專利名稱：環(huán)杷明在治療基底細(xì)胞癌及其它腫瘤中的應(yīng)用的制作方法
環(huán)杷明在治療基底細(xì)胞癌及其它腫瘤中的應(yīng)用本申請是申請日為2001年07月02日、申請?zhí)枮?1823442. 9 (國際申請?zhí)枮镻CT/ TR01/00027)、發(fā)明名稱為“環(huán)杷明在治療基底細(xì)胞癌及其它腫瘤中的應(yīng)用”的發(fā)明申請的
分案申請。本發(fā)明涉及環(huán)杷明(cyclopamine)在體內(nèi)治療基底細(xì)胞癌(BCC’ s)的應(yīng)用，通 過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，以及凋亡將這些腫瘤細(xì)胞除去從而實(shí)現(xiàn)治療作用，而對正常的組織 細(xì)胞，包括正常表皮基底層及毛囊的未分化細(xì)胞無影響。環(huán)杷明通過非基因毒性機(jī)制引起 細(xì)胞凋亡，因此與放療及當(dāng)前使用的絕大多數(shù)化療藥物通過損傷DNA發(fā)揮作用的方法不一 樣。這些先前的癌癥化療藥物所不能達(dá)到的新效果使環(huán)杷明適于癌癥治療，適于治療BCC’s 其他腫瘤，所述腫瘤利用hedgehog/smoothened信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行增殖及防止凋亡?；准?xì)胞癌是一種常見的上皮腫瘤。其發(fā)病率隨年齡增長而升高。當(dāng)前對BCC’s 的治療包括將腫瘤及其邊緣正常組織手術(shù)切除，當(dāng)不宜手術(shù)或手術(shù)不理想時(shí)，采取放療或 其它手段破壞腫瘤細(xì)胞。盡管具有留下疤痕及毀容的潛在副作用，但將腫瘤細(xì)胞清除完全 的手術(shù)切除可以將其治愈。放療通過造成大量不可恢復(fù)的DNA損傷而起作用，該損傷隨后 引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。放療的這種作用模式，即繼發(fā)于DNA損傷的細(xì)胞凋亡，與當(dāng)前癌癥治療 中使用的許多化療藥物的作用機(jī)理相似。然而，放療及細(xì)胞毒性癌癥化療藥物也會(huì)對腫瘤 細(xì)胞以外的正常細(xì)胞的DNA造成損傷。因此，它們在癌癥治療中的有效性及有用性是非常 有限的。放療及基因毒性癌癥化療藥物還存在另一煩擾的兩難局面，即患者的原發(fā)癌癥即 使被治愈，其患新發(fā)癌癥的危險(xiǎn)明顯地增加，因?yàn)樵谠l(fā)癌癥的治療中造成了 DNA損傷并 因此產(chǎn)生突變。因此，通過非基因毒性方式選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡在癌癥治療領(lǐng)域最有 前景。BCC，s經(jīng)常顯示出基因patched的失活性突變，該基因編碼一種為hedgehog蛋 白的受體的跨膜蛋白，這些hedgehog蛋白的首次發(fā)現(xiàn)源于其在組織發(fā)育模式方面的作用。 當(dāng)不與hedgehog結(jié)合時(shí)，patched蛋白質(zhì)抑制通過另一種跨膜蛋白smoothened的細(xì)胞內(nèi) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Hedgehog與patched蛋白質(zhì)的結(jié)合會(huì)解除這種抑制作用。然后，通過解除的 smoothened的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動(dòng)一系列細(xì)胞活動(dòng)，最終導(dǎo)致hedgehog目的基因的表達(dá) 及細(xì)胞行為發(fā)生改變。這種hedgehog/smoothen信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，首先在果蠅中得到證實(shí)， 其一般特征在從果蠅到人的多種生物體中是保守的。然而，該通路在更高級的生物體中更 加復(fù)雜(如人類多個(gè)基因與果蠅單一 patched基因具有顯著相似性)。已發(fā)現(xiàn)，patched 基因的失活性突變可引起通過hedgehog/smoothened通路的組成型(無配體)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 在所有BCC’ s中，都發(fā)現(xiàn)了源于patched基因和/或下游通路元件突變引起的hedgehog/ smoothened通路的過度活躍。痣樣基底細(xì)胞癌綜合征(NBCCS)源于patched基因的單倍不 足性。NBCCS患者由于在先前所有細(xì)胞中都存在突變型patched基因，他們?nèi)蘸髸?huì)發(fā)展為多 發(fā)性的BCC，S。環(huán)杷明為一種甾類生物堿，具有以下結(jié)構(gòu)式。
發(fā)現(xiàn)環(huán)杷明在百合Veratrum califomicum中天然存在，可從其中或其它來源提取 獲得。在雞胚及鼠培養(yǎng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了環(huán)杷明對hedgehog/smoothened通路的抑制作用。在局部應(yīng)用時(shí)，可將環(huán)杷明溶于乙醇或其它合適的溶劑中，再與合適的堿性基質(zhì) 乳膏、軟膏或凝膠混合。也可將環(huán)杷明固定于水凝膠上或制成其它劑型以達(dá)到控釋，及吸收 到皮膚貼片上。圖IA

圖1D、圖2A 圖2F、圖3A 圖3G及圖4A 圖4D顯示的是乳膏 制劑的效果，該制劑為將環(huán)杷明乙醇溶液與基質(zhì)乳膏混合得到終濃度為18mM的環(huán)杷明乳 膏。使用的乳膏基質(zhì)主要由重石蠟油(10%w/w)、凡士林(10%w/w)、十八烷醇(8%w/w)、 polyoxylsteareth-40 (3% w/w)及水(68%w/w)組成，然而，其它合適地制劑的乳膏基質(zhì)也 可使用。環(huán)杷明制劑的最佳濃度、最佳給藥劑量及應(yīng)用方案將明顯受具體劑型、包含腫瘤的 皮膚的位置及特點(diǎn)(如表皮的厚度)以及腫瘤的大小等因素影響；然而，這些因素可經(jīng)下述 已知的發(fā)表地優(yōu)化方法確定。對圖IA(位于鼻唇褶上的BCC，表面積為4X5mm)及圖IC(位 于前額的BCC，表面積為4X4mm)所示的腫瘤的劑量及治療方案如下以鋼刮刀將10 士 2μ 1 乳膏直接施用于BCC' s，每日四次，約從上午9:00開始，用藥間隔3.5小時(shí)。夜間使用時(shí)， 應(yīng)避免該方案，由于患者熟睡時(shí)，將乳膏易從皮膚流失至被褥上，此時(shí)可使用合適的皮膚貼 片。接觸環(huán)杷明后對正常表皮及毛囊中未分化細(xì)胞的保護(hù)，如本發(fā)明所述，提供了關(guān)于以 其它可能的用藥方式的耐受劑量的信息；如直接向腫瘤內(nèi)注射其水溶液或水溶液的全身使 用，或?qū)h(huán)杷明包封在脂質(zhì)體中。圖1Α、圖1Β、圖IC及圖ID顯示了暴露于環(huán)杷明后BCC' s的快速臨床轉(zhuǎn)歸。在不 足一周的時(shí)間內(nèi)，不但可見到幾處腫塊的消失，同時(shí)，圖IB與圖IA及圖ID與圖IC相比較， BCC' s典型的半透明外觀消失。圖2A 圖2F顯示了在應(yīng)用環(huán)杷明第5及第6天后，與邊緣正常組織一起進(jìn)行手術(shù) 切除的腫塊的顯微外觀，此時(shí)BCC' s治療前的絕大部分面積已經(jīng)消失，仍然有少數(shù)區(qū)域， 盡管其高度明顯下降，但仍未完全消失，因此，顯微分析仍發(fā)現(xiàn)殘留的腫瘤細(xì)胞。圖2A及圖2B所示對應(yīng)于消失腫塊的組織切片上的皮膚區(qū)域。經(jīng)過觀察發(fā)現(xiàn)，腫 瘤消失留下大量包含少量物質(zhì)的囊狀結(jié)構(gòu)，沒檢測到腫瘤細(xì)胞。圖2C顯示了體內(nèi)仍包含可見BCC的皮膚區(qū)域的顯微外觀。在這些區(qū)域中可觀察 到殘留的BCC' s，其顯示出在腫瘤中心的大量胞囊及位于外圍殘留的BCC細(xì)胞中各種大小 的較小囊狀結(jié)構(gòu)。圖2D及圖2E顯示了這些殘留的BCC' s內(nèi)部及圍護(hù)外圍區(qū)域的1000倍放大外 觀，也顯示在腫瘤區(qū)域的殘留BCC中存在大量的細(xì)胞凋亡活動(dòng)。這些高倍放大的圖片顯示， 細(xì)胞凋亡形態(tài)BCC細(xì)胞及由細(xì)胞的凋亡去除形成的囊狀結(jié)構(gòu)的頻率大大增加，由圖2D所示 可以例證，一旦凋亡的隔膜細(xì)胞被清除，三個(gè)較小的胞囊相連形成一個(gè)較大的胞囊。圖2F顯示BCC' s以安慰劑乳膏的治療(即除不含環(huán)杷明，與環(huán)杷明乳膏制劑相 同的乳膏，用作安慰劑)，與上不同，顯示出典型的BCC細(xì)胞且無細(xì)胞凋亡活動(dòng)。
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已知發(fā)生凋亡的細(xì)胞通過巨噬細(xì)胞及正常組織中的鄰近細(xì)胞清除，已知基于蘇木 精-伊紅染色切片的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的凋亡活動(dòng)定量偏低。盡管如此，表1中的定量數(shù)據(jù) 表明，經(jīng)過環(huán)杷明治療后的殘留BCC細(xì)胞中的凋亡活動(dòng)大大增加。在環(huán)杷明治療的BCC' s中的半透明性的消失提高了在環(huán)杷明的影響下BCC' s 分化的令人感興趣的可能性。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)該可能性的確存在，可經(jīng)BCC' s的免疫組化分析 測定。在正常的表皮中，基底層細(xì)胞向上層細(xì)胞的分化伴隨單克隆抗體Ber-Ep4標(biāo)記特性 的消失。Ber-Ep4還標(biāo)記BCC細(xì)胞，為這些腫瘤的已知標(biāo)記物。圖3A、圖3B及表1的定量 數(shù)據(jù)表明，盡管Ber-Ep4強(qiáng)烈地標(biāo)記安慰劑對照組BCC' s中所有外圍圍護(hù)細(xì)胞及90%的 內(nèi)部細(xì)胞，Ber-Ep4卻不標(biāo)記環(huán)杷明治療組BCC' s的任何殘留外圍細(xì)胞或內(nèi)部細(xì)胞。在環(huán) 杷明的影響下的BCC' s分化，迄今未見其它類似報(bào)道，由于其在體內(nèi)及在所有細(xì)胞中按照 免疫組化標(biāo)準(zhǔn)所達(dá)到的非同一般的效果，在癌癥的治療上具有獨(dú)特的價(jià)值。另一個(gè)分化標(biāo)記物，1型Ulex Europaeus外源凝集素，正常地不標(biāo)記BCC' s或正 常表皮的基底層細(xì)胞，但標(biāo)記分化的上層細(xì)胞。圖3C顯示了以該外源凝集素對環(huán)杷明治療 組BCC' s地殘留細(xì)胞的異質(zhì)性標(biāo)記，顯示了從Ber-Ep4無法檢測的步驟一直到用ISUlex Europaeus外源凝集素可檢測的步驟的一些BCC細(xì)胞的分化。p53是細(xì)胞對DNA損傷主要的調(diào)節(jié)子。已知當(dāng)細(xì)胞暴露于基因毒性藥物后該蛋白 在細(xì)胞核中的量將增加。當(dāng)DNA損傷超過一定閾值時(shí)，p53便誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。癌癥的放療 及當(dāng)前常用的基因毒性化療藥物，主要通過這種機(jī)制起作用，即通過誘導(dǎo)繼發(fā)于DNA損傷 的細(xì)胞凋亡起作用。單克隆抗體D0-7可與正常的及錯(cuò)義突變體(即非功能性)形式的p53 結(jié)合，且能對暴露于DNA損傷藥物后細(xì)胞中p53的增加進(jìn)行檢測。圖3D、圖3E及表I中的定量數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑處理的BCC' s相比，環(huán)杷明治療 組BCC' s中的D0-7的標(biāo)記強(qiáng)度及標(biāo)記頻度都顯著降低。因而，環(huán)杷明導(dǎo)致經(jīng)其治療后的 BCC細(xì)胞核中的p53降低，而不是升高。已知分化的表皮細(xì)胞的p53將降低，因而，環(huán)杷明治 療組BCC' s的D0-7標(biāo)記降低可能繼發(fā)于環(huán)杷明誘導(dǎo)的BCC細(xì)胞的分化。無論如何，盡管 有P53表達(dá)的顯著降低，但在環(huán)杷明治療的BCC' s細(xì)胞中存在的大量的細(xì)胞凋亡活動(dòng)表 明，環(huán)杷明誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的凋亡是通過非基因毒性機(jī)制進(jìn)行的。已知BCC' s增殖的抑制與其自基質(zhì)中的收縮有關(guān)。盡管由于組織的不適當(dāng)固定 及處理可產(chǎn)生自基質(zhì)的收縮的假象，但按照公開的技術(shù)方案可避免這些假象。如圖3F及 圖3G所示，環(huán)杷明處理的，而非安慰劑處理的BCC' s—致性地出現(xiàn)自基質(zhì)收縮。因而，將 BCC' s暴露于環(huán)杷明似乎也與增殖的抑制有關(guān)。圖4A 圖4D顯示了環(huán)杷明處理的BCC' s或其附近的正常皮膚組織的Bcr_Ep4 標(biāo)記。圖4A、圖4B及圖4C顯示用環(huán)杷明處理的不同表皮區(qū)域，以顯示Ber-Ep4標(biāo)記的正常 模式，即基底層細(xì)胞的標(biāo)記。類似地，圖4D顯示了暴露于環(huán)杷明的毛囊的正常Ber-Ep4標(biāo) 記。因而，盡管正常表皮及毛囊的未分化細(xì)胞以BCC' s同樣的方案及劑量暴露于環(huán)杷明， 但仍保持原樣。當(dāng)以不影響未分化的組織細(xì)胞的環(huán)杷明劑量，在體內(nèi)高效地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化 及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，這些成就目前還不為人所知，這些機(jī)制及環(huán)杷明的非基因毒性作用 模式，支持將環(huán)杷明用于BCC’ s及其它一些腫瘤治療中的用途，所述腫瘤利用hedgehog/ smoothened信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行增殖及防止凋亡和/或分化。
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附圖描述圖認(rèn)、讓、1(、10:顯示了環(huán)杷明處理后80' s的快速轉(zhuǎn)歸，體現(xiàn)在腫塊的消失 (箭頭所示)、距皮膚表面的高度明顯減小及透明的外觀在不足一周內(nèi)消失。IA 位于左側(cè) 鼻唇褶的治療前的BCC。IB 同樣的BCC在環(huán)杷明局部治療第五天的情況。IC 位于前額的 BCC治療前的情況。ID 同樣的BCC在環(huán)杷明局部治療第六天的情況。圖2A、2B、2C、2D、2E、2F 環(huán)杷明處理的及安慰劑處理的BCC' s的顯微外觀，顯示 環(huán)杷明誘導(dǎo)的大量細(xì)胞凋亡、腫瘤細(xì)胞的清除及腫塊的消失、留下不含腫瘤細(xì)胞的大量囊 腔。在環(huán)杷明預(yù)處理的第5及第6天，將對應(yīng)于處理前BCC' s位置的皮膚區(qū)域以及周圍正 常組織，進(jìn)行手術(shù)切除，然后進(jìn)行常規(guī)的固定、切片及蘇木精-伊紅染色作顯微分析。2A 對 應(yīng)于腫塊消失位置處的真皮中的大胞囊，顯示無殘留的腫瘤細(xì)胞。2B:另一處真皮區(qū)類似的 胞囊，該區(qū)域用環(huán)杷明治療前包含BCC，但非治療后不包含。2C:圖ID顯示的BCC區(qū)域的低 倍視野，顯示了殘留細(xì)胞及這些細(xì)胞之間的無數(shù)小胞囊相連形成一個(gè)大胞囊。2D 圖2C中 同樣的殘留BCC內(nèi)部區(qū)域的高倍視野，顯示凋亡細(xì)胞及以及BCC細(xì)胞的凋亡清除導(dǎo)致的胞 囊形成和擴(kuò)大的頻率大大增加。2E 圖2C中同樣的殘留BCC的外圍區(qū)域的高倍視野，顯示 凋亡細(xì)胞及由BCC細(xì)胞的凋亡清除導(dǎo)致的囊狀結(jié)構(gòu)形成頻率大大增加。2F 安慰劑處理的 BCC內(nèi)部區(qū)域的高倍視野，顯示了典型的腫瘤細(xì)胞且無細(xì)胞凋亡。2A、2B、2C的初始放大倍 數(shù)為100X，2D、2E、2F的初始放大倍數(shù)為IOOOX0圖3A、3B、3C、3D、3E、3F、3G 環(huán)杷明及安慰劑處理的BCC' s免疫組化分析顯示在 環(huán)杷明的影響下所有殘留BCC細(xì)胞的分化以及暴露于環(huán)杷明后BCC' s中p53表達(dá)的降低。 3A及3B 與安慰劑處理的BCC的Ber-Ep4強(qiáng)染色(3B)形成對比，環(huán)杷明處理BCC的所有 殘留細(xì)胞無單克隆抗體Ber-Ep4染色(3A)，表明所有經(jīng)環(huán)杷明處理的殘留細(xì)胞都分化至或 超過可以Ber-Ep4檢測的步驟。Ber_Ep4已知的分化標(biāo)記物，可以染色BCC細(xì)胞以及未分 化的正常表皮基底層細(xì)胞及毛囊，但不能標(biāo)記已分化的正常表皮的上層細(xì)胞。3C 以Ulex Europaeus外源凝集素I對環(huán)杷明處理的BCC' s中殘留細(xì)胞的異質(zhì)性標(biāo)記，顯示了一些 BCC細(xì)胞一直分化至可由該凝集素檢測到的步驟，該外源凝集素正常地不標(biāo)記BCC' s或正 常表皮的基底層細(xì)胞，但標(biāo)記分化的上層細(xì)胞。3D及3E:與安慰劑處理的BCC' s(3E)相 比，環(huán)杷明處理的BCC' s(3D)以單克隆抗體D0-7檢測到p53表達(dá)的降低。當(dāng)上皮基底細(xì) 胞或角質(zhì)化細(xì)胞分化時(shí)，已知P53表達(dá)將降低。眾所周知，當(dāng)暴露于DNA損傷藥物后，在細(xì) 胞中可檢測到用D0-7檢測的p53增加。3F及3G:BCC' s自基質(zhì)中一致性收縮，據(jù)知其為 腫瘤細(xì)胞增殖抑制相關(guān)聯(lián)的特征，可見于環(huán)杷明處理腫瘤(3F，箭頭顯示了收縮區(qū)間)，而 在安慰劑處理組(3G)的腫瘤(環(huán)杷明及安慰劑處理的BCC' s自基質(zhì)收縮的差異也可參見 3D、2C與3B、3E)中不可見。3A、3B、3D、3E的初始放大倍數(shù)為400 X，3C為1000 X，及3F、3G 為100X。所有的免疫組化標(biāo)記為過氧化酶偶聯(lián)的鏈親和素，該鏈親和素結(jié)合生物素化的二 級抗體；標(biāo)記為棕色。3F及3G所示的切片以高碘酸-希夫反應(yīng)以及艾西藍(lán)染色。圖4A、4B、4C、4D 環(huán)杷明處理的正常皮膚的Ber_Ep4標(biāo)記正常模式，該模式表明， 盡管將正常表皮及毛囊的未分化細(xì)胞以與BCC' s同樣的方案及劑量暴露于環(huán)杷明，仍保 持原樣。4A 環(huán)杷明處理的表皮基底層細(xì)胞的Ber-Ep4標(biāo)記。4B及4C 環(huán)杷明處理的表皮 的不同區(qū)域的高倍視野，表明基底細(xì)胞的Ber-Ep4標(biāo)記。4D 以環(huán)杷明處理的毛囊的高倍視 野，仍然顯示Ber-Ep4的正常標(biāo)記。4A的初始放大倍數(shù)為400X，4B、4C、4D為1000X。免
6疫組化檢測方法同圖3A、3B ；標(biāo)記顯棕色。表1 環(huán)杷明局部處理誘導(dǎo)的基底細(xì)胞癌細(xì)胞的分化及細(xì)胞凋亡 所示的平均值士標(biāo)準(zhǔn)差至少源于16個(gè)隨機(jī)選擇的每組腫瘤組織切片的高倍 (1000X)視野。對圍護(hù)外圍及非圍護(hù)的(內(nèi)部)腫瘤區(qū)域、安慰劑與環(huán)杷明處理腫瘤的各 項(xiàng)參數(shù)，P < 0. 001。第12 頁上的同樣附圖(圖 1A、1B、1C、1D，圖 2A、2B、2C、2D、2E、2F，圖 3A、3B、3C、3D、 3E、3F、3G，圖4A、4B、4C、4D)的彩圖，其頁碼在此增補(bǔ)為12a，基于免疫組化方法的數(shù)據(jù)及資 料的性質(zhì)，彩圖比灰圖傳遞信息更佳；我們真誠地希望專利局能夠考慮這些事實(shí)將這幾頁 保留作為本專利申請的一部分。然而，若專利局考慮沒有必要，也可從專利申請中去除12a。
權(quán)利要求
環(huán)杷明或其可藥用鹽在基底細(xì)胞癌的局部治療中的用途。
2.環(huán)杷明或其可藥用鹽在用于局部治療基底細(xì)胞癌的藥學(xué)組合物的制備中的用途。
3.環(huán)杷明或其可藥用鹽在以非局部途徑包括以腫瘤內(nèi)注射的途徑用于基底細(xì)胞癌的 治療中的用途。
4.環(huán)杷明或其可藥用鹽在用于局部治療基底細(xì)胞癌的藥學(xué)組合物制備中的用途，該治 療以非局部途徑包括腫瘤內(nèi)注射劑途徑實(shí)現(xiàn)。
5.環(huán)杷明或其可藥用鹽或其衍生物在局部治療基底細(xì)胞癌中的用途。
6.環(huán)杷明或其可藥用鹽或其衍生物在用于局部治療基底細(xì)胞癌的藥學(xué)組合物的制備 中的用途。
7.環(huán)杷明或其可藥用鹽或其衍生物在以非局部途徑包括以腫瘤內(nèi)注射的途徑用于基 底細(xì)胞癌的治療中的用途。
8.環(huán)杷明或其可藥用鹽或其衍生物在用于局部治療基底細(xì)胞癌的藥學(xué)組合物制備中 的用途，該治療以非局部途徑包括腫瘤內(nèi)注射劑途徑實(shí)現(xiàn)。
9.環(huán)杷明或其可藥用鹽在用于腫瘤治療中的用途，該類腫瘤利用hedgehog/ smoothened信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行增殖和/或防止凋亡或細(xì)胞分化。
10.環(huán)杷明或其可藥用鹽在用于治療腫瘤的藥學(xué)組合物制備中的用途，該類腫瘤利用 hedgehog/smoothened信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行增殖和/或防止凋亡或細(xì)胞分化。
11.環(huán)杷明或其可藥用鹽或其衍生物在用于腫瘤治療中的用途，該類腫瘤利用 hedgehog/smoothened信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行增殖和/或防止凋亡或細(xì)胞分化。
12.環(huán)杷明或其可藥用鹽或其衍生物在用于治療腫瘤的藥學(xué)組合物制備中的用途，該 類腫瘤利用hedgehog/smoothened信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行增殖和/或防止凋亡或細(xì)胞分化。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)杷明在治療基底細(xì)胞癌及其它腫瘤中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及環(huán)杷明在體內(nèi)治療基底細(xì)胞癌的應(yīng)用，通過引起腫瘤細(xì)胞的分化和高效的凋亡以及將這些腫瘤細(xì)胞的除去實(shí)現(xiàn)治療效果，而對正常的組織細(xì)胞，包括正常表皮基底層及毛囊的未分化細(xì)胞無影響。環(huán)杷明通過非基因毒性機(jī)制引起細(xì)胞凋亡。這些效果使環(huán)杷明在治療基底細(xì)胞癌及其它癌癥方面非常理想，這些癌癥利用hedgehog/smoothened信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行分化并防止凋亡。
文檔編號A61K31/58GK101904852SQ20101014325
公開日2010年12月8日 申請日期2001年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月2日
發(fā)明者奧凱·阿夫齊, 辛南·塔斯 申請人:辛南·塔斯