專利名稱：：二氫咪唑酮在治療犬類行為異常中的用途的制作方法二氫咪唑酮在治療犬類行為異常中的用途本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)(發(fā)明名稱二氫咪唑酮在治療犬類癲癇中的用途；申請(qǐng)日2003年10月09日；申請(qǐng)?zhí)?00380105755.8)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及應(yīng)用取代的二氫咪唑酮，特別是[1-(4_氯苯基)-4-(4_嗎啉基)_2，5-二氫-1H-咪唑-2-酮](AWD131-138)或其生理學(xué)可接受鹽治療犬類的癲癇(印il印sy)禾口tf^J胃胃(behavioralabnormalities)癲癇發(fā)作疾病是在人類和動(dòng)物特別是在犬類和貓科動(dòng)物中最常見的顱內(nèi)疾病(OLIVER1980，SCHWARTZ-PORSCHE1984，LOSCHERetal.1985，F(xiàn)REY1989)。在犬類以及人類中，癲癇發(fā)作疾病具有大約0.5-1%的死亡率(USDepartmentofHealth,EducationandWelfare1977，JANZ1979，LOSCHERetal.1985，KERANENandRIEKKINGEN1988，F(xiàn)ORRESTERetal.1989，SRENKetal.1994)。對(duì)于癲癇可以使用不同的同義詞，但是具體描述是在大腦皮層中突然的極度短暫的突發(fā)性神經(jīng)放電(paroxysmalneuronaldischarges)(LOSCHER1993，JAGGYandSTEFFEN1995a)?，F(xiàn)已在了解根本機(jī)制方面取得了重要的進(jìn)步。對(duì)于抑制(BURNHAM1989，LOSCHER1989)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(MCNAMARA1988,DINGLEDINEetal.1990)之間的不平衡已有所描述(FENNERandHAAS1989)。并且改變的離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能似乎在癲癇的發(fā)病機(jī)理方面起到了重要的作用(OWENSandKRIEGSTEIN2001)癲癇發(fā)作(seizure)可分為部分或全身的強(qiáng)直性、陣攣性或強(qiáng)直性-陣攣性癲癇發(fā)作，其可以伴隨失去知覺或沒有失去知覺(SCHWARTZ-P0RSCHE1984)。當(dāng)通過臨床和病理學(xué)檢驗(yàn)后沒有發(fā)現(xiàn)其根本性原因時(shí)，癲癇被定義為自發(fā)性的(CUNNINGHAM1971，DELAHUNTA1983，MONTGOMERYandLEE1983，SCHWARTZ-PORSCHE1984andCHRISMAN1991)。癲癇的癥狀是由顱內(nèi)損傷或神經(jīng)外代謝失調(diào)引起的(JAGGYandSTEFFEN1995bandc,P0DELLetal.1995，JAGGYandHEYN0LD1996)。在犬類中，約有45%癲癇發(fā)作疾病的病例被檢測(cè)出為自發(fā)性癲癇(JAGGYandSTEFFEN,1995aandc)，并且所有犬類的5.3-8.0%具有神經(jīng)系統(tǒng)疾病(SCHWARTZ-PORSCHE1994,BERNARDINIandJAGGY1998)。在多數(shù)自發(fā)性癲癇的犬類病例中可以觀察到全身癲癇發(fā)作(80-90(SCHWARTZ-PORSCHE1984，LOSCHERetal.1985,BRAUND1986，CENTER1986，JAGGYandSTEFFEN,1995c)。然而，也可以發(fā)生部分癲癇發(fā)作(BREITSCHWERDTetal.1979)。在具有自發(fā)性癲癇的犬類中，癲癇發(fā)作通常開始于1-3歲(CR0FT1965，CUNNINGHAM1971，DELAHUNTA1983,FORRESTERetal.1989，OLIVERandL0RENZ，1993)。在某些品種中被證明是遺傳性的(OLIVER1987，CHRISMAN1991,OLIVERandLORENZ，1993，JAGGYandSTEFFEN，1995a)。對(duì)于犬類，僅僅一些抗癲癇藥可以在一生的治療上成功應(yīng)用，例如苯巴比妥、撲米酮和溴化鉀(SCHWARTZ-PORSCHE1984，F(xiàn)REYandSCHWARTZ-PORSCHE1985，F(xiàn)REY1986，SCHWARTZ-PORSCHEandJURGENS1991,LOSCHER1994)。然而，并不是所有的病例治療效果都是令人滿意的。在大約三分之一的病例中觀察到抗藥性(SCHWARTZ-PORSCHEetal.1982，F(xiàn)REYandSCHWARTZ-PORSCHE1985，LOSCHERetal.1985,LOSCHERandSCHWARTZ-PORSCHE1986,HEYN0LDetal.1997)。而且，分別應(yīng)用苯巴比妥和撲米酮可能發(fā)生副作用，例如過度鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)、強(qiáng)迫性起搏、虛弱、多食癥、煩渴癥(polydypsia)和多尿癥(SCHWARTZ-PORSCHEetal.1982andLOSCHER1995)經(jīng)常可以觀察到肝酶(liverenzymes)的升高(LOSCHER1995)。溴化鉀治療可以導(dǎo)致疲勞、厭食癥、頑固性便秘、胃炎和皮膚損傷(LOSCHER1995)。更新型抗癲癇藥例如加巴噴丁或拉莫三嗪雖然可以在犬類中成功抑制由促驚厥毒素如戊四唑(PTZ)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作，但是因其不具有足夠的半衰期所以不能用于犬類的癲癇治療(LOSCHER1994)。這種藥物的另一實(shí)例是艾白卡利(L6scheretal.,1990)，其雖然顯示出可以抑制由PTZ誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作但是不能用于癲癇治療。因此，雖然現(xiàn)有動(dòng)物模型原則上可用于檢測(cè)各個(gè)藥物是否顯示有能力成為抗驚厥劑，然而這些檢測(cè)不能預(yù)測(cè)藥物的臨床有效性。在犬類中穿過腸的時(shí)間比在人類中的要快這一事實(shí)進(jìn)一步加重了短半衰期的問題。最近開始了一項(xiàng)臨床研究，檢測(cè)一種最早的抗驚厥劑苯妥英按照緩釋制劑給藥的抗癲癇活性。然而，這項(xiàng)研究沒能顯示出足夠的活性。此結(jié)果被認(rèn)為是由于犬類較快的穿過腸使得應(yīng)用緩釋制劑是不成功的。另一項(xiàng)犬類的臨床研究應(yīng)用了氨己烯酸(Specialeetal.，1991)。這種化合物因其作用機(jī)理而被選擇。該作用機(jī)理包含對(duì)于氨基丁酸代謝途徑的不可逆的抑制。由于該不可逆性質(zhì)或機(jī)制，這種藥物被期待在不顯示較長(zhǎng)半衰期的條件下可以發(fā)揮其活性。已知高的單劑量可以不可逆地阻斷氨基丁酸的代謝降解。然而，這項(xiàng)研究因該藥在犬類中不可接受的副作用而失敗了。基于這些信息，顯而易見地需要新的犬類抗癲癇藥。這些新藥應(yīng)該在治療患有癲癇的犬類(即患者)中的癲癇具有活性。這些藥物應(yīng)該特別對(duì)患有不能用現(xiàn)有藥物治療的癲癇的犬類具有活性。另外，這些藥物應(yīng)該具有較好的副作用特性(profile)，即應(yīng)該在治療中產(chǎn)生較少的副作用。AWD131-138[1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基(morholinyl))-2，5-二氫-1H-咪唑-2-酮]是一種具有抗驚厥和抗焦慮作用的新藥(Rostocketal.，1998a_d；W097/09314)。在向小鼠和犬類靜脈注射戊四唑(PTZ)的癲癇發(fā)作試驗(yàn)中，該藥物還顯示可以提高化學(xué)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作閾值。向犬類按照20和40mg/kg口服給藥可以分別將癲癇發(fā)作閾值提高39和118%(Bialeretal.，1999)。然而，如上所述，這種模型不能預(yù)測(cè)犬類癲癇藥物的臨床活性。在這種PTZ測(cè)試中，藥物被經(jīng)口給予，在給藥后的某一時(shí)間點(diǎn)靜脈注射PTZ直到引起第一次癲癇發(fā)作如陣攣性抽搐。將根據(jù)體重調(diào)整的引起這種抽搐需要的PTZ劑量定義為驚厥閾值。通過比較用藥物治療的動(dòng)物的驚厥閾值和僅用載體(vehicle)治療的對(duì)照試驗(yàn)的閾值來(lái)評(píng)價(jià)藥物有效性。藥物有效性以驚厥閾值的百分比增加來(lái)表示。當(dāng)這是顯示出對(duì)于癲癇發(fā)作樣行為的某些活性的模型時(shí)，由于在犬類中PTZ不誘導(dǎo)癲癇，從而限制了對(duì)于患病動(dòng)物的這些模型的預(yù)測(cè)性。而且，由于給予測(cè)試藥物和注射PTZ之間嚴(yán)格的相關(guān)性，該數(shù)據(jù)不能顯示當(dāng)每天給藥不超過1-3次時(shí)測(cè)試藥物是否可以產(chǎn)生足夠長(zhǎng)效的血漿濃度以在當(dāng)天防止動(dòng)物癲癇發(fā)作。AWD131-138的作用機(jī)理至今還不是完全明了。發(fā)現(xiàn)在較廣的受體圖譜中(broadreceptorscreen)，對(duì)于GABAa受體的苯并二氮革結(jié)合位點(diǎn)顯示出非常低的親和性。在應(yīng)用不同克隆的人類GABA受體聯(lián)合體的電生理學(xué)研究表明AWD131-138充當(dāng)苯并二氮革受體沒有亞型選擇性的低親和性部分激動(dòng)劑。由AWD131-138得到的最大刺激僅為苯并二氮革作用的20%。特定的受體拮抗劑氟馬澤尼被用來(lái)評(píng)估在藥理學(xué)活性上對(duì)苯并二氮萆受體相互作用的影響。當(dāng)AWD131-138與氟馬澤尼一起給予時(shí)，AWD131-138的抗驚厥活性可以被部分拮抗，抗焦慮劑活性被完全拮抗。在癲癇發(fā)作和焦慮試驗(yàn)中的拮抗程度可以比得上氟馬澤尼對(duì)于苯并二氮革抗驚厥和抗焦慮劑活性上的作用。這些數(shù)據(jù)顯示，盡管是較低的親和性和較低的固有活性，AWD131-138與苯并二氮革受體的相互作用可能是其藥理學(xué)活性的主要機(jī)制。然而，AWD131-138的精神藥理學(xué)性質(zhì)卻與已知的苯并二氮革激動(dòng)劑大相徑庭。在藥物辨別研究中，猴類不能像辨別苯并二氮革似物一樣辨別AWD131-138，但是卻可以辨別咪達(dá)唑侖和苯并二氮革。這種苯并二氮革類精神藥理學(xué)性質(zhì)的缺乏也可以由單獨(dú)給藥示例得到證實(shí)，其中AWD131-138，不像完全的苯并二氮革激動(dòng)劑，不能取代可卡因。這種苯并二氮i革類精神藥理學(xué)性質(zhì)的缺乏可能與具有低固有活性的部分激動(dòng)劑活性有關(guān)。也發(fā)現(xiàn)AWD131-138具有弱的鈣通道阻斷作用。這種機(jī)制可能有助于抗驚厥劑活性(Rostocketal.，1998a_d；Rundfeldtetal.1998；Sigeletal.，1998；Yasaretal.，1999)。在本發(fā)明的研究中，通過在癲癇犬類的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)AWD131-138的有效性。特別是，對(duì)于剛剛被診斷出患有自發(fā)性癲癇而沒有進(jìn)行任何治療的犬類，以及患有自發(fā)性癲癇但是對(duì)于給予的傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療沒有反應(yīng)的犬類。而且，進(jìn)行了AWD131-138和其它癲癇藥物的組合治療。另外，與其它抗癲癇藥相比較評(píng)價(jià)了AWD131-138的副作用性質(zhì)。令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，AWD131-138無(wú)論是對(duì)于新近診斷出的癲癇犬類還是對(duì)于有抗藥性的癲癇犬類均具有很強(qiáng)的抑制癲癇發(fā)作的能力。而且，與傳統(tǒng)的抗癲癇藥相比較，可以觀察到AWD131-138對(duì)于長(zhǎng)期給藥仍具有很好的耐受性并具有較少的副作用。而且，AWD131-138對(duì)于治療犬類的行為異常是有效的，特別是對(duì)于那些與焦慮，即恐懼行為如意外攻擊人或環(huán)境有關(guān)的犬類。AWD131-138對(duì)癲癇犬類的驚人作用可能與下述兩個(gè)因素的組合有關(guān)一方面，與其它臨床應(yīng)用的藥物即苯巴比妥、撲米酮和溴化鉀相比較，該化合物對(duì)于犬類具有意外的耐受性。另一方面，如圖1所示，給予AWD131-138導(dǎo)致甚至在施用后12小時(shí)血漿濃度仍然足夠高。給藥后2小時(shí)測(cè)得的血漿濃度更高(圖1)。因此，正如在犬類臨床研究中所看到的，異常的耐受性、給藥后可以提供高的血漿濃度、以及甚至在給藥后12小時(shí)仍具有足夠高的血漿濃度的這些組合可以被認(rèn)為是該化合物對(duì)于癲癇犬類具有意想不到的活性的基礎(chǔ)。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面是應(yīng)用[1-(4_氯苯基)-4-(4_嗎啉基)_2，5_二氫-1H-咪唑-2-酮](AWD131-138)或其生理學(xué)可接受鹽作為活性成分制備治療癲癇犬類的藥物。本發(fā)明第二方面涉及應(yīng)用AWD131-138或其生理學(xué)可接受鹽作為活性成分來(lái)治療行為異常的犬類。本發(fā)明的藥物可以按照任何合適的途徑給予，如胃腸外、經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)肺給藥等。然而為了實(shí)用的目的，優(yōu)選經(jīng)口給藥。藥物可以每天給予一次或多次，如每天1-5次。特別優(yōu)選每天給予1-3次?；钚猿煞值膭┝繛橹委熡行┝?，即可以足夠改善或消除癲癇癥狀和/或行為異常的劑量。日劑量?jī)?yōu)選l_200mg/kg，更優(yōu)選5-100mg/kg。劑量可以根據(jù)不同患者的需要進(jìn)行調(diào)整?；钚猿煞滞ǔＲ园钚猿煞趾涂伤幱幂d體、稀釋劑和/或佐劑的藥物組合物給予。如果需要，活性成分也可以與至少一種其它活性成分一起給予。其它活性成分可選自其它抗癲癇藥，如苯巴比妥、撲米酮和溴化鉀。本發(fā)明的藥物可用來(lái)治療任何類型的癲癇，例如自發(fā)性或癥狀性癲癇。特別優(yōu)選治療自發(fā)性癲癇，例如新近診斷出的自發(fā)性癲癇或已確定的自發(fā)性癲癇，特別是不能用傳統(tǒng)犬類抗癲癇藥治療的抗藥性癲癇。本發(fā)明藥物也可以用來(lái)治療行為異常，特別是焦慮。在治療中驚人的優(yōu)點(diǎn)是降低了不期望出現(xiàn)的行為副作用如鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)。而且，藥物的給予沒有誘導(dǎo)肝酶的活性，因此不存在其它伴隨的疾病。通過附圖和實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明。1.原料和方法1.1犬類在本研究中檢測(cè)了111只患有自發(fā)性癲癇的狗。在前瞻性研究中對(duì)29只狗進(jìn)行AWD131-138治療。對(duì)12只新近診斷出自發(fā)性癲癇狗(新近診斷出的狗)的起始抗驚厥治療以AWD131-138幵始。對(duì)其他17只患有慢性癲癇并對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)的狗添加AWD131-138進(jìn)行治療(添加治療add-ontreatment)。回顧性地，我們?cè)u(píng)價(jià)了82只患有自發(fā)性癲癇的狗。對(duì)70只新近診斷出的狗應(yīng)用已有的抗癲癇藥苯巴比妥或撲米酮進(jìn)行治療。在剩下的12只狗中補(bǔ)充使用溴化鉀，其中所述12只狗患有慢性癲癇，并且在應(yīng)用這兩種藥物治療后沒有任何改善(表1)。表1本研究中狗的數(shù)量治療狗的數(shù)量1.AWD131-13829一新近診斷出患有自發(fā)性癲癇的狗12-患有慢性自發(fā)性癲癇的狗向苯巴比妥或樸米酮中添加AWD131-138172.傳統(tǒng)治療82L-新近診斷出患有自發(fā)性癲癇的狗笨巴比妥單獨(dú)治療44-新近診斷出患有自發(fā)性癲癇的狗撲米酮單獨(dú)治療26-患有慢性自發(fā)性癲癇的狗向苯巴比妥或樸米酮中添加溴化鉀121.1.1.犬類:AWD131-138治療本研究第一部分顯示了臨床先導(dǎo)研究以測(cè)試AWD131-138[1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2，5-二氫-1H-咪唑-2-酮]。29只具有癲癇發(fā)作疾病史的狗被診斷出患有自發(fā)性癲癇。1.1.1.1.新近診斷出的狗這些狗中的12只被新近診斷出患有自發(fā)性癲癇。在本研究之前它們沒有進(jìn)行過治療，并且僅僅應(yīng)用AWD131-138進(jìn)行單獨(dú)治療(表1)。這些狗中的一只在應(yīng)用AWD131-138治療后4個(gè)月顯示對(duì)于癲癇發(fā)作頻率沒有改善，補(bǔ)充使用苯巴比妥(4mg/kg體重口服(p.0.)，日劑量)。在本研究之前所有的狗具有兩次或更多的全身癲癇發(fā)作。在所有的病例中主人都觀察到癲癇大發(fā)作，其中5只狗轉(zhuǎn)變?yōu)槊芗桨d癇發(fā)作(clusterofseizures)。除了全身癲癇發(fā)作，在3只狗中觀察到局部癲癇發(fā)作(表2)。在12只沒有治療的狗中，癲癇發(fā)作頻率為從每月發(fā)作8次到每8個(gè)月發(fā)作1次。1.1.1.2.患有慢性癲癇的狗在本研究之前，17只患有慢性癲癇的狗已經(jīng)應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮進(jìn)行治療，并且對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療沒有反應(yīng)。治療時(shí)間為從3個(gè)月到5年(中間值1.5年，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差1.6士1.3年)。在先導(dǎo)研究中，這些動(dòng)物得到了苯巴比妥或撲米酮與AWD131-138相結(jié)合的組合治療(表1)。將這些狗中的11只以苯巴比妥日劑量6_23mg/kg體重口服進(jìn)行治療(中間值10.7，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差12.9士6.6mg/kg)。檢測(cè)苯巴比妥的血清濃度并處于19.5-58.9ug/mL范圍(中間值26.5，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差32.0士13.6ug/mL；參考值15-45ug/mL,由FARNBACH在1984確立)。對(duì)剩下的6只狗應(yīng)用撲米酮按照日劑量25_53mg/kg體重口服進(jìn)行治療(中間值45.5，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差42.8士8.9mg/kg)。在這些病例中苯巴比妥的濃度為23.2-27.4ug/mL(中間值23.7，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差24.8士1.8iig/mL)。在所有的病例中均觀察到癲癇大發(fā)作，它們中的15只狗發(fā)展成為密集式癲癇發(fā)作，8只狗顯示出幸免的或癲癇發(fā)作的急性狀態(tài)。除了5只狗的全身癲癇發(fā)作，還觀察到局部癲癇發(fā)作以及2例的復(fù)雜部分癲癇發(fā)作(complexpartialseizures)(表2)。這17只狗的癲癇發(fā)作頻率為每月6次癲癇發(fā)作到每6個(gè)月1次癲癇發(fā)作。表2在應(yīng)用AWD131-138治療之前29只狗的癲癇發(fā)作類型狗的數(shù)量癲癇類型新近診斷出的慢性癲癇1.1.2.犬類回顧性研究，傳統(tǒng)治療在本研究的第二部分回顧性地分析了82例得到很好證明的患有自發(fā)性癲癇病例的數(shù)據(jù)。這些狗中的70只患有新近診斷出的自發(fā)性癲癇并且在本研究之前沒有進(jìn)行治療。在治療前所有的狗具有兩次或多次的癲癇發(fā)作。這些狗中的44只應(yīng)用苯巴比妥按照日劑量為4-13mg/kg體重口服進(jìn)行治療(中間值5.0，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差6.0士2.4mg/kg)。血清濃度為4.6-33.2ug/mL(中間值17.2，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差18.4士7.2ug/mL)。將26只狗應(yīng)用撲米酮進(jìn)行治療，接受的劑量為24_70mg/kg體重口服(中間值60.0，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差51.0士13.4mg/kg)。苯巴比妥的血清濃度為5.9-37.5ug/mL(中間值18.3，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差19.7士10.2iig/mL)。在治療前所有的狗具有至少兩次或多次的癲癇發(fā)作。在大多數(shù)的狗中(n=61)觀察到了全身癲癇發(fā)作(大發(fā)作型)。19只狗在癲癇發(fā)作史中有密集式發(fā)作，7只狗被規(guī)類于癲癇狀態(tài)的急性階段或恢復(fù)后階段。13只狗具有局部癲癇發(fā)作，3只狗有復(fù)雜部分癲癇發(fā)作(表3)。對(duì)于12只患有慢性癲癇的狗在本研究之前應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮治療3個(gè)月至3年(中間值0.5年，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差1.7士0.9年)，但對(duì)于藥物治療沒有反應(yīng)。向它們給予另一種藥物溴化鉀。將這些狗中的8只應(yīng)用苯巴比妥按照日劑量6_17mg/kg體重，口服進(jìn)行治療(中間值9.5，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差10.0士3.2mg/kg)，檢測(cè)血清濃度并處于18.7-41ug/mL范圍(中間值24.6，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差27.2士8.4iig/mL)。將剩下的4只狗應(yīng)用撲米酮按照日劑量50-70mg/kg體重口服進(jìn)行治療(中間值60.0，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差60.0士7.Omg/kg)。在這些病例中的血清濃度為24.5-36.2ug/mL(中間值30.4，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差30.4士5.9iig/mL)。將溴化鉀按照日劑量40-60mg/kg體重口服給予(中間值41，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差42.6士5.4mg/kg)。溴化物濃度為0.6-1.4mg/mL(中間值0.9，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差1.0士0.3mg/mL；治療量1.0-2.Omg/mL,由P0DELL和FENNER在1993確立)。在所有狗中觀察到了全身癲癇發(fā)作(大發(fā)作型)。7只狗在癲癇發(fā)作史中有密集式發(fā)作，6只狗被規(guī)類于癲癇狀態(tài)的急性階段或恢復(fù)后階段。6只狗具有局部癲癇發(fā)作，1只狗有復(fù)雜部分癲癇發(fā)作(表3)。表3在患有新近診斷出的自發(fā)性癲癇或患有慢性癲癇犬類中應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮進(jìn)行治療前82只狗的癲癇發(fā)作類型(添加溴化鉀)狗的數(shù)量癲癇類型新近診斷出的慢性癲癇1.2.研究設(shè)計(jì)1.2.1.先導(dǎo)研究:AWD131-138治療將本方案設(shè)計(jì)為7-9個(gè)月的前瞻性研究。當(dāng)發(fā)生死亡時(shí)觀察期間變短(參見結(jié)果)。在每個(gè)病例中記錄了癲癇發(fā)作頻率史、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間、第一次癲癇發(fā)作的年齡以及以前或正在進(jìn)行的抗癲癇治療(參見1.1)。癲癇發(fā)作按照主人的觀察和錄像監(jiān)控進(jìn)行分類(表2)(HEYNOLDetal.1997,BERNARDINIandJAGGY1998，BERENDTandGRAM1999，TH0MAS2000)。自發(fā)性癲癇的診斷是基于正常的身體和神經(jīng)檢查結(jié)果以及正常的特定檢查。所有犬類具有標(biāo)準(zhǔn)的身體和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查(JAGGYandTIP0LD1999)。血項(xiàng)(Woodwork)包含各種的血液學(xué)(紅、白和分類(differential)細(xì)胞計(jì)數(shù))和血液化學(xué)(丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(AP)、谷氨酸脫氫酶(GLDH)、氨、葡萄糖、脲(urea)、肌氨酸酐、全部血清膽紅素、膽固醇、血清白蛋白、鈣、鈉和鉀)。苯巴比妥血漿濃度(ALOMED，Radolfzell)由外部實(shí)驗(yàn)室分析。雖然沒有在所有犬類進(jìn)行進(jìn)一步的特定檢查，但是包含腦脊液檢查、頭骨的計(jì)算機(jī)(X線)斷層攝影術(shù)、EEG以及胸腔X-射線(表4)。在2個(gè)病例中由組織病理學(xué)確定自發(fā)性癲癇。表4:對(duì)29只應(yīng)用AWD131-138治療的狗的特定檢查狗的數(shù)量特定檢查新近診斷出的慢性癲癇在所有病例中AWD131-138治療的起始劑量為5mg/kg體重口服每天兩次持續(xù)一周。在第二周劑量增加至每只狗10mg/kg。如果依然能觀察到癲癇發(fā)作，AWD131-138的劑量增加至30mg/kg體重每天兩次(表5)。表5:AWD131-138按照mg/kg體重的日劑量狗的數(shù)量在開始應(yīng)用AWD131-138治療的三周后進(jìn)行第一次跟蹤檢查，隨后根據(jù)個(gè)體癲癇發(fā)作的發(fā)生情況以6或8周的間隔進(jìn)行檢查。進(jìn)行了包含血項(xiàng)的臨床和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查。在研究中所有的主人將精確癲癇發(fā)作的描述，包含頻率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度、行為改變、其他藥物治療以及可能觀察到的不良反應(yīng)記入日記。測(cè)量在這些時(shí)間點(diǎn)AWD131-138的血漿濃度及其代謝物。在應(yīng)用AWD131-138治療的第二個(gè)月后，向主人分發(fā)調(diào)查試卷，該試卷關(guān)注癲癇發(fā)作的發(fā)展情況以及副作用，所述副作用包含鎮(zhèn)靜、多食癥、多尿癥和煩渴癥、嘔吐、腹瀉、厭食癥、態(tài)度改變、不安、AWD給藥后的增進(jìn)性咀嚼、對(duì)主人或其他犬類的攻擊性以及步態(tài)異常o1.2.1.1.AWD131-138血菜濃度的測(cè)定從治療開始起進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究，所述治療為對(duì)2只由AWD131-138單獨(dú)治療的狗和4只應(yīng)用AWD131-138和苯巴比妥或撲米酮組合治療的狗進(jìn)行的治療。全部6只狗均給予5mg/kg體重的AWD131-138。每2小時(shí)取血3次。應(yīng)用HPLC/質(zhì)譜檢測(cè)AWD131-138血漿濃度及其代謝物。在隨后的檢測(cè)中應(yīng)用同樣的方法作為依從對(duì)照組(compliancecontrol)。在經(jīng)口給予AWD131-138后2和12小時(shí)取血。1.2.2.回顧性研究將本研究這部分的數(shù)據(jù)作為對(duì)照。在所有82個(gè)用傳統(tǒng)藥物治療的病例中(參見1.1.2.)，對(duì)每個(gè)病例的癲癇發(fā)作頻率史、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間、癲癇發(fā)作年齡以及抗癲癇的治療做記錄。按照主人的觀察和錄像監(jiān)控對(duì)癲癇發(fā)作分類。所有犬類具有標(biāo)準(zhǔn)的身體和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查(JAGGYandTIP0LD1999)。在全部狗中進(jìn)行的血項(xiàng)包含血液學(xué)和血液化學(xué)(參見1.2.1.)。苯巴比妥(ALOMED，Radolfzell)和溴化鉀的血清濃度(GesellschaftfiirEpil印sieforschungΕ.V.,Bielefeld)由標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行分析。其他特定檢查包括頭骨的計(jì)算機(jī)(X線)斷層攝影術(shù)、腦脊液檢查、EEG以及胸腔X-射線(表6)。表6對(duì)82只狗的特定檢查(回顧性研究)狗的數(shù)量特定檢查新近診斷出的慢性癲癇如果所有進(jìn)行的檢查均在正常的范圍內(nèi)卻懷疑是自發(fā)性癲癇時(shí)，進(jìn)行單獨(dú)的診斷。向?qū)櫸锏闹魅擞崋栮P(guān)于治療前后的癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度的臨床觀察、治療結(jié)果，其中所述治療包含1-9個(gè)月的時(shí)間。1.2.3.統(tǒng)計(jì)數(shù)字應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件包WinSTAT_f0rEXCEL·計(jì)算每組的描述性參數(shù)例如年齡的平均值、中間值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，癲癇發(fā)作的年齡，開始治療時(shí)的年齡，包含血清濃度的苯巴比妥或撲米酮的劑量。應(yīng)用InStat通過對(duì)成對(duì)復(fù)制的WilcoxonSignedRanktest(ffilcoxonSignedRanktestforpairedr印licates)，計(jì)算在治療之前和之中的癲癇發(fā)作頻率區(qū)別的顯著性。顯著性水平被選擇為P=0.05。通過ANOVA(3組)或Fisher'sexacttest(2組)對(duì)治療組進(jìn)行比較。2.結(jié)果2.1.癲癇發(fā)作頻率2.1.1.先導(dǎo)研究=AffD131-138治療2.1.1.1.新近診斷出的狗在本研究之前，癲癇發(fā)作頻率為每月8次到每8個(gè)月一次癲癇發(fā)作(中間值1.6)。在應(yīng)用AWD131-138單獨(dú)治療期間，每月癲癇發(fā)作頻率在完全控制癲癇發(fā)作到每月癲癇發(fā)作9次中變化(中間值0.71)(表7)。在這些12只狗中的9只觀察到癲癇發(fā)作的減少。計(jì)算這9只狗的值并因此排除非應(yīng)答者，每月癲癇發(fā)作頻率的中間值在治療之前為1.7，在AffD131-138藥物治療期間為0.55。在這些狗中癲癇發(fā)作頻率改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(ρ<0.05)。以平均值表示在應(yīng)答者中癲癇發(fā)作減少的百分比為49.8%(表7)。其中在治療前癲癇發(fā)作5次的一只狗(8%)，在9個(gè)月的觀察期間保持沒有癲癇發(fā)作(根據(jù)主人的最新消息該狗至今有17個(gè)月沒有癲癇發(fā)作)。在12只狗中的4只(33%)癲癇發(fā)作頻率的減少超過50%(表7)。3只狗(25%)認(rèn)為是非應(yīng)答者，所述非應(yīng)答者的定義為在治療期間癲癇發(fā)作頻率沒有減少或癲癇發(fā)作頻率增加的狗。這3只狗中的一只在第一次藥物治療后2個(gè)月死于癲癇狀態(tài)，其中所述藥物治療劑量為30mg/kgAffD131-138并且在給藥后2小時(shí)測(cè)得的血漿濃度為3997.5ng/mL。一只情況更差的狗卻在補(bǔ)充給予苯巴比妥后有所改善。在AWD131-138和苯巴比妥或撲米酮的抗癲癇作用上，比較單獨(dú)治療的治療組(2.2.1.-2.2.2.)沒有顯示出任何顯著性不同，因此表明治療等價(jià)性。2.1.1.2.慢性癲癇犬類以及應(yīng)用AWD131-138的添加治療在應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮的不成功的治療期間，每月的癲癇發(fā)作頻率在每月8次到每6個(gè)月1-4次癲癇發(fā)作中變化(中間值1.9)。在應(yīng)用AWD131-138的添加治療期間，每月癲癇發(fā)作頻率為沒有癲癇發(fā)作到9次癲癇發(fā)作(中間值2.0)(表8)。在這些17只狗中的10只觀察到癲癇發(fā)作的減少。計(jì)算這10只狗的值并因此排除非應(yīng)答者，每月癲癇發(fā)作頻率的中間值在治療之前為2.4，在應(yīng)用AWD131-138補(bǔ)充治療期間為1.1。在這些狗中癲癇發(fā)作頻率改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(P<0.05)。以平均值表示在應(yīng)答者中癲癇發(fā)作減少的百分比為47.2%(表8)。6只狗(35%)的癲癇發(fā)作減少超過50%。一只狗(6%)完全沒有癲癇發(fā)作。這只狗在8.5歲時(shí)開始有癲癇發(fā)作并伴隨每月1-4次密集式發(fā)作。在應(yīng)用AWD131-138進(jìn)行組合治療3個(gè)月后，它很不幸的因急性白血病被處予安樂死。其他2只狗在治療開始時(shí)仍有2次癲癇發(fā)作，但是在剩下的9個(gè)月觀察期間沒有癲癇發(fā)作。在剩余的11只狗中，癲癇發(fā)作減少小于50%(4只狗)或被認(rèn)為是非應(yīng)答者(7只狗)。在這組中的9個(gè)患者或者死去或者按照主人的要求在癲癇狀態(tài)下被處予安樂死。其中2只作了組織病理學(xué)上的檢查。沒有檢測(cè)到神經(jīng)外或神經(jīng)系統(tǒng)損傷。另一只狗死于香豆素中毒。在這些狗中，治療觀察期減少至2-8個(gè)月。2.1.2.回顧性研究，傳統(tǒng)治療2.1.2.1.新近診斷出的狗，苯巴比妥單獨(dú)治療治療前癲癇發(fā)作的頻率為每月7次到每6個(gè)月一次癲癇發(fā)作(中間值1.6)(表7)。在應(yīng)用苯巴比妥治療中，每月癲癇發(fā)作頻率為沒有癲癇發(fā)作到10次癲癇發(fā)作(中間值0.59)。在這些44只狗的32只中觀察到癲癇發(fā)作的減少。計(jì)算這32只狗的值并因此排除非應(yīng)答者，每月癲癇發(fā)作頻率的中間值在治療之前為1.68，在苯巴比妥藥物治療期間為0.42。在這些狗中癲癇發(fā)作頻率的改善應(yīng)用兩種算法均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(ρ<0.05)。以平均值表示在應(yīng)答者中癲癇發(fā)作減少的百分比為72.4%(表7)。這44只狗中的9只(20%)在治療期間沒有癲癇發(fā)作。觀察到28只(64%)狗的癲癇發(fā)作減少超過50%。12只狗(27%)被認(rèn)為是非應(yīng)答者。在這組中的10只狗或者死去或者按照主人的要求在癲癇狀態(tài)下被處予安樂死。另外的3只狗因非癲癇的其他疾病被處予安樂死。2.1.2.2.新近診斷出的狗，撲米酮單獨(dú)治療在這些26只狗中的癲癇發(fā)作頻率為每月10次到每5個(gè)月一次癲癇發(fā)作(中間值1.75)(表7)。在撲米酮治療期間的每月癲癇發(fā)作為0-12次(中間值0.39)。然而，這種癲癇發(fā)作減少?zèng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義。在26只狗中的19只觀察到癲癇發(fā)作的減少。計(jì)算這19只狗的值并因此排除非應(yīng)答者，每月癲癇發(fā)作頻率的中間值在治療之前為2.0，在苯巴比妥藥物治療期間為0.29。在這些狗中癲癇發(fā)作頻率的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(ρ<0.05)。以平均值表示在應(yīng)答者中癲癇發(fā)作減少的百分比為75.(表7)。通過撲米酮治療的4只狗(15%)沒有癲癇發(fā)作。在16只狗(62%)中癲癇發(fā)作頻率的減少超過50%。17只狗(27%)被認(rèn)為是非應(yīng)答者。在這組中的10只狗或者死去或者按照主人的要求在癲癇狀態(tài)下被處予安樂死。2.1.2.3.慢性癲癇犬類以及應(yīng)用溴化鉀的添加治療在對(duì)于苯巴比妥或撲米酮藥物治療沒有反應(yīng)的12只狗中補(bǔ)充應(yīng)用溴化鉀。癲癇發(fā)作的發(fā)生頻率為每個(gè)月13次到每隔一個(gè)月一次癲癇發(fā)作(中間值3.0)。在組合治療期間癲癇發(fā)作頻率在每個(gè)月11次到每8個(gè)月一次癲癇發(fā)作之間變化(中間值1.9)(表8)，癲癇發(fā)作的減少?zèng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義。在12只狗中的7只觀察到癲癇發(fā)作減少。計(jì)算這7只狗的值并因此排除非應(yīng)答者，每月癲癇發(fā)作頻率的中間值在治療之前為3.0，在應(yīng)用溴化鉀的添加治療期間為0.8。在這些狗中癲癇發(fā)作頻率的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(ρ<0.05)。以平均值表示在應(yīng)答者中癲癇發(fā)作減少的百分比為59.7%(表8)。在5只狗(42%)中癲癇發(fā)作頻率的減少超過50%，其他5只被認(rèn)為是非應(yīng)答者。在這組中的6只狗或者死去或者按照主人的要求在癲癇狀態(tài)下被處予安樂死。對(duì)于兩種添加治療方案的抗癲癇作用，通過Fisher'sexacttest比較患有慢性癲癇犬類的治療組，沒有顯示任何顯著性不同，其中所述的兩種添加治療方案為添加AWD12-281或溴化鉀進(jìn)行治療的組。2.2.癲癇發(fā)作活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)j2.2.1.先導(dǎo)研究=AffD131—138治療2.2.1.1.新近診斷出的狗這組犬類在本研究之前的發(fā)作持續(xù)時(shí)間為0.5-10分鐘(中間值3.0分鐘)(表9)。在大多數(shù)患者中的平均時(shí)間為2-3分鐘。在應(yīng)用AWD131-138單獨(dú)治療期間，發(fā)作持續(xù)時(shí)間仍為0.5-10分鐘但其中間值為2.5分鐘。在5個(gè)病例中，發(fā)作持續(xù)時(shí)間降低了12-50%(平均值38%)0在本研究前對(duì)于所有12只狗均觀察到具有行為改變的發(fā)作后期，并且為10分鐘-24小時(shí)。4只狗的發(fā)作后期時(shí)間減少了50-75%。12位主人中的9位主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的降低。在本研究前所有的狗具有癲癇大發(fā)作(表2)，其中5只發(fā)展為密集式發(fā)作。在應(yīng)用AWD131-138治療期間僅有2只狗發(fā)展成為局部癲癇發(fā)作。一只狗從沒有密集式發(fā)作，其他4只狗具有減少的每次密集式癲癇發(fā)作數(shù)(平均減少45.3%)。2.2.1.2.慢性癲癇犬類以及應(yīng)用AWD131-138的添加治療在傳統(tǒng)的以苯巴比妥或撲米酮的單獨(dú)治療中，17只狗癲癇大發(fā)作的持續(xù)時(shí)間為30秒至10分鐘(中間值2.0分鐘)(表9)。在應(yīng)用AWD131-138補(bǔ)充治療后癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間稍稍下降為30秒至5分鐘并且其中間值為2.0分鐘。在3只狗中的發(fā)作時(shí)間下降了40-50%ο在本研究前對(duì)于全部的狗均觀察到具有行為改變的發(fā)作后期，并且為30分鐘至48小時(shí)(平均8.5小時(shí))。在應(yīng)用AWD131-138治療期間，該時(shí)間在10只狗中減少了30-75%(平均54%)，為10分鐘至24小時(shí)(平均5.5小時(shí))。在17個(gè)病例中的8個(gè)，寵物主人主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的下降。在AffD131-138治療前，全部17只狗具有癲癇大發(fā)作，其中15只狗轉(zhuǎn)變?yōu)槊芗桨l(fā)作和/或8只變?yōu)榘d癇狀態(tài)(表2)。在額外給予AWD131-138后，在9只狗中局部癲癇發(fā)作部分地替代了癲癇大發(fā)作。3只狗沒有發(fā)生密集式發(fā)作，在其他4例中每次密集式癲癇發(fā)作數(shù)降低了21-64%(平均39.5%)。一位主人報(bào)告通過在治療兩個(gè)月后給予AWD131-138癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的惡化突然停止，并且對(duì)于狗沒有其他的副作用。對(duì)于另一只狗，按照主人的要求在治療4個(gè)月后逐漸減少AWD的給予量沒有發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。2.2.2.回顧性研究，傳統(tǒng)治療2.2.2.1.新近診斷出的狗，苯巴比妥單獨(dú)治療治療前發(fā)作的持續(xù)時(shí)間為0.5-10分鐘(中間值4.0分鐘)(表9)。在大多數(shù)病例中的平均時(shí)間為2-3分鐘。在給予苯巴比妥期間，主要的癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間仍為0.5-10分鐘，但其中間值為5.0分鐘。僅在4只狗中觀察到發(fā)作的發(fā)生降低了33-50%，其中所述的4只狗沒有變成癲癇不發(fā)作。在治療前在39只狗中觀察到具有行為改變的發(fā)作后期，并且為10分鐘至24小時(shí)(平均3.5小時(shí))。在給予苯巴比妥的期間發(fā)作后期減少到5分鐘至24小時(shí)(平均3小時(shí))。該時(shí)間在8只狗中減少了30-65%(平均43%)。在24個(gè)沒有變成癲癇不發(fā)作的病例中，主人主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的下降。在本研究前，40只狗具有癲癇大發(fā)作，其中10例轉(zhuǎn)變?yōu)槊芗桨l(fā)作，4只狗變?yōu)榘d癇狀態(tài)(表3)。主人觀察到在苯巴比妥的藥物治療期間，在6只狗中局部癲癇發(fā)作替代了癲癇大發(fā)作。10只狗中的3只密集式發(fā)作的發(fā)展停止。4只狗中的3只沒有在發(fā)生癲癇狀態(tài)。根據(jù)主人的記錄11只狗的癲癇大發(fā)作活動(dòng)沒有改變或者嚴(yán)重程度增加。2.2.2.2.新近診斷出的狗，撲米酮單獨(dú)治療在本研究前這26只狗的發(fā)作為0.5-10分鐘(中間值1.5分鐘)(表9)。在大多數(shù)病例中的平均時(shí)間為2-3分鐘。在撲米酮治療期間發(fā)作的持續(xù)時(shí)間為0.5-10分鐘(中間值1.0分鐘)，并且僅在2只狗中有所降低(30%)。在本研究前在22只狗中觀察到了發(fā)作后跡象，并且為15分鐘-48小時(shí)(平均5小時(shí))。在給予撲米酮期間，發(fā)作后期持續(xù)10分鐘-48小時(shí)(平均4.5小時(shí))。在5只狗中發(fā)作后期的持續(xù)時(shí)間減少了25-65%(平均40%)。在22個(gè)病例中的10個(gè)，主人主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的下降，其中所述的10個(gè)沒有變成癲癇不發(fā)作。在治療前，25只狗具有癲癇大發(fā)作，其中9例轉(zhuǎn)變?yōu)槊芗桨l(fā)作，3只狗變?yōu)榘d癇狀態(tài)(表3)。主人觀察到在給予撲米酮期間，在2只狗中局部癲癇發(fā)作替代了癲癇大發(fā)作。10只狗中的5只每次密集式癲癇發(fā)作的頻率降低了23-50%(平均37.5%)。在全部3只狗中沒有再觀察到癲癇狀態(tài)。根據(jù)主人記錄2只狗癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度增加。2.2.2.3.慢性癲癇犬類以及應(yīng)用溴化鉀的添加治療在應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮單獨(dú)治療的12只狗中，發(fā)作持續(xù)時(shí)間為1.0-13分鐘(中間值3.0分鐘)(表9)。在大多數(shù)病例中的平均時(shí)間為1-3分鐘。在補(bǔ)充溴化鉀后，發(fā)作持續(xù)時(shí)間為1.0-10分鐘(中間值2.0分鐘)。在3只狗中發(fā)作持續(xù)時(shí)間降低了40-50%。在本研究前在11只狗中觀察到了發(fā)作后跡象，并且為0.5-24小時(shí)(平均6.0小時(shí))。在應(yīng)用溴化鉀組合治療期間發(fā)作后期為15分鐘至24小時(shí)(平均5.5小時(shí))。在2只狗中，發(fā)作后期的持續(xù)時(shí)間有所降低(50和75%)。在12例中的4例，主人主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的下降。在組合治療前，全部12只狗具有癲癇大發(fā)作，其中6只狗變?yōu)榘d癇狀態(tài)，7只狗轉(zhuǎn)變?yōu)槊芗桨l(fā)作，6只狗在補(bǔ)充溴化鉀后沒有再發(fā)作。一只狗的主人發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度有所增加。表9.在不同抗驚厥治療方法之前和之中癲癇大發(fā)作活動(dòng)期間的發(fā)作持續(xù)時(shí)間圖例n=狗的數(shù)量；用分鐘表示的中間值1和時(shí)間范圍22.3.AWD131-138的血菜濃度對(duì)于進(jìn)入先導(dǎo)研究的6只狗進(jìn)行了藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，其中所述先導(dǎo)研究應(yīng)用AffD131-138。在給予后2、4和6小時(shí)檢測(cè)血漿樣品中的AWD131-138。其結(jié)果總結(jié)于表10。在所有病例中AWD131-138的起始劑量為5mg/kg體重口服。表10.AffD131-138血漿濃度(ng/mL)圖例=AffD131-138:bld(在檢測(cè)限以下)<2ng/mL2.3.1.在新近診斷出的狗中AWD131-138的血漿濃度為了控制主人的依從性(compliance)，在治療開始后3周的給藥后2和12小時(shí)第一次測(cè)量AWD131-138的血漿濃度。在11個(gè)病例中，經(jīng)口給予后2小時(shí)的濃度為53.28-8619.4ng/mL(中間值2585.0，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差3356.3士3290.3ng/mL)(圖1和2)。AffD131-138的劑量變化情況為在8只狗中為10mg/kg體重，在2只狗中為15mg/kg體重，在1只狗中為20mg/kg體重，每天兩次。在所有12只狗中，給藥后12小時(shí)時(shí)間點(diǎn)的血漿濃度為5.4-1139.2ng/mL(中間值218.1，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差377.5士406.Ong/mL)(圖1)。對(duì)于每只狗在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步的對(duì)照試驗(yàn)(controlexamination)。在經(jīng)口給予后2小時(shí)的血漿濃度在53.28-10737.41ng/mL之間變化(圖1和3)。血漿濃度和癲癇發(fā)作頻率沒有相關(guān)性(圖2和3)。2.3.2.慢性癲癇犬類的AWD131-138血漿濃度17只患有慢性癲癇并進(jìn)行添加治療的犬類在給藥后2小時(shí)血漿濃度為279.6-10613.7ng/mL(中間值2"2·4，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差3896·1士3339·2ng/mL)(圖2)。AffD131-138的劑量變化情況為在15只狗中為10mg/kg體重，在2只狗中為15mg/kg體重，每天兩次。給藥后12小時(shí)的血漿濃度為7.57-5873.04ng/mL(中間值179.3，平均值644.0)。在不同時(shí)間點(diǎn)在該組中也進(jìn)行進(jìn)一步的對(duì)照試驗(yàn)。經(jīng)口給藥后2小時(shí)的血漿濃度在156.46-26710.58ng/mL之間變化(圖1)。然而，直到這一時(shí)間點(diǎn)才知道AWD131-138的治療范圍。血漿濃度和癲癇發(fā)作頻率沒有相關(guān)性(圖2和3)。2.4.1對(duì)于問卷調(diào)查的評(píng)價(jià)對(duì)12只患有新近診斷出自發(fā)性癲癇的狗給予AWD131-138應(yīng)用AWD131-138治療犬類具有很好的耐受性。犬類依然活潑沒有鎮(zhèn)靜的發(fā)生。事實(shí)上，注意到這些狗甚至更活潑和開放。特別注意到犬類在行為上的微小變化，其被認(rèn)為是顯示了焦慮行為。通過主人的觀察，應(yīng)用AWD131-138治療的12只狗的主要副作用為7例(58%)發(fā)生多食癥，在本研究開始時(shí)僅發(fā)生在4只狗上。沒有觀察到其他副作用。2.4.2.對(duì)于問卷調(diào)查的評(píng)價(jià)對(duì)17只患有慢性癲癇的狗給予AWD131-138在這些狗中，應(yīng)用AWD131-138治療也具有很好的耐受性。通過主人的觀察，17只應(yīng)用傳統(tǒng)抗癲癇藥并由AWD131-138補(bǔ)充治療的狗的主要副作用為在10例(59%)中發(fā)生多食癥，在本研究開始時(shí)僅發(fā)生在7只狗上。應(yīng)用組合苯巴比妥治療并具有高水平苯巴比妥血清濃度(56.6-58.9μg/mL)的2只狗，在給予AWD131-138后2_4小時(shí)顯示了后肢共濟(jì)失調(diào)和情感淡漠(apathy)，其中所述AWD131-138的劑量從每天40mg/kgAffD131-138體重開始并且血漿濃度在給予后2小時(shí)為5563.26-10858.45ng/mL。在給予AWD后對(duì)于這些狗中的1只觀察到了增進(jìn)性咀嚼。沒有觀察到其他副作用。2.4.3跟蹤對(duì)于12只新近診斷出自發(fā)性癲癇的狗給予AWD131-138在常規(guī)跟蹤檢查中臨床和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查保持正常。由于1只狗發(fā)生了腸感染并在24小時(shí)后開始癲癇發(fā)作，所以指定獸醫(yī)給其施用了英氟沙星。在除去這一藥物治療后沒有觀察到其他癲癇發(fā)作。在血液學(xué)(紅、白和分類細(xì)胞計(jì)數(shù))和血液化學(xué)中沒有發(fā)現(xiàn)異常。2.4.4.跟蹤對(duì)于17只患有慢性癲癇的狗給予AWD131-138在15只狗的常規(guī)跟蹤檢查中臨床和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查保持正常。在2只應(yīng)用組合苯巴比妥治療的狗中，證實(shí)主人觀察到共濟(jì)失調(diào)。僅在給予AWD131-138后2-4小時(shí)，這2只狗的全部4條腿具有輕微的本體感受性缺乏(proprioceptivedeficits)。在這一時(shí)間點(diǎn)后，狗是臨床上正常的。由于肺部感染，1只狗由其指定獸醫(yī)給予了青霉素-鏈霉素，在藥物治療后變得冷漠(apathic)。除去該額外藥物治療后發(fā)生突然改善。在血液學(xué)(紅、白和分類細(xì)胞計(jì)數(shù))中沒有發(fā)現(xiàn)異常。在本研究開始和在添加治療期間血液化學(xué)顯示出異常。在6只狗中發(fā)生AP升高，在1只狗中ALT升高，在3只狗中GLDH升高。其他所有檢測(cè)的參數(shù)仍保持在正常的范圍。3.討論在犬類臨床先導(dǎo)研究中評(píng)價(jià)了新型抗癲癇和抗焦慮藥物AWD131-138以檢驗(yàn)該物質(zhì)的抗驚厥作用，其中所述犬類患有新近診斷出或慢性自發(fā)性癲癇。與人類相似，癲癇動(dòng)物可以選自患有抗藥性癲癇以及藥物敏感性癲癇的犬類(LOSCHER,1997)。在本研究中將由AWD131-138治療的犬類得到的數(shù)據(jù)與由傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療的犬類得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。為了進(jìn)行研究，所有犬類必須滿足2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)正常的臨床和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查，在特定檢查中沒有異常并且在治療開始前有兩次或多次癲癇發(fā)作?；加新园d癇的犬類的苯巴比妥血清濃度必須在治療范圍內(nèi)。為了得到較寬范圍的癲癇犬類，不因品種、年齡、癲癇發(fā)作類型和癲癇發(fā)作頻率而選擇動(dòng)物。因此包含不同品種和混合品種的犬類。然而，大型品種的犬類例如GermanShepherd或Retrievers是超出比例的，這反應(yīng)了大型品種犬類(>15kg)比小型品種犬類明顯更容易患有自發(fā)性癲癇這一眾所周知的事實(shí)(PODELLetal.1995)。包括在研究所有部分(用AWD131-138治療以及用傳統(tǒng)藥物治療的回顧性評(píng)價(jià)中)的大多數(shù)犬類均在出生的第一年和第三年之間癲癇首次發(fā)作。一些作者認(rèn)為自發(fā)性癲癇多數(shù)起始于這一時(shí)期(OLIVER1987,OLIVERandLORENZ1993,CHRISMAN1991，DELAHUNTA1983，MARTIINEKetal.1970，CROFT1965and1971，CENTER1986，CUNNINGHAM1971，SCHWARTZ-PORSCHE1984andFORRESTERetal.1989)。在本研究中部分犬類癲癇起始年齡比1-3歲年輕或年長(zhǎng)。在幾乎所有的組中，1只年長(zhǎng)的狗通過自發(fā)性癲癇的臨床診斷以及正常臨床和特定檢查進(jìn)入本研究。雖然由于年長(zhǎng)診斷可能受到懷疑，這些犬類滿足研究標(biāo)準(zhǔn)，并給臨床先導(dǎo)研究的多方面增加了信息。為了在自發(fā)發(fā)生的自發(fā)性癲癇的犬類中得到關(guān)于AWD131-138理想劑量的信息，所有犬類以持續(xù)一周的5mg/kg體重口服每天兩次開始。這一劑量可以在每只狗第二周后成為雙倍。對(duì)該劑量沒有反應(yīng)的動(dòng)物增加至30mg/kg體重口服每天兩次。在劑量快速增加的單獨(dú)病例中沒有觀察到副作用，在治療開始時(shí)可以應(yīng)用高劑量似乎是可能的。根據(jù)治療反應(yīng)所調(diào)整的不同劑量也被應(yīng)用于傳統(tǒng)藥物治療組。因此不同的治療方案是可比較的。測(cè)量AWD131-138的血漿濃度有兩個(gè)目的向患病犬類經(jīng)口給予新物質(zhì)的單一劑量后控制藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并控制在研究期間主人的依從性?？赡苁怯捎谠撐镔|(zhì)在不同組織中不同的分布，藥物代謝動(dòng)力學(xué)顯示出血漿濃度的高度變化。血漿濃度的相同變化也發(fā)生在應(yīng)用AWD131-138的藥物治療3周后和不同的時(shí)間點(diǎn)。有趣的發(fā)現(xiàn)是患有慢性癲癇和應(yīng)用苯巴比妥并以AWD131-138補(bǔ)充治療的犬類具有最低值。將進(jìn)行進(jìn)一步研究以評(píng)價(jià)是否在苯巴比妥和AWD131-138之間發(fā)生了某種相互作用導(dǎo)致低的血漿濃度。血漿濃度與癲癇發(fā)作頻率沒有相關(guān)性。然而，在AWD131-138劑量緩慢增加的犬類中，癲癇發(fā)作減少僅發(fā)生一定的延遲。由于沒有觀察到副作用，在以后的實(shí)驗(yàn)中可以采取更有進(jìn)取性的治療方案以增加在患有自發(fā)性癲癇犬類中的有效性。在應(yīng)用AWD131-138治療的、患有新近診斷出的自發(fā)性癲癇的犬類中與在應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮治療的犬類中，癲癇發(fā)作頻率的減少是可比的。本發(fā)明的苯巴比妥和撲米酮治療結(jié)果回顧性評(píng)價(jià)的結(jié)論與先前所述研究相一致(SCHWARTZ-PORSCHEetal.1985)。這3個(gè)治療組沒有顯示出3種藥物在抗癲癇有效性上的任何顯著性不同。計(jì)算去除非應(yīng)答者后的癲癇發(fā)作頻率的減少，在全部3組中均顯示出在治療之前和之中數(shù)值上顯著的不同。在應(yīng)用AWD131-138的治療組中，癲癇發(fā)作減少的總百分比與其他組中的相比略低。然而，在預(yù)期先導(dǎo)性研究組中的患者數(shù)低于回顧性組，并可能影響結(jié)果。在治療方案開始AWD131-138的較高劑量可能進(jìn)一步提高該新物質(zhì)的抗驚厥有效性。在患有慢性癲癇并且采用AWD131-138或溴化鉀進(jìn)行添加治療的犬類中，補(bǔ)充其他物質(zhì)對(duì)癲癇發(fā)作頻率有作用。在兩組中的犬類提高到相似程度。計(jì)算去除非應(yīng)答者后癲癇發(fā)作頻率的減少，顯示出兩組在治療之前和之中數(shù)值上顯著的不同。正如所預(yù)期的，非應(yīng)答者的百分比比在患有新近診斷出癲癇的犬類中更高。除了癲癇發(fā)作頻率的減少，評(píng)價(jià)了在治療之前和之中癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。在應(yīng)用AWD131-138藥物治療期間，癲癇大發(fā)作的發(fā)生在多于1/3病例中有所減少。這一現(xiàn)象在用苯巴比妥治療的犬類(約1/10的犬類)中很少發(fā)生。相反，在用苯巴比妥治療的犬類中，在藥物治療中發(fā)作持續(xù)時(shí)間的中間值增加。然而，在所有檢測(cè)的組中，后期的時(shí)間縮短。除了縮短了發(fā)作和后期的時(shí)間，在AWD131-138治療期間單一癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度也降低了。癲癇大發(fā)作變?yōu)榫植堪d癇發(fā)作，密集式發(fā)作消失或者每次密集式癲癇發(fā)作數(shù)降低。大多數(shù)主人主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的降低。AffD131-138治療與傳統(tǒng)藥物治療之間最明顯的不同在于評(píng)價(jià)其副作用。僅報(bào)導(dǎo)了很少的不必要的副作用，其包括在治療起始時(shí)的多食癥和在2只應(yīng)用組合苯巴比妥治療并具有高苯巴比妥血清濃度的狗中共濟(jì)失調(diào)。在苯巴比妥治療中報(bào)導(dǎo)的嚴(yán)重副作用如煩渴癥、多食癥、過度鎮(zhèn)靜和步態(tài)異常(BUNCHetal.1982，SCHWARTZ-PORSCHEetal.1985)沒有發(fā)生。在所述犬類中的共濟(jì)失調(diào)可能是由于與苯巴比妥的組合而產(chǎn)生的。苯巴比妥治療的副作用有時(shí)不能被主人所接受，然后停止治療。特別是因?yàn)槿惒辉亠@示出任何的鎮(zhèn)靜，所有應(yīng)用AWD131-138主人的依從性十分好。而且特別是對(duì)于已知有焦慮行為的犬類，這一點(diǎn)得到了改善。這可以作為抗焦慮活動(dòng)的標(biāo)識(shí)。撲米酮和苯巴比妥較長(zhǎng)時(shí)間的給予可能導(dǎo)致肝酶相當(dāng)大的升高(ALT、GLDH和AP)(SCHWARTZ-PORSCHEetal1985)，而這一點(diǎn)沒有在應(yīng)用AWD131-138單獨(dú)治療的犬類中觀察到，因此被認(rèn)為是對(duì)于可能發(fā)生除癲癇外的其他疾病的實(shí)驗(yàn)結(jié)果解釋具有很大的優(yōu)勢(shì)?？傊鞠葘?dǎo)研究表明第一次發(fā)現(xiàn)對(duì)于患有自發(fā)性癲癇犬類，新物質(zhì)AWD131-138具有有效的抗驚厥作用。AWD131-138與傳統(tǒng)的抗癲癇藥例如苯巴比妥或撲米酮同樣有效。與傳統(tǒng)抗癲癇藥相比較，長(zhǎng)期給藥具有很好的耐受性并觀察到更少的副作用。這些正面結(jié)果將推動(dòng)AWD131-138作為有效的治療犬類的抗癲癇藥的發(fā)展。出乎意料地，苯并二氮革<受體的很低親和性和部分激動(dòng)劑活性轉(zhuǎn)變成了抗驚厥劑活性，其中所述抗驚厥劑活性具有降低的患者副作用的可能性。而且具有更多治療動(dòng)物數(shù)并且在治療起始具有更高AffD131-138劑量的先導(dǎo)研究將可能導(dǎo)致更好的臨床有效性，并且不伴隨劑量限制的副作用。而且，由臨床觀察表明對(duì)于犬類該藥物可能具有額外的抗焦慮特性。參考文獻(xiàn)BARKER,J.(1973)Epilepsyinthedog-acomparativeapproach.J.SmallAnimalPract.14，281-289BERENDT,Μ.和L.Ε.GRAM(1999)Epilepsyandseizureclassificationin63dogs-.areappraisalofveterinaryepilepsyterminology.J.Vet.Intern.Med；13(1):14-20.BERNARDINI,Μ.和A.JAGGY(1998)Idiopathicepilepsyindogs:Along-termStudyof125cases.Clinicalandelectroencephalographicfindings.J.SmallAnim.Pract.39(1):23_9.BialerM,JohannessenSi,KupferbergHJ,LevyRH,LoiseauP,PeruccaE.(1999)Progressreportonnewantiepilepticdrugs-.asummaryofthefourthEilatconference(EILATIV).EpilepsyRes.34:1-41.BRAUND，K.G.(1986):ClinicalsyndromesinVeterinaryNeurologyEdBaltimore,WilliamsandWilkins159—211BREITSCHWERDT,E.B.，J.E.BREAZILE禾口I.J.B0ADH0RST(1979)ClinicalandelectroencephalographicfindingsassociatedwithtencasesofsuspectedlimbicepilepsyinthedogJ.Am.Anim.Hosp.Assoc.15,37-50BUNCH,S.E.，W.L.CASLEMAN,W.EH0RNBUCKLE(1982)Hepaticcirrhosisassociatedwithlong-termanticonvulsantdrugtherapyindogs.J.Am.Vet.Med.Assoc.181,357-362BUNCH,S.E.(1986)AnticonvulsantdrugtherapyincompanionanimalsIn:KirkR.W.IXed.CurrentVeterinaryTherapyPhiladelphia:WBSaunders,836-844BURNHAM,W.M.(1989)TheGABAhypothesisofkindling:recentassaystudies.Neurosci.Biobehav.Rev.1989，13；281—288BIELFELT,S.W.，H.C.REDMAN,R.0.MCCLELLAN(1971)Sire—andsexrelateddifferencesinratesofepileptiformseizureinapurebredbeagledogcolony.Am.J.Vet.Res.32，2039—2048CENTER,S.A(1986)SeizureinthedogandcatKal.Kan.Forum5，11—18CHRISMAN,C.L.(1991)SeizuresInProblemsinSmallAnimalNeurology2nded.Philad印hia:Lea&Febiger，177-205CROFT,P.G.(1965)FitsindogsVet.Rec.1965，77，438-455CROFT,P.G.(1971)FitsinthedogVet.Rec.1971，88，118-120CUNNIGHAM,J.G.(1971)CanineSeizureDisorders.J.Am.Vet.Med.Assoc.158，589—597CHRISMAN,C.L.(1991)SeizuresIn:ProblemsinSmallAnimalNeurologyLea&Febiger，Philadelphia,S.177-205DELAHUNTA,A.(1983)Veterinaryneuroanatomyandclinicalneurology2.AuflageW.B.SaundersComp.，Philaldelphia，326-343DINGLEDINE,R.(1990)DualeffectofglycineonNMDA-inducedneurotoxicityinratcorticalcultures.JNeurosci.Dec；10(12):3970_6·FARNBACH,G.C.(1984)Serumphenobarbitalconcentrationsandefficiencyofphenytoin,phenobarbital,andprimidoneincanineepilepsy.JAmVetMedAssoc.1984；184(9)，1117-20FENNER,W.R.和J.A.HAAS(1989)EpilepsyresistancetoanticonvulsanttherapyProblemsinVeterinaryMedicine4,596-605FORRESTER,S.D.，D.Μ.B00THE和G.C.TROY(1989)CurrentconceptsinthemanagmentofcanineepilepsyCompend.Contin.Educ.Pract.Vet.11，811-820FREY，H.—H.(1986)UseofanticonvulsantsinsmallanimalsVet.Rec.118,484-486FREY，H.—H.(1989)Anticonvulsantdrugsusedinthetreatmentofepilepsy.ProblemsVet.Med.1，558-577FREY,H.-H.和D.SCHWARTZ-PORSCHE(1985)PharmakologischeGrundlagenderBehandlungderEpilepsiebeiHundundKatzeTierarztl.Prax.13,541-549HEYNOLD,Y.，D.FAISSLER,F.STEFFEN和A.JAGGY(1997)Clinical,epidemiologicalandtreatmentresultsofidiopathicepilepsyin541abradorretrievers-.alongtermstudy.J.SmallAnimal.Pract.38，7-14JAGGY,A.，和F.STEFFEN(1995a)EpileptischeKrampfanfallebeimHundTeilI:Klassifikation,SymptomatikundDiagnosePrakt.Tierarzt,2，95—102JAGGY,A.，和F.STEFFEN(1995b)EpileptischeKrampfanfallebeimHundTeilII:ExtrazerebraleUrsachenvonEpileptischenAnfallenPrakt.Tierarzt,3，191—204JAGGY,A.，和F.STEFFEN(1995c)EpileptischeKrampfanfallebeimHundTeilIIIIntrazerebraleUrsachen,idiopathischeEpilepsieundTherapiePrakt.Tierarzt,4,304-314JAGGY,A.，和Y.HEYNOLD(1996)IdiopathicepilepsyinthedogSchweizArchTierheilkd.；138(11):523_31.JAGGY,A.和A.TIPOLD(1999)DieneurologischeUntersuchungbeimKleintierundbeimPferd.OpusculaVeterinaria,WAKVerlag,Miinchen.JANZ,D.(1979)EpidemiologieundKlassifikationvonEpilepsienundepileptischenAnfallenAkt.Neurol.6，189-196KAY，W.J.(1989)Whatisepilepsy？Prob.Vet.Med.1，495-500KERANEN,τ.和P.RIEKKINGEN(1988)SevereEpilepsy:DiagnosticandEpidemiologicalAspectsActa.Neurol.Scand.(Suppl.117)57，7-14KNEBEL,N.G.和B.DONATH(unpublished，1998)DetailsofthemethodandvalidationASTAMedicaAG,BiochemicalResearch.LEVITSKI，R.E.，L.A.TREPANIER(2000)Effectoftimingofbloodcollectiononserumphenobarbitalconcentrationsindogswithepilepsy.J.Am.Vet.Med.Assoc.15；217(2):200_4LOSCHER,W.(1984)Geneticanimalmodelsofepilepsyasauniqueresourcefortheevaluationofanticonvulsantdrugs.Areviewmethodsfindingsexperimen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