專利名稱：一種中藥組合物在制備預防非瓣膜性房顫血栓栓塞藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，本發(fā)明涉及一種中藥組合物在制備預防非瓣膜性房顫血栓栓塞藥物中的應用，屬中藥應用領域。
背景技術：
心房纖顫是常見的心律失常。慢性房顫的發(fā)生率為每年1.7%，并隨著年齡的增加而增加，80歲以上的人群患病率達到7. 5%。心房顫動時，由于心房內血流動力學改變，容易在心房內形成附壁血栓，并脫落造成動脈系統(tǒng)栓塞，以腦栓塞為多見。老年非瓣膜性心房顫動(NVAF) —般都呈持續(xù)性，復律困難。由于長期心房顫動， 心房的血流動力學異常始終存在，易形成心房附壁血栓，并脫落造成動脈栓塞，以腦梗塞多見。所以，NVAF患者必須予以預防血栓栓塞的抗血栓治療。目前，預防血栓的藥物主要有華法林，阿斯匹林。已有研究表明華法林預防血栓形成的療效優(yōu)于阿斯匹林，但出血的風險較大。中西醫(yī)結合預防老年非瓣膜性房顫患者血栓栓塞，近年已有研究，并且取得了不錯的療效，李宇明等研究提示NVAF患者，予以華法林配合復方丹參滴丸預防血栓形成，復方丹參滴丸有減少華法林用量，降低其副作用的功效。(李宇明，譚金華，陳捷等.華法林配合復方丹參滴丸治療老年非瓣膜性房顫合并血栓栓塞40例療效觀察.新中醫(yī)，2006 ； 38(11) :23-24)。因此，中西醫(yī)結合在預防老年非瓣膜性房顫患者血栓栓塞方面具有獨特的優(yōu)勢，值得進一步推廣。本發(fā)明是在第01131203. 3號和第200410048292. 2號專利的基礎上進行的改進發(fā)
明，在此全文引用該兩專利文件記載的內容。上述兩項專利未公開該中藥組合物在預防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞中的應用。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的是提供一種中藥組合物在制備預防非瓣膜性房顫血栓栓塞藥物中的應用，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參3-10水蛭3-11 土鱉蟲5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香1-5檀香1-5全蝎3-9蟬蛻3-12蜈蚣1_3冰片1_7酸棗仁(炒)3_10 ；優(yōu)選地，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參6水蛭10 土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5 降香2檀香2全蝎7 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5酸棗仁(炒)5 ；或人參10水蛭8 土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5 降香2檀香2 全蝎9蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 酸棗仁(炒)5 ；或
人參6水蛭11 土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5 降香2檀香2全蝎3 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 酸棗仁(炒)5 ；上述中藥組合物的活性成分由下列成分組成a平均粒徑小于100 μ m的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及制乳香藥粉；b冰片藥粉；c由降香和檀香提取的揮發(fā)油；d人參用乙醇提取后的醇提液經(jīng)濃縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人參藥渣的水提液過濾、混勻后濃縮成的水提浸膏。本發(fā)明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來自《中藥大辭典》(1977年7月，第一版，上?？茖W技術出版社)和《中國藥典》(2005年版，化學工業(yè)出版社)。本發(fā)明還公開了含有上述中藥組合物作為活性組分的藥物制劑為膠囊劑、片劑、 顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。為使上述劑型能夠實現(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、 苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。本發(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過以下制備方法制成將上述配比的水蛭、全蝎、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣等五味藥洗凈，低溫烘干，備用；檀香、降香提取揮發(fā)油，藥渣及水溶液備用；人參用70%乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味；人參藥渣與檀香、降香的藥渣以水溶液合并，加入赤芍、酸棗仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 20-1. 25 (600C )的清膏，加入上述人參醇提液，混勻，低溫干燥，粉碎成細粉；乳香(制)與水蛭等五味共粉碎成細粉；冰片研細，分別與上述細粉配研，混勻，噴入揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，即得?；蛘撸景l(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過以下制備方法制成a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-11份、土鱉蟲5-10份、制乳香1-5份、 赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蟬蛻3_12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7份、 炒酸棗仁3-10份；b)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于100 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；
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c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提浸膏；d)制劑工藝在沸騰制粒干燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟C)所得提取浸膏噴入制粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機充填，制成膠囊。或者，本發(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過以下制備方法制成a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-11份、土鱉蟲5-10份、乳香(制)1-5 份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蟬蛻3_12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7 份、炒酸棗仁3-10份；b)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于100 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提浸膏，將浸膏直接噴霧干燥成噴霧粉；d)制劑工藝將超微粉碎粉與步驟C)所得噴霧干燥粉一起加到沸騰制粒干燥機中，再噴溶媒制成顆粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機充填，制成膠囊。本發(fā)明藥物組合物的用量，折算成原料藥材的重量，為每次0.8-3克，每日服用 2-4次，優(yōu)選為每次1. 11-2. 22克，每日服用三次。
具體實施例方式實施例1 膠囊劑的制備a)原料藥配方為人參39. 6g 水蛭 72. 6g 土鱉蟲 46. 2g 乳香(制)13. 2g赤芍 33g 降香 13. 2g 檀香 13. 2g 全蝎19. 8g蟬蛻 46. 2g 蜈蚣 6. 6g 冰片 33g 酸棗仁(炒)33g ；b)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于30-40 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；
c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加適量水煎煮二次， 每次3小時，合并水提液，過濾后，待濃縮成浸膏；人參用適量70%的乙醇提取二次，每次 3小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，再用水提取，醇提液濃縮成60°C測定相對密度為 0. 9 1. 1醇提浸膏，水提液過濾與上述所有水提液混勻后濃縮至60°C測定相對密度為
0.9 1.1的清膏，備用；d)制劑工藝在沸騰制粒干燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟C)所得提取浸膏噴入制粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機充填，制成1000粒膠囊。本發(fā)明藥物的用量，為每次2-4粒，每日服用三次。實施例2 片劑的制備a)原料藥配方為人參66g 水蛭52. 8g 土鱉蟲46. 2g 乳香(制)13. 2g赤芍33g 降香13. 2g 檀香13. 2g 全蝎59. 4g蟬蛻46. 2g蜈蚣6. 6g 冰片33g酸棗仁(炒)33gb)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于70-90 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加適量水煎煮二次， 每次3小時，合并水提液，過濾后，待濃縮成浸膏；人參用適量70%的乙醇提取二次，每次3 小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，再用水提取，醇提液濃縮成相對密度在60°C測定為
1.0 1. 05醇提浸膏，水提液過濾與上述所有水提液混勻后濃縮至60°C測定相對密度為 1.0 1. 1的清膏，備用；d)制劑工藝在沸騰制粒干燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟C)所得提取浸膏噴入制粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，按常規(guī)制劑工藝壓制成 1000 片。本發(fā)明藥物的用量，為每次2-4片，每日服用三次。實施例3:丸劑的制備a)原料藥配方為人參39.6g 水蛭66g 土鱉蟲46. 2g 乳香(制)13. 2g赤芍33g 降香13. 2g 檀香13. 2g 全蝎46. 2g蟬蛻46. 2g蜈蚣6. 6g 冰片33g 酸棗仁(炒)33gb)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑10-20 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后， 配料；c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加適量水煎煮二次， 每次3小時，合并水提液，過濾后，待濃縮成浸膏；人參用適量70%的乙醇提取二次，每次 3小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，再用水提取，醇提液濃縮成60°C測定相對密度為 0. 9 1. 0醇提浸膏，水提液過濾與上述所有水提液混勻后濃縮至60°C測定相對密度為 1.0 1.1的清膏，備用；d)制劑工藝按常規(guī)制劑工藝，制成1000粒丸劑。本發(fā)明藥物的用量，為每次2-4粒，每日服用三次。實驗例為闡明本發(fā)明中藥組合物預防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞的活性，用按上述實施例1方法制得的膠囊劑(以下稱本發(fā)明藥物)進行了下列試驗以證明其療效，但其不能對本發(fā)明的范圍構成任何限制。1材料與方法1. 1臨床資料選擇2007年-2008年在河北以嶺醫(yī)院門診或住院的老年非瓣膜性房顫患者97 例。納入標準⑴年齡60 75歲；⑵持續(xù)性心房顫動病程6個月以上；(3)無明顯血流動力學障礙。排除急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、竇性心動過緩、房室傳導阻滯、肥厚梗阻性心肌病、甲狀腺功能亢進、妊娠、嚴重肝腎功能障礙、應用三環(huán)抗抑郁藥、心功能III級以上及有出血傾向的患者。80例患者按照入組的先后順序編號，采用隨機數(shù)字表法分成2組， 治療組51例為華法林配合本發(fā)明藥物組，對照組39例為單用華法林組。其中治療組男四例，女22例，年齡最小60歲，最大75歲，平均70. 2士4. 2歲，高血壓患者25例，冠心病患者 16例，擴張性心肌病患者5例，原因不明者5例，病程最短2年，最長19年，平均7. 8士3. 5 年；對照組男30例，女16例，年齡最小61歲，最大75歲，平均70. 6士4. 5歲，高血壓患者沈例，冠心病患者13例，擴張性心肌病患者5例，病因不明者2例，病程最短者1. 5年，最長者 18年，平均7. 6士3. 8年。兩組年齡、性別、基礎病、病程差異均無統(tǒng)計學意義(ρ >0.05)， 具有可比性。1. 2治療方法1. 2. 1華法林組口服華法林(齊魯制藥有限公司，2. 5mg/片。)，初始劑量2. 5mg， 每天1次，每3天測1次凝血酶原時間國際標準化比值(INR)，達到目標值(INR維持在 2. 0-3. 0)，并穩(wěn)定后，改為每1-2周測1次INR，逐漸過度到每月測1次。依據(jù)INR值，每次增減 0. 5mg/d。1. 2. 2治療組華法林用法同前，另加服本發(fā)明藥物，每次2粒，每天3次。所有患者均采用有效的控制心室率和基礎病的治療。療程2年。1. 3觀察指標和統(tǒng)計學方法1. 3. 1觀察指標(1)華法林使用劑量；(2)終點事件和不良反應檢測。全部病例進入臨床試驗后，均每月隨訪1次。隨訪內容包括詢問患者，詳細查體，心電圖，實驗室檢查血、尿、大便三大常規(guī)，INR，不良事件。1. 3. 2統(tǒng)計學方法兩組樣本均數(shù)比較用t檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗。2治療結果2. 1華法林使用劑量比較見表1兩組患者INR均達到目標值，INR維持在2. 0-3. 0 之間，治療組的華法林用量為1. 71 士0. 25mg/d，對照組華法林用量為3. 84士0. 44mg/d,差異有統(tǒng)計學意義(P < 0. 05)。結果表明，本發(fā)明藥物能減少華法林的使用劑量。表1華法林使用劑量分比較(5+s)
權利要求
1.一種中藥組合物在制備藥物中的應用，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 人參3-10水蛭3-11 土鱉蟲5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9降香1-5檀香1-5全蝎3-9蟬蛻3-12 蜈蚣1-3冰片1_7酸棗仁(炒)3_10， 其特征在于，該中藥組合物在制備預防非瓣膜性房顫血栓栓塞藥物中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 人參6水蛭10 土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎7 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5酸棗仁(炒)5。
3.如權利要求1所述的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 人參10水蛭8 土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2 全蝎9蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 酸棗仁(炒)5。
4.如權利要求1所述的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 人參6水蛭11 土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎3 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5酸棗仁(炒)5。
5.如權利要求1-4中任一項所述的應用，其特征在于，所述中藥組合物的活性成分由下列成分組成a平均粒徑小于100 μ m的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及乳香(制)藥粉； b冰片藥粉；c由降香和檀香提取的揮發(fā)油； d人參用乙醇提取后的醇提液經(jīng)濃縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和酸棗仁(炒)加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人參藥渣的水提液過濾、混勻后濃縮成的水提浸膏。
6.如權利要求1-4中任一項所述的應用，其特征在于，該中藥組合物的制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
7.根據(jù)權利要求6所述藥物膠囊劑的制備方法，其特征在于，它是由以下步驟制成的a)按照重量份比例稱取各原料藥；b)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于100 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾后， 待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提浸膏；d)制劑工藝在沸騰制粒干燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入制粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機充填， 制成膠囊。
8.根據(jù)權利要求6所述藥物膠囊劑的制備方法，其特征在于，它是由以下步驟制成的a)按照重量份比例稱取各原料藥；b)藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于100 μ m ；待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；c)提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾后， 待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提浸膏，將浸膏直接噴霧干燥成噴霧粉；d)制劑工藝將超微粉碎粉與步驟c)所得噴霧干燥粉一起加到沸騰制粒干燥機中，再噴溶媒制成顆粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機充填，制成膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥組合物在制備預防非瓣膜性房顫血栓栓塞藥物中的應用。本發(fā)明中藥組合物由人參、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鱉蟲、蟬蛻、赤芍、冰片等組成，具有益氣活血、化瘀通絡的功效。通過臨床實驗證實本發(fā)明中藥組合物可以有效預防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞。
文檔編號A61P7/02GK102210762SQ20101014126
公開日2011年10月12日 申請日期2010年4月8日 優(yōu)先權日2010年4月8日
發(fā)明者安軍永, 李向軍, 鄭立發(fā) 申請人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司