專利名稱：一種兩性霉素b乳膏及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種兩性霉素B乳膏及其制備方法。
背景技術(shù)：
真菌性皮膚病由致病真菌感染所引起，可分為淺部真菌和深部真菌兩大類。在中國90%以上的真菌病屬淺部真菌病，真菌只侵犯表、角質(zhì)層、毛發(fā)和甲板。侵犯皮下組織和內(nèi)臟的稱深部真菌病。真菌性皮膚病是皮膚科常見病、多發(fā)病。真菌種類繁多、分布廣泛， 而對人類有致病性的真菌僅占少數(shù)。近年來由于廣泛應(yīng)用抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及器官移植、放療、化療等原因，真菌性皮膚病的發(fā)病率也呈不斷上升趨勢；另一方面，由于抗真菌藥物耐藥性不斷增加，影響了現(xiàn)有藥物的療效。兩性霉素B為含氮七烯類抗生素，對念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、球孢子菌和青霉素等都有很強的抗菌活性。它能與真菌細胞膜的留醇成分結(jié)合，使細胞膜通透性增加，導(dǎo)致細胞內(nèi)物質(zhì)外漏，是一種有效的治療深部真菌病藥物，并已成為危重進展性深部真菌感染的首選藥物。目前，兩性霉素B的制劑有注射用兩性霉素B，注射用兩性霉素B脂質(zhì)體和兩性霉素B陰道泡騰片等。注射用兩性霉素B臨床上用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈進行性發(fā)展者，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎(隱球菌及其它真菌)、腹腔感染(包括與透析相關(guān)者)、肺部感染、尿路感染和眼內(nèi)炎等。但是，注射用兩性霉素B有明顯的腎毒性、肝毒性和輸注相關(guān)性毒性(如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心等)，限制了它的推廣應(yīng)用。將兩性霉素B制成脂質(zhì)體制劑后，其毒副作用明顯減少，但成本增加，且質(zhì)量不穩(wěn)定。兩性霉素B陰道泡騰片用于治療新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、念珠菌等敏感真菌引發(fā)的感染， 對于頑固復(fù)發(fā)的陰道炎有特效，但僅用于陰道真菌感染。因此，開發(fā)兩性霉素B的普通外用制劑來治療淺部真菌型皮膚病，既克服了兩性霉素B注射給藥存在的肝腎毒性及輸注相關(guān)副作用，又?jǐn)U大了適用人群范圍，為深受淺部真菌困擾的患者提供了更多的治療選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的是針對目前已上市的兩性霉素B制劑存在的不足之處，結(jié)合兩性霉素B自身理化性質(zhì)的特點，研制開發(fā)兩性霉素B乳膏。既克服了其注射給藥臨床應(yīng)用的毒副作用，又為淺部真菌皮膚病患者提供了新的治療方案。本發(fā)明提供一種兩性霉素B乳膏，它由兩性霉素B與藥用輔料組成。其組成成分為下列重量配比每IOOOg 乳膏兩性霉素B10-50g溶媒或助溶劑 0_600g油相基質(zhì)50_250g透皮促進劑5_200g
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乳化劑5_50g防腐劑0. 5_5g保濕劑50_300g消泡劑0_40g加純化水至IOOOg所述油相基質(zhì)選自單硬脂酸甘油酯、十六十八混合醇、硬脂酸、十六醇、十八醇、凡士林、液體石蠟、聚乙二醇、蜂蠟或羊毛脂中的一種或多種的混合物。所述溶媒或助溶劑為二甲基亞砜、去氧膽酸鈉、氫氧化鈉溶液的一種或多種的混合物。所述的氫氧化鈉溶液，濃度為0.01% 0.40% (g/ml)；優(yōu)選的是0.10% 0. 20% (g/ml)。所述透皮促進劑選自月桂氮卓酮、乙醇、二甲基亞砜、尿素、N，N_ 二甲基乙酰胺、月桂醇硫酸鈉等中的一種或一種以上的混合物。所述的乳化劑選自水溶性的乳化劑如吐溫類、十二烷基硫酸鈉；油溶性的乳化劑如司盤類、十六十八混合醇，其中的一種或多種的混合物。所述防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、苯甲醇、三氯叔丁醇中的一種或多種的混合物。所述保濕劑選自丙二醇或丙三醇中的一種或它們的混合物。所述消泡劑為二甲基硅油。本發(fā)明的另一目的是提供上述兩性霉素B乳膏的制備方法，該方法包括下列步驟①油相的制備取油相基質(zhì)、油溶性的乳化劑和消泡劑混合，置水浴中加熱熔融， 水浴溫度為40-85°C，優(yōu)選70-80°C加熱，制成油相；②水相的制備取水溶性的乳化劑、防腐劑、保濕劑加適量純化水中，放置水浴中， 攪拌使充分溶解，水浴溫度為40-85°C，優(yōu)選70-80°C加熱；③取溶媒或助溶劑，加入兩性霉素B原料藥，攪拌使其溶解或充分分散；④在攪拌狀態(tài)下，將水相和油相混合，加入兩性霉素B藥液，(或?qū)尚悦顾谺藥液直接加入水相或油相)并補加純化水至全量，攪拌乳化，放置室溫，檢測兩性霉素B含量， 計算裝量，分裝，即得。本發(fā)明的優(yōu)點是預(yù)先借助溶媒或助溶劑將兩性霉素B充分溶解，從而克服了其水溶性極差難于分散的特點。兩性霉素B乳膏制備工藝簡單，順應(yīng)性好。與注射給藥相比較，外用制劑減少了兩性霉素B嚴(yán)重的毒副作用，為廣大患者提供了安全、有效、穩(wěn)定的制劑。
具體實施例方式下面的實例將對本發(fā)明作進一步闡述，但并不以任何形式限制本發(fā)明所涉及的內(nèi)容。實施例1配方
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兩性霉素B 30g,單硬脂酸甘油酯35g，硬脂酸50g，十六十八混合醇40g，十二烷基硫酸鈉8g，尼泊金乙酯lg，丙二醇100g，氮酮10g，二甲基硅油25g，純化水適量至總重量為 1000g。制備方法①取處方量單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六十八混合醇，置水浴中加熱熔融，水浴溫度為80°C，熔融后加入二甲基硅油、氮酮，攪拌均勻，制成油相；②取十二烷基硫酸鈉、尼泊金乙酯、丙二醇加適量純化水中，放置80°C水浴中，攪拌使充分溶解，在加入兩性霉素B原料藥，攪拌，使其充分分散在水相中；③在攪拌狀態(tài)下，將水相和油相混合，并補加純化水至全量，攪拌乳化，放置室溫， 檢測兩性霉素B含量，計算裝量，分裝，即得。實施例2處方 兩性霉素B 30g,單硬脂酸甘油酯30g，硬脂酸30g，十六十八混合醇45g，十二烷基硫酸鈉8g，尼泊金丙酯2g，丙三醇100g，氮酮10g，0. 16%氫氧化鈉溶液400ml，純化水適量至總重量為1000g。制備方法①取處方量單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六十八混合醇，置水浴中加熱熔融，水浴溫度為70°C，熔融后加入氮酮，攪拌均勻，制成油相；②取十二烷基硫酸鈉、尼泊金丙酯、丙三醇加至適量純化水中，置70°C水浴中，攪拌使充分溶解，制得水相；③取兩性霉素B原料藥，加0. 16%氫氧化鈉溶液400ml，放置40°C水浴中攪拌使其溶解；④在攪拌狀態(tài)下，將水相加入至油相中，攪拌混合，加入藥液，并補加純化水至全量，攪拌乳化，放置室溫，檢測兩性霉素B含量，計算裝量，分裝，即得。實施例3處方兩性霉素B 30g,單硬脂酸甘油酯50g，十六十八混合醇70g，十二烷基硫酸鈉10g， 苯甲醇2g，丙二醇100g，氮酮10g，二甲基亞砜100g，0. 16%氫氧化鈉溶液300ml，純化水適量至總重量為1000g。制備方法①取處方量單硬脂酸甘油酯、十六十八混合醇，置水浴中加熱熔融，水浴溫度為 80°C，熔融后加入氮酮，攪拌均勻，制成油相；②取十二烷基硫酸鈉、苯甲醇、丙二醇加至適量純化水中，置70°C水浴中，攪拌使充分溶解，制得水相；③取兩性霉素B原料藥，加二甲基亞砜、0. 16%氫氧化鈉溶液，放置45°C水浴中攪拌使其溶解；④在攪拌狀態(tài)下，將水相加入至油相中，攪拌混合，加入藥液，并補加純化水至全量，攪拌乳化，放置室溫，檢測兩性霉素B含量，計算裝量，分裝，即得。實施例4
處方兩性霉素B 30g,單硬脂酸甘油酯50g，十六十八混合醇70g，十二烷基硫酸鈉10g， 三氯叔丁醇5g，丙二醇150g，氮酮10g，去氧膽酸鈉40g，0. 16 %氫氧化鈉溶液300ml，純化水適量至總重量為1000g。制備方法①取處方量單硬脂酸甘油酯、十六十八混合醇，置水浴中加熱熔融，水浴溫度為 80°C，熔融后加入氮酮，攪拌均勻，制成油相；②取十二烷基硫酸鈉、三氯叔丁醇、丙二醇加至適量純化水中，置70°C水浴中，攪拌使充分溶解，制得水相；③取兩性霉素B原料藥，加去氧膽酸鈉、0. 16%氫氧化鈉溶液，放置45°C水浴中攪拌使其溶解；④在攪拌狀態(tài)下，將水相加入至油相中，攪拌混合，加入藥液，并補加純化水至全量，攪拌乳化，放置室溫，檢測兩性霉素B含量，計算裝量，分裝，即得。實施例5處方兩性霉素B 30g，單硬脂酸甘油酯50g，十六十八混合醇70g，吐溫8050g，司盤 6020g,苯甲醇2g，丙三醇100g,氮酮IOg, 二甲基亞砜100g, 0. 16%氫氧化鈉溶液300ml，純化水適量至總重量為1000g。制備方法①取處方量單硬脂酸甘油酯、十六十八混合醇，司盤60，置水浴中加熱熔融，水浴溫度為80°C，熔融后加入氮酮，攪拌均勻，制成油相；②取吐溫80、苯甲醇、丙二醇加至適量純化水中，置70°C水浴中，攪拌使充分溶解，制得水相；③取兩性霉素B原料藥，加二甲基亞砜、0. 16%氫氧化鈉溶液，放置45°C水浴中攪拌使其溶解；④在攪拌狀態(tài)下，將水相加入至油相中，攪拌混合，加入藥液，并補加純化水至全量，攪拌乳化，放置室溫，檢測兩性霉素B含量，計算裝量，分裝，即得。
權(quán)利要求
1. 一種兩性霉素B乳膏，其特征在于所述乳膏由兩性霉素B與藥用輔料組成，其組成成分為下列重量配比每IOOOg乳膏兩性霉素B10-50g溶媒或助溶劑0-600g油相基質(zhì)50-250g透皮促進劑5-200g乳化劑5-50g防腐劑0. 5-5g保濕劑50-300g消泡劑0-40g加純化水至IOOOg0
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩性霉素B乳膏，其特征在于所述油相基質(zhì)為單硬脂酸甘油酯、十六十八混合醇、硬脂酸、十六醇、十八醇、凡士林、液體石蠟、聚乙二醇、蜂蠟或羊毛脂中的一種或多種的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩性霉素B乳膏，其特征在于所述溶媒或助溶劑為二甲基亞砜、去氧膽酸鈉或氫氧化鈉溶液的一種或多種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的兩性霉素B乳膏，其特征在于所述氫氧化鈉溶液濃度為 0. 01% 0. 4% g/ml，優(yōu)選濃度為 0. 16% g/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩性霉素B乳膏，其特征在于所述透皮促進劑為月桂氮卓酮、 乙醇、二甲基亞砜、尿素、N，N-二甲基乙酰胺或月桂醇硫酸鈉中的一種或多種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩性霉素B乳膏，其特征在于所述乳化劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、司盤類或十六十八混合醇中的一種或多種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩性霉素B乳膏，其特征在于所述防腐劑為尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、苯甲醇或三氯叔丁醇中的一種或多種的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩性霉素B乳膏，其特征在于所述保濕劑為丙二醇或丙三醇中的一種或它們的混合物；所述消泡劑為二甲基硅油。
9.如權(quán)利要求1-9任一項所述兩性霉素B乳膏的制備方法，其特征在于該制備方法包括下列步驟①油相的制備取油相基質(zhì)、油溶性的乳化劑和消泡劑混合，置水浴中加熱熔融，水浴溫度為40-85°C，優(yōu)選70-80°C加熱，制成油相；②水相的制備取水溶性的乳化劑、防腐劑、保濕劑加適量純化水中，放置水浴中，攪拌使充分溶解，水浴溫度為40-85°C，優(yōu)選70-80°C加熱；③取溶媒或助溶劑，加入兩性霉素B原料藥，攪拌使其充分溶解；④在攪拌狀態(tài)下，將水相和油相混合，加入兩性霉素B藥液，或?qū)尚悦顾谺藥液直接加入水相或油相，并補加純化水至全量，攪拌乳化，放置室溫，檢測兩性霉素B含量，計算裝量，分裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種兩性霉素B乳膏及其制備方法，其技術(shù)方案是該乳膏的組成成分包括兩性霉素B、溶媒或助溶劑、油相基質(zhì)、透皮促進劑、乳化劑、防腐劑、保濕劑和消泡劑等。其制備工藝為1.取油相基質(zhì)、油溶性的乳化劑和消泡劑混合，置水浴中加熱熔融，制成油相；2.取水溶性的乳化劑、防腐劑、保濕劑加適量純化水中，放置水浴中，攪拌使充分溶解，制成水相；3.取溶媒或助溶劑，加入兩性霉素B原料藥，攪拌使其充分溶解；4.在攪拌狀態(tài)下，將水相和油相混合，加入兩性霉素B藥液，并補加純化水至全量，攪拌乳化，放置室溫，檢測兩性霉素B含量，計算裝量，分裝，即得。本法克服了兩性霉素B水溶性差的特點，工藝簡單，順應(yīng)性好。外用給藥克服了兩性霉素B注射給藥的嚴(yán)重毒副作用，為患者提供了安全、有效、穩(wěn)定的制劑。
文檔編號A61K31/7048GK102210649SQ20101014295
公開日2011年10月12日 申請日期2010年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月9日
發(fā)明者商鼎, 張曉航, 袁暉, 黃君勤 申請人:上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司