專利名稱：依巴斯汀固體分散體及由其制備的高溶出度的依巴斯汀片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種依巴斯汀固體分散體及由其制備的高溶出度的依巴斯汀片。
背景技術(shù)：
過敏反應(yīng)亦稱變態(tài)反應(yīng)，它是機體受抗原性物質(zhì)刺激后而引起的組織損傷或功能紊亂，屬異常的或病理的免疫反應(yīng)。臨床常見的過敏性疾病有急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、皮膚搔癢癥、濕疹、皮炎、常年性鼻炎、季節(jié)性鼻炎、過敏性哮喘、車船暈動癥等。它是一種常見、多發(fā)病，影響人們正常工作、學習和生活，危害人類身體健康。1937年，Bovet和Staub發(fā)現(xiàn)了第一個具有抗組胺活性、可用來治療過敏性疾病的化合物2-異丙基-5-甲基苯氧乙基二乙胺，此后，撲爾敏、非那更、苯海拉明、曲吡那敏、去氧羥嗪、氯馬斯汀等一系列被稱之為第一代抗組胺藥物相繼上市，它們在治療皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)疾病，妨止暈動嘔吐反應(yīng)方面，發(fā)揮了很大作用，但卻因中樞抑制而產(chǎn)生嗜睡、眩暈、 耳鳴、視力模糊、運動失調(diào)等副作用，干擾患者的正常生活，以至發(fā)生意外事故。為克服上述缺點，第二代抗組胺藥應(yīng)運而生，首先由Merrll Dow公司于80年代推出特非那定，接著阿司咪唑、西替利嗪、阿伐斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定等陸續(xù)用于臨床，這些藥物具有較好的抗過敏效果，不通過血腦屏障，能選擇性地作用于外周H1受體，故無鎮(zhèn)靜、抗膽堿能和抗腎上腺素能的作用，但隨著臨床的推廣應(yīng)用，漸有這類藥物引起QTc間期延長，甚至發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性心律失常的報道。90年代以來，依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、地氯雷他定等第三代抗組胺藥物脫穎而出，他們具有良好的抗組胺活性，而沒有第一代、第二代抗組胺藥物的鎮(zhèn)靜、心律失常的副反應(yīng)，受到臨床醫(yī)生和患者的歡迎。依巴斯汀，化學名稱1-[4- (1，1 二甲基乙基)苯基]-4-[4- (二苯基甲氧基)哌啶基]-1- 丁酮，由西班牙艾美羅公司首先開發(fā)，現(xiàn)已在歐、亞、美30多個國家地區(qū)先后上市，大量臨床應(yīng)用表明，本品療效顯著，患者耐受性好，是一種安全有效、較為理想的抗過敏藥物。其臨床使用的劑型為片劑，每片10毫克，日服一次。依巴斯汀為強疏水性物質(zhì)，極難溶解于水，如采用常規(guī)制備方法，制成的片劑溶出度差，生物利用度低，體內(nèi)難以吸收，影響藥物治療效果。因此，對依巴斯汀片的制備方法進行研究，發(fā)明一種高溶出度依巴斯汀片的制備方法，對提高它的產(chǎn)品質(zhì)量，提高它的生物利用度，充分發(fā)揮藥品療效，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種依巴斯汀固體分散體，其包含依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙烯吡咯烷酮K30。本發(fā)明還提供上述的依巴斯汀固體分散體的制備方法，其主要包含步驟取依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙烯吡咯烷酮K30，加入藥用乙醇，攪拌，加熱，使充分混勻，繼續(xù)攪拌，減壓蒸去溶劑，冷至室溫，過濾，真空干燥，得所述依巴斯汀固體分散體。
根據(jù)上述的制備方法，加熱溫度為40-60°C，攪拌時間為0. 5-2小時，減壓蒸去溶劑的溫度為45-65°C，真空干燥的溫度為50-70°C ；優(yōu)選地，加熱溫度為50°C，攪拌時間為1 小時，減壓蒸去溶劑的溫度為55°C，真空干燥的溫度為60°C。本發(fā)明還提供一種高溶出度的依巴斯汀片，其包含上述的依巴斯汀固體分散體。本發(fā)明所述的高溶出度的依巴斯汀片，其還包含稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。優(yōu)選地，所述稀釋劑為乳糖或淀粉，粘合劑為沖漿淀粉，崩解劑為淀粉或低取代羥丙基纖維素，潤滑劑為硬脂酸鎂。本發(fā)明所述的高溶出度的依巴斯汀片，具體配比為，各組分按重量份為依巴斯汀 5. 7份、乳糖34. 3-51. 4份、淀粉11. 4-28. 6份、沖漿淀粉11. 4份、低取代羥丙基纖維素2. 9 份、硬脂酸鎂0. 1份、泊洛沙姆F6811. 4-34. 3份、聚乙烯吡咯烷酮K305. 7-22. 9份。更優(yōu)選地，各組分按重量份為依巴斯汀5. 7份、乳糖40. 0-45. 7份、淀粉 17. 1-22. 9份、沖漿淀粉11. 4份、低取代羥丙基纖維素2. 9份、硬脂酸鎂0. 1份、泊洛沙姆 F6822. 8份、聚乙烯吡咯烷酮K3011. 4份。 優(yōu)選的具體配方可以為按重量份為依巴斯汀5. 7份、乳糖40份、淀粉17. 1份、沖漿淀粉11. 4份、低取代羥丙基纖維素2. 9份、硬脂酸鎂0. 1份、泊洛沙姆F6822. 8份。或者，其優(yōu)選組分按重量份為依巴斯汀5. 7份、乳糖45. 7份、淀粉22. 9份、沖漿淀粉11. 4份、低取代羥丙基纖維素2. 9份、硬脂酸鎂0. 1份、聚乙烯吡咯烷酮K3011. 4份。其更優(yōu)選組分，按重量份為依巴斯汀5. 7份、乳糖34. 3份、淀粉11. 4份、沖漿淀粉 11. 4份、低取代羥丙基纖維素2. 9份、硬脂酸鎂0. 1份、泊洛沙姆F6822. 8份、聚乙烯吡咯烷酮 K3011.4 份?；蛘?，其更優(yōu)選組分，按重量份為依巴斯汀5. 7份、乳糖40份、淀粉22. 9份、沖漿淀粉11. 4份、低取代羥丙基纖維素2. 9份、硬脂酸鎂0. 1份、泊洛沙姆F6811. 4份、聚乙烯吡咯烷酮K305. 7份。本發(fā)明還對依巴斯汀片的溶出度測定方法作了改進，國家藥品標準中，依巴斯汀片的溶出度測定，采用分光光度法，于258nm波長處測定吸光度，將樣品吸光度與對照品吸光度比較，得出樣品溶出度。為更準確地反映樣品中依巴斯汀的溶出情況，本發(fā)明采用了選擇性高的高效液相色譜法進行測定。具體方法為照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。色譜柱腈基硅膠柱流動相35份乙腈、65份以40g/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至5. 0的1. lg/L磷酸溶液檢測器及波長紫外檢測器波長210nm流速 lml/min系統(tǒng)適用性試驗理論塔板數(shù)按依巴斯汀峰計算不低于1000測定法照中國藥典2005年版二部附錄XC溶出度測定法第一法，以鹽酸溶液 (9 — 1000) 900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘100轉(zhuǎn)，經(jīng)30分鐘，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液IOul， 注入色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積；另取依巴斯汀對照品適量，精密稱定，以上述溶液溶解，制成每毫升含依巴斯汀IOug的溶液，同法測定，計算，即得。本發(fā)明提供的高溶出度的依巴斯汀片采用固體分散體技術(shù)，將主藥依巴斯汀與一種或兩種載體制成固體分散體，使難溶性依巴斯汀以分子成微晶狀態(tài)均勻地分散在水溶性的載體中。本發(fā)明以泊洛沙姆F68、聚乙烯吡咯烷酮K30或兩者的混合為載體，與依巴斯汀制成固體分散體的方法，顯著改善了依巴斯汀片中的依巴斯汀在水中的溶解度。經(jīng)加速試驗和長期試驗，溶出度穩(wěn)定，無明顯變化。
具體實施例方式實施例1(空白對照)處方依巴斯汀5.7%乳糖51.4%淀粉28.6%沖漿淀粉11.4%低取代羥丙基纖維素 2.9%硬脂酸鎂0.1%制法按處方稱取沖漿淀粉，用適量水制成12%淀粉漿，另按處方配比稱取乳糖、淀粉、 低取代羥丙基纖維素，分別粉碎，過100目篩，混合，加入12%淀粉漿，制成軟材，16目篩制粒，55-60°C干燥，干顆粒中加入硬脂酸鎂，14目篩整粒，混合，壓片，鋁鋁包裝。溶出度測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種依巴斯汀固體分散體，其特征在于，其包含依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙烯吡咯烷酮K30。
2.—種權(quán)利要求1所述的依巴斯汀固體分散體的制備方法，其特征在于，包含步驟取依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙烯吡咯烷酮K30，加入藥用乙醇，攪拌，加熱，使充分混勻，繼續(xù)攪拌，減壓蒸去溶劑，冷至室溫，過濾，真空干燥，得所述依巴斯汀固體分散體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，加熱溫度為40-60°C，攪拌時間為 0.5-2小時，減壓蒸去溶劑的溫度為45-65°C，真空干燥的溫度為50-70°C。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，加熱溫度為50°C，攪拌時間為1小時，減壓蒸去溶劑的溫度為55°C，真空干燥的溫度為60°C。
4.一種高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，其包含權(quán)利要求1所述的依巴斯汀固體分散體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，還包含稀釋劑、粘合齊U、崩解劑和潤滑劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，所述稀釋劑為乳糖或淀粉，粘合劑為沖漿淀粉，崩解劑為淀粉或低取代羥丙基纖維素，潤滑劑為硬脂酸鎂。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，各組分按重量份為依巴斯汀5. 7份、乳糖34. 3-51. 4份、淀粉11. 4-28. 6份、沖漿淀粉11. 4份、低取代羥丙基纖維素2. 9份、硬脂酸鎂0. 1份、泊洛沙姆F6811. 4-34. 3份、聚乙烯吡咯烷酮K305. 7-22. 9份。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，各組分按重量份為依巴斯汀5. 7份、乳糖40. 0-45. 7份、淀粉17. 1-22. 9份、沖漿淀粉11. 4份、低取代羥丙基纖維素2. 9份、硬脂酸鎂0. 1份、泊洛沙姆F6822. 8份、聚乙烯吡咯烷酮K3011. 4份。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，各組分按重量份為依巴斯汀5. 7份、乳糖40. 0份、淀粉17. 1-22. 9份、沖漿淀粉11. 4份、低取代羥丙基纖維素 2. 9份、硬脂酸鎂0. 1份、泊洛沙姆F6811. 4份、聚乙烯吡咯烷酮K3011. 4份。
全文摘要
本發(fā)明提供一種依巴斯汀固體分散體，其包含依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙烯吡咯烷酮K30。本發(fā)明還提供該依巴斯汀固體分散體的制備方法及高溶出度的依巴斯汀片。本發(fā)明以泊洛沙姆F68、聚乙烯吡咯烷酮K30或兩者的混合為載體，與依巴斯汀制成固體分散體的方法，顯著改善了依巴斯汀片中的依巴斯汀在水中的溶解度。經(jīng)加速試驗和長期試驗，溶出度穩(wěn)定，無明顯變化。
文檔編號A61K47/38GK102218041SQ20101014678
公開日2011年10月19日 申請日期2010年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月15日
發(fā)明者賀曾佑 申請人:江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司