解的 布洛芬量，其中溶解裝置使用50rpm(每分鐘轉(zhuǎn)數(shù))的轉(zhuǎn)軸。在試驗之前，使用了溶解裝置 (Distek或等效裝置)，其裝備有6至8個浸入在水浴(保持在37士0. 5°C )中的容器并裝 有用于每個容器的單個心軸。以固定間隔用注射器從每個容器采集樣品并利用Phenomenex Luna C18柱并通過反相HPLC測定活性組分，其中流動相含有pH為2. 3的甲醇/乙腈/磷 酸鹽緩沖液(比例為120/360/520)，以1. 5mL/min洗脫25分鐘，然后以3. OmL/min洗脫12 分鐘以進(jìn)行柱洗滌，并在220nm處通過紫外吸收進(jìn)行檢測。制備布洛芬樣品用于進(jìn)行分析 在樣品溶劑中溶解約5. 5克產(chǎn)品，其后在樣品溶劑中稀釋至所需要的濃度。防腐劑(對羥 基苯甲酸丁酯)的典型保留時間是6. 76分鐘，布洛芬為15. 20分鐘，已確定的雜質(zhì)(4-異 丁基苯乙酮)則為17. 22分鐘。
_5] 表10 利用HPLC定量并利用USP24方法講行的溶解i式齡 實施例8一種確定合適的載體成分的量以獲得混懸劑(其中活性組分既不下沉也不漂浮) 的方法，其涉及對各成分的濃度進(jìn)行滴定，具體如下。為了與密度相匹配，用變化的甘油量 來進(jìn)行實驗。10個批次的布洛芬混懸劑產(chǎn)品與不同水平的甘油進(jìn)行混合。來自上述10個 批次的每一個的非中和樣品在室溫下以2500rpm離心1小時。結(jié)果示于表11中。表11 甘油研究 基于樣品6的結(jié)果，在39%甘油(理論密度為1. 113g/mL)時是與密度相匹配的， 因而所有其后批次的產(chǎn)品都具有39%的甘油濃度。將配方的丙二醇濃度最后定在10% w/ w，而所有其后批次的產(chǎn)品都使用10%的丙二醇。來自上述批次產(chǎn)品的每一個的完全中和的樣品(雙份)被轉(zhuǎn)移到30mL/管的離心 管中。所有樣品在室溫下以2500rpm離心5小時。然后從離心管的頂部和底部測量布洛芬 (表 12)。表12 用不同水平甘油中和的布洛芬NSG的離心研究 這些結(jié)果表明，在離心管的頂部和底部之間布洛芬濃度水平?jīng)]有顯著差異。實施例9
稱量下述重量的泊洛沙姆188和布洛芬并放置在500克水的未擾動表面上。測量 了使粉末完全潤濕和下沉所需的時間。表13 泊洛沙姆188濃度研究 在泊洛沙姆188樣品的所有三個水平布洛芬都被潤濕。在配方中泊洛沙姆188的 合適水平是0. 05% w/w。實施例10約5% w/w的山梨醇晶體被用來促進(jìn)卡波姆分散(數(shù)據(jù)未示出)。為了優(yōu)化凝膠 的粘度，對于櫻桃香料配方研究了卡波姆與粘度的關(guān)系。結(jié)果示于表14中。表14 卡波姆濃度_粘度關(guān)系 1布魯克菲爾德粘度計VIS-02，在室溫下心軸C為20rpm(PD039，p26_29，34-39)用約0. 0083%的濃度代替約0. 0015%的櫻桃香料的濃度，其導(dǎo)致粘度下降，如表 15所示。表15 漿果香料對粘度的影響 1布魯克菲爾德粘度計VIS-02，在室溫下心軸C為20rpm
進(jìn)行了實驗以研究對羥基苯甲酸丁酯對布洛芬混懸劑的粘度的影響。得到下述結(jié) 論，粘度隨著將對羥基苯甲酸丁酯加入批次產(chǎn)品中而下降。結(jié)果示于表16中。表16 羥基苯甲酸丁酯對粘度的影響
批號I對羥基苯曱酸丁酯I粘度(cps ) 1 1布魯克菲爾德粘度計VIS-02，心軸C為20rpm針對含有櫻桃香料的布洛芬混懸劑還進(jìn)行了卡波姆濃度研究?；旌狭艘韵氯N 1.0kg批次產(chǎn)品用于卡波姆濃度研究。基于在泰諾林(葡萄和泡泡糖懸浮液)中測得的水 平，建議了對羥基苯甲酸丁酯的濃度(0.018%)。結(jié)果示于表17中。表17 *VIS02，心軸 C，在 23°C下 20RPM針對含有漿果香料的布洛芬混懸劑也進(jìn)行了卡波姆濃度研究。混合了 1. Okg布洛 芬NSG。此批次產(chǎn)品含有0.018%的對羥基苯甲酸丁酯和0.47%的卡波姆。該批次產(chǎn)品的 粘度在23°C為10250cps而在26. 9°C為8520cps。結(jié)果示于表18中。表 18 測試了存在和不存在防腐劑對羥基苯甲酸丁酯的漿果香料的劑型。其是混合了以 下的布洛芬NSG的漿果香料劑型1 1.01^，0.0%的對羥基苯甲酸丁酯，0.41%的卡波姆，粘度7200叩82 1.01^，0.018%的對羥基苯甲酸丁酯，0.42%的卡波姆，粘度7870叩8
3 1.01kg，0.018%的對羥基苯甲酸丁酯，0.43%的卡波姆，粘度8070叩8混合上述批次產(chǎn)品用于粘度研究。研究發(fā)現(xiàn)，布洛芬NSG的比重不同于以前獲得 的數(shù)據(jù)。因而，重新測量比重并且將平均數(shù)據(jù)確定為1. 11915g/mL?；谠摻Y(jié)果，將布洛芬 濃度調(diào)節(jié)到1.79%。混合以下兩個批次產(chǎn)品以評估在改變布洛芬濃度以后配方的粘度。表 19 為了進(jìn)一步研究是否可以通過調(diào)節(jié)卡波姆934P濃度來給出最佳粘度。以下批次 產(chǎn)品與不同濃度水平的卡波姆934P進(jìn)行混合。表20 ffl^^^HSTf^^M - f占 1布魯克菲爾德粘度計VIS-02，在23°C下心軸C為20rpm基于所有的上述數(shù)據(jù)，得到下述結(jié)論對于漿果香料配方合適的卡波姆934P濃度 為0. 43%，而對于櫻桃香料配方則為0. 41%。然而，在不同批次的卡波姆934P之間物理性 能可能不同。這會影響配方的最終粘度和非溢出性能。因此，要取決于質(zhì)量控制，如果使用 不同批次的卡波姆，那么卡波姆的濃度應(yīng)進(jìn)行測試并重建。實施例11需要時對樣品進(jìn)行篩選標(biāo)準(zhǔn)微生物測試以評定防腐效率。在兩周和四周以后觀察 培養(yǎng)基中生物的生長。在所有批次產(chǎn)品中，在14天時細(xì)菌顯示出從最初計數(shù)的不小于2.0 的對數(shù)減少，并且在28天時沒有顯示出從14天時計數(shù)的增加。在所有上述三個批次產(chǎn)品 中，在14和28天時，酵母菌(白色念珠菌)和霉菌(黑曲霉菌)都沒有顯示出從最初計算 的計數(shù)的增加。因此，這三個批次產(chǎn)品都滿足對防腐要求試驗的需要?；诜栏笤囼?的結(jié)果該布洛芬防溢出混懸劑配方不需要防腐劑。
實施例12-16在以下實施例中，布洛芬組分的密度是1. 11，山梨醇是1. 50，甘油是1. 26，丙二醇是1. 04，而水是1. 00。這些實施例提供載體中的某些組分量的變化并同時保持本發(fā)明的混 懸劑的完整性。這一點可以通過平衡具有類似密度的成分的量并計算和保持載體組分的密 度用以匹配活性組分的密度來做到。例如，使水達(dá)到最大值而使甘油達(dá)到最小值，使兩者具 有與之類似的密度，以及使山梨醇達(dá)到最大值而使甘油達(dá)到最小值，使其兩者具有較高的 密度。丙二醇的量受到它賦予布洛芬的溶解度的限制。其他組分的量較低，因而對系統(tǒng)密度只有極小的影響。器官感覺組分改善味道和 外觀，但并不消極地影響混懸劑的穩(wěn)定性?？ú返拇嬖谫x予非溢出特性。潤濕劑被認(rèn)為 有助于容易加工但可以用適當(dāng)?shù)募庸l件來省去。在以下實施例中的器官感覺劑包括著色 劑和增香劑、甜味劑和掩蔽劑，它們和布洛芬一起形成該劑型的約4%。這些實施例可以包 括潤濕劑(如，約0. 05%的泊洛沙姆188)、pH調(diào)節(jié)劑(如，約0. 08%的氫氧化鈉)、防腐劑 (如，約0. 018%的對羥基苯甲酸丁酯)、約1. 435%的器官感覺劑、約0. 41%的卡波姆以及 約1.79%的布洛芬。表21密度匹配的載體 實施例17在制備藥用(exhibit)批次產(chǎn)品后的0個月、6個月、12個月以及18個月進(jìn)行了 穩(wěn)定性試驗。進(jìn)行了以下試驗A.描述產(chǎn)品的物理性能。B.利用pH計測量了未稀釋產(chǎn)品的pH。(目標(biāo)5. 3，范圍5. 0 5. 6。)C.利用布魯克菲爾德粘度計測量粘度，其中、T-CT心軸在20 25°C為20RPM。D.測定，雜質(zhì)和防腐劑的含量是利用Phenomenex Luna C18柱并通過反相HPLC 進(jìn)行測量的，其中流動相含有PH為2. 3的甲醇/乙腈/磷酸鹽緩沖液(120/360/520)，以 1. 5mL/min洗脫25分鐘，然后以3. OmL/min洗脫12分鐘以進(jìn)行柱洗滌，并在220nm處通過 紫外吸收進(jìn)行檢測。制備用于分析的布洛芬樣品在樣品溶劑中溶解約5. 5克的產(chǎn)品，其后 在樣品溶劑中稀釋至所需要的濃度。防腐劑(對羥基苯甲酸丁酯)的典型保留時間是6. 76 分鐘，布洛芬為15. 20分鐘，而已確定的雜質(zhì)(4-異丁基苯乙酮)則為17. 22分鐘。E.瓶均勻性是測量在瓶的頂部、中部、以及底部的布洛芬水平?；钚越M分的量是通 過HPLC進(jìn)行測量的，如上(步驟D)所說明的。F.溶解活性組分的量(％標(biāo)記要求)，其是直接采用用于布洛芬口服混懸劑的布洛芬混懸劑USP溶解程序。溶解試驗是測量在37°C下、60分鐘內(nèi)在溶解裝置中溶解 的布洛芬量，其中溶解裝置使用50rpm(每分鐘轉(zhuǎn)數(shù))的轉(zhuǎn)軸。溶解裝置(Distek Inc., NorthBrunswick，NJ)，其裝備有6至8個容器，浸入在水浴中并保持在37士0. 5°C。對于試 驗使用了用于每個容器的單個心軸。以固定間隔用注射器從每個容器采集樣品并通過HPLC 來進(jìn)行測量。結(jié)果示于表22中。表22 穩(wěn)定件數(shù)據(jù) 對來自制備后24、30以及36個月的藥用(展示，exhibit)批次產(chǎn)品的樣品進(jìn)行 相同的檢測程序?？梢灶A(yù)期，未來的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)將不會有變化?；趤碜杂谧畛?8個月的 穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，在整個批次產(chǎn)品的保存期限內(nèi)，產(chǎn)品的PH、粘度、瓶均勻性、溶解、微生 物檢測、活性劑以及降解產(chǎn)物將仍保持穩(wěn)定。 在本說明書中說明和討論的具體實施例僅用來使本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到本發(fā)明 者已知的實施和應(yīng)用本發(fā)明的最佳方式。在本說明書中的任何描述不應(yīng)看作是限制本發(fā)明 范圍的。本發(fā)明的上述具體實施例可以加以改進(jìn)或變化、以及增加或省去某些要素，而不偏 離本發(fā)明，如本領(lǐng)域技術(shù)人員依據(jù)上述披露的內(nèi)容所理解的那樣。因而應(yīng)當(dāng)明了，在本發(fā)明 請求保護(hù)的范圍及其等同物的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以不像具體描述的那樣來實施。
權(quán)利要求
一種藥物混懸劑，其包括有效藥物量的在水性懸浮液穩(wěn)定載體中的水不溶活性組分，所述藥物混懸劑包括約0.01％～50％(w/w)的活性組分、約29％～64％(w/w)的水、多達(dá)約50％(w/w)的甘油、多達(dá)約24％(w/w)的山梨醇、多達(dá)約20％(w/w)的丙二醇以及多達(dá)約1％(w/w)的增稠劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物混懸劑，其中所述增稠劑是卡波姆。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物混懸劑，其中所述卡波姆是卡波姆934P。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物混懸劑，其進(jìn)一步包括晶體勻濕表面活性劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物混懸劑，其中所述晶體勻濕表面活性劑的范圍為約 0. 01% 0. 5% (w/w)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物混懸劑，其進(jìn)一步包括至少一種器官感覺劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物混懸劑，其中所述器官感覺劑是選自由編號為6的食品 與藥物黃色和編號為40的食品與藥物紅色組成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物混懸劑，其中所述器官感覺劑是編號為6的食品與藥物 黃色，其范圍是從約0. 0025%至0. 0075% (w/w)。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物混懸劑，其中所述晶體勻濕表面活性劑是泊洛沙姆188。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物混懸劑，其中所述水不溶活性組分是布洛芬。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物混懸劑，其中所述布洛芬的濃度是約1.79%(w/w) 0
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約6個月。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約12個月。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約18個月。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約24個月。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約30個月。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約36個月。
18.一種藥物混懸劑，包括約1.79% (w/w)的布洛芬、約0.48%至0.50% (w/w)的卡 波姆934P、約0. 08% (w/w)的氫氧化鈉、約0. 05% (w/w)的泊洛沙姆188、約10. 0% (w/w) 的丙二醇、約39.0% (w/w)的甘油、約5.0% (w/w)的山梨醇(晶體)、約0.40% (w/w)的 三氯蔗糖液體濃縮物、約0.005% (w/w)的編號為6的食品與藥物黃色、約0.20% (w/w)的 掩蔽劑、約0. 83%的漿果香料、以及約42%的凈化水。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約6個月。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約12個月。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約18個月。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約24個月。
23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約30個月。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約36個月。
25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物混懸劑，其進(jìn)一步包括多達(dá)約0.18% (w/w)的對羥基 苯甲酸丁酯。
26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物混懸劑，其進(jìn)一步包括多達(dá)約0.04%(w/w)的對羥基 苯甲酸丙酯。
27.一種藥物混懸劑，其包括均勻分散于水性載體中的活性藥物組分，所述活性組分在其產(chǎn)品保存期限在沒有振蕩的情況下保持在混懸劑中，其中所述載體的密度大約等于所述 活性組分的密度。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中所述藥物混懸劑具有抗微生物活性。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中所述藥物混懸劑的粘度在約5，OOOcps至 約 20，OOOcps 之間。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中所述藥物混懸劑的粘度在約5，OOOcps至 約 15，OOOcps 之間。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中所述藥物混懸劑的粘度在約6，OOOcps至 約 17，OOOcps 之間。
32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中所述藥物混懸劑的粘度在約8，OOOcps至 約 11，OOOcps 之間。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物混懸劑，其中所述活性藥物組分是布洛芬。
34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物混懸劑，其中在45°C下加熱-冷卻研究3天期間沒有 晶體生長。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物混懸劑，其中所述活性組分是布洛芬。
36.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物混懸劑，其中所述活性組分是布洛芬。
37.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中所述活性藥物組分是在立即釋放劑型中。
38.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中所述活性藥物組分是在持續(xù)釋放劑型中。
39.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中所述活性藥物組分是在延遲釋放劑型中。
40.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其進(jìn)一步包括至少一種輔助成分，其選自于 由賦形劑、表面活性劑、分散劑、惰性稀釋劑、成粒劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、增香 齊U、著色劑、防腐劑、油性載體、溶劑、懸浮劑、分散劑、潤濕劑、乳化劑、緩和劑、緩沖劑、鹽、 填充劑、抗氧化劑、抗生素、抗真菌藥以及穩(wěn)定劑組成的組。
41.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約6個月。
42.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約12個月。
43.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約18個月。
44.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約24個月。
45.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約30個月。
46.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約36個月。
47.一種藥物混懸劑，其中在所述產(chǎn)品保存期限內(nèi)在沒有振蕩的情況下，濃度約為 1.79% (w/w)的布洛芬以均勻分散方式懸浮在水性懸浮液中，并且其中所述藥物混懸劑具 有下述性能抗微生物活性；粘度在約5，OOOcps至約20，OOOcps之間；產(chǎn)品保存期限長達(dá)約6個月；在或45°C下，在加熱-冷卻研究3天期間沒有晶體生長；以及可接受的適口性。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物混懸劑，其中所述粘度的范圍是從約6，OOOcps至約 13，OOOcpso
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物混懸劑，其中所述藥物混懸劑的賓厄姆性能具有 156D/cm2的屈服值。
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約6個月。
51.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約12個月。
52.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約18個月。
53.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約24個月。
54.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約30個月。
55.根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約36個月。
56.一種藥物混懸劑，其包括(w/w)約0. 5至約5%的布洛芬、多達(dá)約的器官感覺 齊U、約0.4至約0.5%的卡波姆934P、約5%至約10%的山梨醇(晶體)、約10%至約20% 的丙二醇、約33%至約41%的甘油、以及多達(dá)約0. 4%的三氯蔗糖液體濃縮物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約6個月。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約12個月。
59.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約18個月。
60.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約24個月。
61.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約30個月。
62.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約36個月。
63.根據(jù)權(quán)利要求56所述的混懸劑，其包括約1.79%的布洛芬。
64.根據(jù)權(quán)利要求56所述的混懸劑，其進(jìn)一步包括約42%的水、約39%的甘油、約5% 的山梨醇、以及約10%的丙二醇。
65.根據(jù)權(quán)利要求56所述的混懸劑，其進(jìn)一步包括約52%的水、約24%的山梨醇、以及 約20%的丙二醇。
66.根據(jù)權(quán)利要求56所述的混懸劑，其進(jìn)一步包括約64%的水、約12%的甘油、以及約 20%的山梨醇。
67.根據(jù)權(quán)利要求56所述的混懸劑，其進(jìn)一步包括約46%的水和約50%的甘油。
68.根據(jù)權(quán)利要求56所述的混懸劑，其進(jìn)一步包括約29%的水、約47 %的甘油、以及約20%的丙二醇。
69.一種用于口服的藥物混懸劑，其包括有效量的在藥用水性懸浮液穩(wěn)定載體中的活 性組分顆粒的懸浮液，所述混懸劑具有下述特性均勻性，其中所述活性組分是均勻分散于而不是溶解于所述載體中；晶體穩(wěn)定性，其使得在加熱_冷卻研究期間所述活性組分顆粒保持在目標(biāo)粒度范圍內(nèi)；混懸劑穩(wěn)定性，其使得在產(chǎn)品保存期限內(nèi)在沒有振蕩的情況下，所述活性組分保持懸 浮狀態(tài)；在室溫下布魯克菲爾德粘度在約6，OOOcps至約13，OOOcps的范圍內(nèi)； 抗微生物活性；以及可接受的適口性。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約6個月。
71.根據(jù)權(quán)利要求69所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約12個月。
72.根據(jù)權(quán)利要求69所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約18個月。
73.根據(jù)權(quán)利要求69所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約24個月。
74.根據(jù)權(quán)利要求69所述的混懸劑，其中所述活性組分是布洛芬。
75.根據(jù)權(quán)利要求69所述的混懸劑，其中所述活性組分顆粒是晶體，當(dāng)所述樣品被重 復(fù)加熱至45°C并冷卻到室溫時，所述晶體基本上既不溶解也不生長。
76.根據(jù)權(quán)利要求69所述的混懸劑，其中所述載體具有約等于所述活性組分的密度。
77.根據(jù)權(quán)利要求69所述的混懸劑，其中可以用輕微的手動壓力從容器中將所述組合 物壓入匙中，以足夠快的速度擴(kuò)展和鋪平在匙缽中用于精確測量以及保持在所述匙缽中足 夠長的時間以允許在沒有溢出的情況下給藥。
78.根據(jù)權(quán)利要求69所述的混懸劑，其中在室溫下所述組合物在匙缽中在約1 5秒 內(nèi)擴(kuò)展和鋪平在匙缽中，并且當(dāng)匙翻轉(zhuǎn)時保持在所述匙缽中至少約30秒、當(dāng)匙振動時約30 秒以及當(dāng)匙傾斜時約1秒。
79.根據(jù)權(quán)利要求69所述的混懸劑，其中所述組合物(a)是非牛頓和非時間依賴性流體；(b)是假塑性的，以及(c)呈現(xiàn)賓厄姆性能。
80.根據(jù)權(quán)利要求69所述的混懸劑，其中所述組合物具有約156D/cm2的屈服值。
81.一種用于口服的藥物混懸劑，其包括下述的懸浮液(a)有效量的不溶于所述載體的藥物活性組分顆粒，其具有預(yù)定的粒度范圍，以及在攝 入后具有所需要的溶解分布；以及(c)流體載體，其是藥用的、水性的、以及懸浮液穩(wěn)定的，包括增稠劑成分、晶體勻濕表 面活性劑、載體成分、以及器官感覺成分，所述載體的比重大約等于所述活性組分顆粒的比重。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約6個月。
83.根據(jù)權(quán)利要求81所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約12個月。
84.根據(jù)權(quán)利要求81所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約18個月。
85.根據(jù)權(quán)利要求81所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約24個月。
86.根據(jù)權(quán)利要求81所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約30個月。
87.根據(jù)權(quán)利要求81所述的藥物混懸劑，其中其保存期限長達(dá)約36個月。
88.根據(jù)權(quán)利要求81所述的混懸劑，其包括卡波姆。
89.根據(jù)權(quán)利要求81所述的混懸劑，其包括卡波姆934P，濃度在約0.40至約0. 48% (w/w)的范圍內(nèi)。
90.根據(jù)權(quán)利要求81所述的混懸劑，其中所述卡波姆934P被中和到約4.8至約5. 6的 pH范圍內(nèi)。
91.根據(jù)權(quán)利要求81所述的混懸劑，其中所述表面活性劑是泊洛沙姆。
92.根據(jù)權(quán)利要求81所述的混懸劑，其中所述表面活性劑是在約0.02%至約0. 5%的濃度范圍內(nèi)。
93.根據(jù)權(quán)利要求81所述的混懸劑，其中所述載體成分包括丙二醇和/或甘油。
94.根據(jù)權(quán)利要求81所述的混懸劑，其包括在約5%至約20.0%范圍內(nèi)的丙二醇和/ 或在約33%至約39. 0%范圍內(nèi)的甘油。
95.根據(jù)權(quán)利要求81所述的混懸劑，其包括三氯蔗糖液體濃縮物。
96.根據(jù)權(quán)利要求81所述的混懸劑，其包括山梨醇晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于口服的藥物混懸劑，其包括一種懸浮液，該懸浮液是一種在藥用水性懸浮液穩(wěn)定載體中的有效量的水不溶活性組分。一種優(yōu)選的用于口服的藥物混懸劑，其包括有效藥物量的在水性懸浮液穩(wěn)定載體中的水不溶活性組分，所述藥物混懸劑包括約0.01％～50％(w/w)的活性組分、約29％～64％(w/w)的水、多達(dá)約50％(w/w)的甘油、多達(dá)約24％(w/w)的山梨醇、多達(dá)約20％(w/w)的丙二醇以及多達(dá)約1％(w/w)的增稠劑。本發(fā)明尤其涉及一種布洛芬混懸劑。
文檔編號A61K47/34GK101862292SQ201010140089
公開日2010年10月20日 申請日期2003年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月17日
發(fā)明者丹尼爾·莫羅斯, 瑪克辛·莫爾登豪爾, 高深 申請人:塔羅制藥美國公司