專利名稱：卡維地洛磷酸鹽和/或其溶劑合物相應(yīng)的組合物和/或治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及卡維地洛的鹽和/或其相應(yīng)溶劑合物，含有該鹽和/或其相應(yīng)溶劑合 物的組合物，和/或使用上述化合物治療在哺乳動(dòng)物，尤其是人的一些疾病的方法。本發(fā)明還涉及到卡維地洛磷酸鹽，其中包括卡維地洛磷酸二氫鹽的新晶形(即例 如1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)的磷酸二氫鹽， 卡維地洛磷酸氫鹽等)，和/或其別的相應(yīng)的溶劑合物，含有該鹽和/或溶劑合物的組合物， 使用上述化合物治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛等的方法。
背景技術(shù)：
化合物，1-(咔唑-4-基氧基-3- [ [2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇被 稱為卡維地洛(Carvedilol)?？ňS地洛的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 卡維地洛在Wiedemann等的美國(guó)專利No. 4，503, 067 (已轉(zhuǎn)讓給Boehringer Mannheim, GmbH, Mannheim-ffaldhof, Fed. Rep. of Germany) ^W^Jf, 7^Jf H 1985 $ 3 月5曰?，F(xiàn)在，卡維地洛已有市售，并以藥物中的游離堿形式合成。上述卡維地洛的游離堿 形式是R(+)和S(-)對(duì)映體的外消旋混合物，其中S (_)對(duì)映體表現(xiàn)出非選擇性β-腎上腺 素受體阻滯活性，而R(+)和S(-)對(duì)映體都表現(xiàn)出α-腎上腺素能的阻滯活性。這些與外 消旋卡維地洛混合物有關(guān)的異常的特征或特性是因?yàn)閮煞N補(bǔ)充藥理作用即混合靜脈和 動(dòng)脈血管擴(kuò)張和非心選擇性β腎上腺素能阻滯。卡維地洛用于治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛。在美國(guó)現(xiàn)在市售的卡維地 洛產(chǎn)品是一種常規(guī)的片劑，藥物治療的規(guī)定用量為2次/天(BID)?？ňS地洛含有α -羥基仲胺官能團(tuán)，pKa值為7. 8?？ňS地洛于中性或堿性介質(zhì)中， 即PH值大于9. 0時(shí)具有可預(yù)測(cè)的溶解度性質(zhì)，卡維地洛的溶解度相對(duì)較低(< 1 μ g/ml)。 PH值降低時(shí)，卡維地洛溶解度提高，在pH = 5附近時(shí)達(dá)到平穩(wěn)值，即室溫下飽和溶解度在 PH = 7時(shí)約23μ g/ml，在pH = 5時(shí)約100 μ g/ml。在pH值較低時(shí)(即不同的緩沖體系中 PH值1到4)，卡維地洛的溶解度受到其質(zhì)子化形式和在原位形成的相應(yīng)的鹽的溶解度的限 制。在模擬胃液的酸性介質(zhì)中，在原位生成卡維地洛鹽酸鹽，更不溶于該介質(zhì)中。
根據(jù)上述內(nèi)容，卡維地洛的鹽和/或新晶形具有更大的水溶性、化學(xué)穩(wěn)定性等，能 發(fā)揮潛在的優(yōu)勢(shì)以提供含有藥物卡維地洛的醫(yī)藥產(chǎn)品。這些優(yōu)勢(shì)包括產(chǎn)品通過維持沿哺乳 動(dòng)物(即比如人類)胃腸道的吸收以獲得預(yù)期或延長(zhǎng)的全身系統(tǒng)藥物水平，特別是維持在 藥物如卡維地洛溶解度最小的PH值的中性區(qū)域的吸收。令人吃驚的是，已有顯示卡維地洛磷酸鹽(即如卡維地洛磷酸二氫鹽和/或卡維 地洛磷酸氫鹽等)的新晶形可以分離得到純的結(jié)晶固體，較之相應(yīng)的卡維地洛游離堿或其 他卡維地洛制成的結(jié)晶鹽，如鹽酸鹽，它們具有更高的水溶性。該新晶形也具有提高制劑中 卡維地洛穩(wěn)定性的潛力，因?yàn)閷?duì)降解起關(guān)鍵作用的部分連接在卡維地洛母核結(jié)構(gòu)上的胺基 官能團(tuán)，經(jīng)過質(zhì)子化形成了鹽。如上所述需要分別開發(fā)不同形式的卡維地洛和/或不同的組合物，其應(yīng)具有更高 的水溶性、化學(xué)穩(wěn)定性、維持或延長(zhǎng)藥物水平或吸收水平(即如在胃腸道的中性PH值區(qū)域
寸J ο同樣也需要開發(fā)治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛等的方法，包括給藥上述 卡維地洛磷酸鹽和/或其溶劑合物或相應(yīng)的含有該鹽和/或溶劑合物的藥物組合物。本發(fā)明用于克服本領(lǐng)域中遇到的此類或其它問題。發(fā)明概述本發(fā)明涉及卡維地洛的鹽和/或其相應(yīng)的溶劑合物、含有該卡維地洛和/或其相 應(yīng)溶劑合物的組合物、和/或使用上述化合物治療某種在哺乳動(dòng)物，尤其是人中的疾病的 方法。本發(fā)明還涉及卡維地洛磷酸鹽，其中包括卡維地洛磷酸鹽的新的晶形(即1_(咔 唑-4-基氧基-3-[[2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)磷酸二氫鹽，卡維地洛 磷酸氫鹽等)，和/或其別的相應(yīng)的溶劑合物。本發(fā)明涉及一種藥物組合物，含有卡維地洛磷酸鹽和/或其溶劑合物。本發(fā)明還涉及一種治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛的方法，包括向需要的 受治者給藥有效量的卡維地洛磷酸鹽(其中包括新的晶形)和/或其溶劑合物或藥物組合 物(即其中含有卡維地洛磷酸鹽和/或其溶劑合物)等。附圖簡(jiǎn)單說明

圖1是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物的X射線粉末衍射圖(I型)。圖2顯示卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物的熱分析結(jié)果(I型)。圖3是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物的FT-拉曼光譜(I型)。圖4是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-拉曼光譜 (I 型)。圖5是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物在譜圖2000-400cm-l區(qū)域的FT-拉曼光譜 (I 型)。圖6是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物的FT-IR光譜(I型)。圖7是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-IR光譜(I 型)。圖8是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物在譜圖2000-500cm-l區(qū)域的FT-IR光譜(I 型)。
圖9是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的X射線粉末衍射圖(II型)。圖10顯示卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的熱分析結(jié)果(II型)。圖11是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的FT-拉曼光譜(II型)。圖12是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-拉曼光 譜(II型)。圖13是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物在譜圖2000-400cm-l區(qū)域的FT-拉曼光譜 (II 型)。圖14是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的FT-IR光譜(II型)。圖15是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-IR光譜 (II 型)。圖16是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物在譜圖2000-500cm-l區(qū)域的FT-IR光譜 (II 型)。圖17顯示卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物的熱分析結(jié)果(III型)。圖18是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物的FT-拉曼光譜(III型)。圖19是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-拉曼光 譜(III型)。圖20是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物在譜圖2000-400cm-l區(qū)域的FT-拉曼光譜 (III 型)。圖21是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物的FT-IR光譜(III型)。圖22是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-IR光譜 (III 型)。圖23是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物在譜圖2000-500cm-l區(qū)域的FT-IR光譜 (III 型)。圖24是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物的X射線粉末衍射圖(III型)。圖25是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的X射線粉末衍射圖(IV型)。圖26是卡維地洛磷酸二氫鹽的固態(tài)13C NMR(I型)。圖27是卡維地洛磷酸二氫鹽的固態(tài)13P NMR(I型)。圖28是卡維地洛磷酸二氫鹽的X射線粉末衍射圖(V型)。圖29是卡維地洛磷酸二氫鹽的X射線粉末衍射圖(VI型)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及卡維地洛的鹽和/或其相應(yīng)的溶劑合物、含有該卡維地洛和/或其相 應(yīng)溶劑合物的組合物、和/或使用上述化合物治療在哺乳動(dòng)物，尤其是人中的一些疾病的 方法。本發(fā)明還涉及卡維地洛磷酸鹽，其中包括卡維地洛磷酸二氫鹽的新晶形(即 1-(咔唑-4-基氧基-3- [ [2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)磷酸二氫鹽，卡維 地洛磷酸氫鹽等)，和/或其它卡維地洛磷酸鹽溶劑合物。本發(fā)明涉及一種藥物組合物，含有卡維地洛磷酸鹽和/或其溶劑合物。本發(fā)明還涉及一種治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛的方法，包括向需要的 受治者給藥有效量的卡維地洛磷酸鹽(其中包括新晶形)和/或其溶劑合物或藥物組合物(即其中含有卡維地洛磷酸鹽鹽和/或其溶劑合物)，等等?？ňS地洛在Wiedemann等的美國(guó)專利No. 4，503, 067中公開并被要求保護(hù)(“U. S.，067專利”)。參照U. S.，067專利全部公開的內(nèi)容，其中包括制備和/或使用卡維地洛 化合物的方法等。U.S.，067專利所完全公開的內(nèi)容這里全文引用作為參考。本發(fā)明涉及一種化合物，它是卡維地洛磷酸鹽和/或新晶形(S卩，其中包括卡維地 洛磷酸鹽、卡維地洛磷酸氫鹽等的晶體形式)和/或卡維地洛磷酸鹽的溶劑合物(即，卡維 地洛磷酸二氫鹽半水合物、卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物(即分別如II型和IV型，等)，和 /或卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物等。)根據(jù)本發(fā)明，出人意料地發(fā)現(xiàn)了卡維地洛磷酸二氫鹽很容易以新的晶形分離，與 卡維地洛的游離堿相比具有更高的溶解度。本發(fā)明中新卡維地洛磷酸鹽的一個(gè)例子是卡維 地洛磷酸二氫鹽的新晶形(即，經(jīng)鑒定為1_(咔唑-4-基氧基_3-[[2-(鄰-甲氧苯氧基) 乙基]氨基]"2-丙醇)磷酸二氫鹽)。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明其他卡維地洛磷酸鹽，和/或溶劑合物可以不同的固體和/或 晶形分離。此外，具體鑒定的卡維地洛磷酸鹽(或具體鑒定的相應(yīng)溶劑合物)也可經(jīng)分離 得到不同的晶形或固體。例如，卡維地洛磷酸二氫鹽可分離為兩種顯著不同的晶形，II型 和IV型(參見實(shí)施例2和4)，分別表示并基本表示為圖9至6 (對(duì)應(yīng)II型)和圖25 (對(duì)應(yīng) IV型)，具有各自光譜學(xué)和/或其它特征性數(shù)據(jù)。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的化合物可以多種形式存在，例如立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體或 非對(duì)映異構(gòu)體等。這些化合物可以包括一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，以外消旋或旋光活性形 式存在。例如，卡維地洛以R(+)和S(-)對(duì)映體的外消旋混合物形式存在，或各自單獨(dú)以旋 光體形式存在，即以R(+)對(duì)映體形式或以S(+)對(duì)映體形式存在。所有這些單獨(dú)化合物、異 構(gòu)體和其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明所說的卡維地洛磷酸鹽可溶性溶劑合物，包括但不限于卡維地洛磷酸二氫 鹽半水合物、卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物(即其中分別包括II型和IV型)、卡維地洛磷 酸二氫鹽甲醇合物和卡維地洛磷酸氫鹽等。特別地，本發(fā)明結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物可以通過從含有卡維地洛和 H3PO4的丙酮-水溶劑體系中結(jié)晶制得。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的合適溶劑合物可通過將卡維地洛磷酸鹽如卡維地洛磷酸二 氫鹽，于溶劑如甲醇中制成漿液的方法制得。根據(jù)本發(fā)明，不同形式的卡維地洛磷酸二氫鹽(即其中包括其鹽和/或溶劑合 物)通過不同的表征或鑒定技術(shù)很容易彼此區(qū)分開來。這些技術(shù)，包括固態(tài)13C核磁共振 (NMR)，31P核磁共振(NMR)，紅外(IR)，拉曼、X射線粉末衍射等，和/或其他技術(shù)，如差示掃 描量熱法(DSC)(即通過樣品加熱、冷卻或恒溫下保持測(cè)量吸收或釋放的能量(熱量))。通常，上述固態(tài)NMR技術(shù)是獲得光譜的非破壞性技術(shù)，其中一個(gè)NMR峰表示一個(gè)固 態(tài)部位的磁不等價(jià)碳。例如，在本發(fā)明鑒定化合物時(shí)，粉末狀微晶有機(jī)分子的13C NMR的波譜反映了從給 定樣品中觀察到的峰的數(shù)目決定于每個(gè)分子中有獨(dú)特化學(xué)特性的碳的數(shù)目和每個(gè)單晶胞 中不等價(jià)分子的數(shù)目。碳原子的峰位置(化學(xué)位移)反映了碳原子的化學(xué)環(huán)境多大程度是 與溶液態(tài)13C NMR中的環(huán)境相同方式。盡管峰會(huì)重疊，但原則上每個(gè)峰對(duì)映一個(gè)單一類型的碳。因此，大致計(jì)算所觀察到的碳位置的數(shù)目可以獲得關(guān)于有機(jī)小分子晶相的有用信息?；谏鲜鰞?nèi)容，相同的原則也適用于磷，31P原子核還因其高靈敏度而有更多的優(yōu)
點(diǎn)ο通過比較13C和31P光譜還可以研究多晶型現(xiàn)象。對(duì)于無定形物質(zhì)，通常會(huì)觀察 到峰形變寬，這反映了無定形物質(zhì)類型中13C或31P位點(diǎn)經(jīng)過的環(huán)境范圍。特別地，卡維地洛磷酸二氫鹽、水合物和/或其溶劑合物，基本如圖1-29中所描述 的數(shù)據(jù)所示。例如，結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物(參見實(shí)施例1:1型)經(jīng)X射 線衍射圖鑒別，結(jié)果基本如圖1所示，在2Θ度即7.0 士 0.2(2Θ)，11.4 士 0.2(2Θ)， 15. 9 + 0. 2(2 θ ), 18. 8 士 0· 2(2 θ )，20. 6 士 0· 2(2 θ )，22. 8 士 0. 2 (2 θ )禾口 25. 4 士 0. 2 (2 θ ) 處有特征峰。結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物(參見實(shí)施例2 :11型)經(jīng)X射線衍射圖鑒 別，結(jié)果基本如圖 9 所示，在 2 θ 度即 6. 5士0. 2 (2 θ )，7. 1 士0. 2 (2 θ )，13. 5士0. 2 (2 θ )， 14.0 士 0. 2(2 θ )，17· 8 士 0. 2(2 θ )，18. 9 士 0. 2 (2 θ )和 21.0 士 0. 2(2 θ )處有特征峰。結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物(參見實(shí)施例3 :ΙΙΙ型)經(jīng)X射線衍射圖鑒 別，結(jié)果基本如圖 24 所示，在 2 θ 度即 6. 9 士 0. 2(2 θ )，7. 2 士 0. 2(2 θ )，13. 5 士 0. 2(2 θ )， 14. 1±0·2(2Θ)，17·8±0·2(2Θ)禾 P 34.0 士 0.2 (2 θ)處有特征峰。結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物(參見實(shí)施例4 :IV型)經(jīng)X射線衍射圖鑒 別，結(jié)果基本如圖 25 所示，在 2 θ 度gp 6. 4士0. 2(2 θ )，9. 6士0. 2(2 θ )，16. 0士0. 2(2 θ )，
18.4士0. 2(2 θ )，20· 7士0. 2(2 θ )禾口 24. 5士0. 2(2 θ )處有吸收峰。結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽(參見實(shí)施例5 :V型)經(jīng)X射線衍射圖鑒別，結(jié) 果基本如圖 25 所示，在 2 θ 度即 13. 2 士 0. 2(2 θ ), 15. 8 士 0. 2(2 θ ), 16. 3 士 0. 2(2 θ )， 21. 2 士 0. 2(2 θ )，23· 7 士 0. 2(2 θ )禾口 26.0 士 0.2 (2 θ)處有特征峰。結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽(參見實(shí)施例6:VI型)經(jīng)X射線衍射圖鑒別，結(jié) 果基本如圖 25 所示，在 2 θ 度即 5. 5 士 0. 2(2 θ ), 12. 3 士 0. 2(2 θ ), 15. 3 士 0. 2(2 θ )，
19.5 士 0.2(2 θ)，21· 6 士 0.2(2 θ)禾口 24. 9 士 0.2 (2 θ)處有特征峰。本發(fā)明也涉及一種藥組合物，含有卡維地洛磷酸鹽和/或其相應(yīng)的溶劑合物。重要的是，這里所述的各種形式的卡維地洛，包括卡維地洛磷酸二氫鹽例如新的 晶形和/或其溶劑合物的化學(xué)和/或物理特性，都表明了這些形式可能尤其適于包含入藥 物制劑、藥物組合物等中。例如，這里所述不同卡維地洛鹽和/或溶劑合物的溶解度，有利于提供或者開發(fā) 劑型，其中藥物更適宜于胃腸道生物吸收(即特別是較低的小腸和結(jié)腸)。根據(jù)上述內(nèi)容， 有可能開發(fā)出含有本發(fā)明的卡維地洛磷酸鹽和/或溶劑合物的穩(wěn)定的控釋劑型等，用作一 天給藥一次的劑型，延長(zhǎng)釋放或脈沖釋放使藥代動(dòng)力學(xué)性能與藥效學(xué)要求相匹配，使治療 效果最佳。本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物或組合物包括所有的化合物或組合物，其中所含的本發(fā)明 的化合物有實(shí)現(xiàn)預(yù)期目的的有效量。當(dāng)個(gè)體需求變化時(shí)，各成分有效量的最佳范圍是本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員可以決定的。因而，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包括有效量的卡維地洛磷酸二氫鹽和/或其溶劑合物，它們具有本文提及的任何特征，同時(shí)聯(lián)用一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的 載體和/或其分散體，如果需要的還可以加入其它活性成分。此外，本發(fā)明中化合物或組合物的給藥量根據(jù)患者和給藥方式而變化，可以是任
意有效量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以很容易地確定給藥本發(fā)明化合物和/或組合物的治療 方案。本發(fā)明中化合物或組合物的給藥量在較寬范圍變化，從而提供每天基于患者體重的 有效量的單位劑量以獲得預(yù)期療效。特別地，本發(fā)明的組合物以單位劑量的形式給藥，優(yōu)選每天給藥1到2次，最優(yōu)選
一天一次以獲得預(yù)期療效。根據(jù)治療起效情況，本發(fā)明的化合物和/或組合物可以口服、血管內(nèi)給藥、腹膜內(nèi) 給藥、皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥或局部給藥。優(yōu)選地，組合物適合于口服給藥。通常，本發(fā)明藥物組合物使用常規(guī)物質(zhì)和技術(shù)制備，例如混合、摻和及類似方法。根據(jù)本發(fā)明，化合物和/或藥物組合物也能包括但不限于合適的佐劑、載體、賦形 劑或穩(wěn)定劑等，可以是固體或液體形式例如片劑、膠囊、粉末、溶液、混懸液或乳液等。典型地，組合物含有本發(fā)明的化合物，如卡維地洛的鹽或活性化合物的鹽，以及佐 藥、載體和/或賦形劑。特別地，本發(fā)明的藥物組合物包括有效量的卡維地洛的鹽(即如卡 維地洛磷酸二氫鹽)和/或其相應(yīng)的溶劑合物(即如這里所鑒定的)，它們具有本文提及的 任何特征，同時(shí)聯(lián)用一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑，如果需要的還 可以加入其它活性成分。根據(jù)本發(fā)明，固體的單位劑量形式可以是本領(lǐng)域已知的常規(guī)類型。固體形式可以 是膠囊和類似物，如普通凝膠型，其中含有本發(fā)明化合物和載體，例如潤(rùn)滑劑和惰性填料， 如乳糖、蔗糖和玉米淀粉等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物用常規(guī)片劑基料壓片，所述 基料例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉并聯(lián)用粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或凝膠，崩解劑如玉米 淀粉、土豆淀粉或褐藻酸，以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂等。片劑、膠囊和類似物液可含有粘合劑，如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或凝膠；賦形 劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；和甜味劑如蔗 糖、乳糖或糖精等。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，在上述物質(zhì)基礎(chǔ)上還可含有脂肪油。其它各種物質(zhì)可用作包衣或改進(jìn)劑量單位的物理形式。例如，片劑可用蟲膠、糖或 二者合用等包衣。糖漿在活性成分之外可含有作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥苯甲 酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，染料和調(diào)味劑如櫻桃味或桔味調(diào)味劑等。對(duì)于口服治療給藥，這些活性化合物可與賦形劑混合并以片劑、膠囊、酏劑、混懸 劑、糖漿和類似的形式使用。當(dāng)然，組合物中化合物的百分比是可變的，在這些治療用的組 合物中合適劑量的活性化合物的量可以得到。典型地，根據(jù)本發(fā)明，口服的維持劑量在約25mg到約50mg之間，優(yōu)選每天給藥一 次。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的單位劑量形式包括片劑或膠囊。本發(fā)明活性化合物可口服給藥，例如與惰性稀釋劑，或與可同化食用的載體一起， 或者它們可封裝于硬或軟殼的膠囊，或壓成片，或直接加入飲食的食物中，等。適于注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散體以及可以即時(shí)制備的無菌注 射液或分散體的無菌粉末。在各種情況下，都應(yīng)是無菌形式且在某種程度上可流動(dòng)以方便注射。應(yīng)在制造和儲(chǔ)存條件下應(yīng)保持穩(wěn)定，還應(yīng)防止微生物，例如細(xì)菌和真菌的污染作 用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二 醇)、及其合適的混合物和植物油等。本發(fā)明的化合物或藥物組合物也可通過這些物質(zhì)于生理上可接受的稀釋劑和藥 學(xué)上的粘合劑、載體或賦形劑中的溶液或混懸液，以注射劑形式給藥。這類佐劑、載體和/ 或賦形劑，包括但不限于無菌液體，例如水和油，加入或不加入表面活性劑和其他藥學(xué)上和 生理上可接受的載體，其中包括粘合劑、賦形劑和穩(wěn)定劑等。示例性的油是凡士林、動(dòng)物油、 植物油或合成的油，例如花生油、大豆油或礦物油等。通常，水、鹽水、葡萄糖的水溶液和相 關(guān)的糖溶液，以及二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，是優(yōu)選的液體載體，特別是對(duì)于注射溶液等。這些活性化合物也可通過非胃腸道給藥。這些活性化合物的溶液或混懸液在水中 制備，適當(dāng)?shù)鼗旌弦员砻婊钚詣┤缌u丙基纖維素。同樣可在甘油、液體聚乙二醇和其在油中 的混合物內(nèi)制備分散體。示例性的油為凡士林，動(dòng)物油，植物油，或合成源的油如花生油、大 豆油、或礦物油等。一般而言，水、鹽水、葡萄糖的水溶液和相關(guān)糖的溶液、和乙二醇類如丙 二醇或聚乙二醇等為優(yōu)選的液相載體，特別適用于注射溶液。在普通的貯藏和使用條件下， 這些制劑含有防腐劑，用以防止微生物的生長(zhǎng)。根據(jù)本發(fā)明制備的化合物和/或組合物能用于治療溫血?jiǎng)游?，例如包括人類?內(nèi)的哺乳動(dòng)物。常規(guī)的給藥方法適用于本發(fā)明。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛的方法，包括向需 要的受治療者給藥有效量的卡維地洛磷酸鹽(即包括新晶形在內(nèi))和/或其溶劑合物或藥 物組合物(即含有該卡維地洛磷酸鹽的鹽和/或溶劑合物)等。下面所列實(shí)施例是本發(fā)明的例證，無論如何不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1I型卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物的制備在適當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)裝入丙酮。然后向丙酮溶液中加入卡維地洛和水。加水時(shí)漿料快 速溶解。向溶液中加入H3POpK溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物，加入一份卡維地洛磷酸二氫 鹽晶種。攪拌所形成的固體沉淀，然后過濾，用丙酮水溶液洗滌收集到的濾餅。真空下將濾 餅干燥至恒重。稱重濾餅，并貯存在聚乙烯容器中。實(shí)施例2II型卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的制備在10 30°C下將I型在丙酮/水的混合物中制漿幾天。實(shí)施例3III型卡維地洛磷酸二氫鹽的甲醇溶合物的制備在10 30°C下將I型在甲醇中制漿幾天。實(shí)施例4IV型卡維地洛磷酸二氫鹽的二水合物的制備
將卡維地洛磷酸二氫鹽溶解在丙酮/水的混合物中。蒸餾除去丙酮。在除去丙酮 的過程中固體結(jié)晶，并被過濾出來，進(jìn)行干燥。實(shí)施例5V型卡維地洛磷酸二氫鹽的制備將卡維地洛磷酸二氫鹽的半水合物(I型)懸浮在水中，室溫下將懸浮液置于機(jī)械 振蕩器上。震蕩48小時(shí)之后，從懸浮液中過濾分離出固體，然后真空下在干燥器內(nèi)干燥幾天。實(shí)施例6VI型卡維地洛磷酸氫鹽的制備在適當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)裝入丙酮。然后向丙酮溶液中加入SK&F和水。加水時(shí)漿料快速 溶解。向溶液中加入H3PO4水溶液(卡維地洛的1/2量)。攪拌反應(yīng)混合物，使其結(jié)晶。攪 拌所形成的固體沉淀并冷卻，然后過濾，用丙酮水溶液洗滌收集到的濾餅。實(shí)施例7卡維地洛二氫磷酸鹽半水合物(I型)的13C和31P固態(tài)NMR數(shù)據(jù)分析用固態(tài)13C和31P NMR分析卡維地洛二氫磷酸鹽半水合物的樣品(即為了探測(cè)固體 化合物的形式結(jié)構(gòu))。
卡維地洛二氫磷酸鹽具有下述結(jié)構(gòu)和編號(hào)圖 實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)及13C和31P的分析用于分析本發(fā)明化合物的固態(tài)13CNMR法產(chǎn)生了對(duì)固體材料內(nèi)碳位置類型的定量 圖。由于可變的極化傳遞速率以及邊帶抑制的需要，峰密度不是定量的(非常類似溶液態(tài) 的 13CNMR)。但是，31P核磁共振是固有定量的。對(duì)13C分析而言，將大約IOOmg的樣品裝入外徑7mm的魔角自旋轉(zhuǎn)子，并在5kHz下 旋轉(zhuǎn)。用CP-TOSS脈沖序列(交叉極化，且伴有邊帶的總抑制)記錄樣品的13C波譜。然 后，用CP-TOSS序列和NQS (非四級(jí)抑制)獲得編輯波譜，該波譜僅含季和甲基的碳。通過 固體六甲苯樣品而將13C光譜外推至四甲基硅烷。對(duì)31P固態(tài)NMR分析而言，將大約40mg的樣品裝入外徑4mm的轉(zhuǎn)子，并在IOkHz下 旋轉(zhuǎn)。在1H去耦合下采用CP-MAS和單脈沖的MAS31P脈沖序列。通過第二固態(tài)基準(zhǔn)(氧化 三苯基磷)，將31P的數(shù)據(jù)外推至85%的磷酸。用于此項(xiàng)工作的Bruker AMX2-360分光計(jì) 分別在90. 556、145. 782和360. 097MHz的13C^31P,1H頻率下操作。所有數(shù)據(jù)均在298K下獲得。結(jié)果和討論高靈敏度的13C和31P固態(tài)匪R識(shí)別法可用于分析和表征卡維地洛磷酸鹽的多晶形，該多晶形證實(shí)了其固態(tài)化學(xué)結(jié)構(gòu)?？ňS地洛磷酸二氫鹽的晶形通過這些波譜確定，其中13C和31P波譜顯示出清楚而 明顯的區(qū)別。特別地，圖26表示卡維地洛磷酸二氫鹽的13C CP-TOSS波譜。圖1中許多13C共振 的歸屬可通過化學(xué)位移值、NQS光譜以及與溶液態(tài)13C歸屬的比較得到。在卡維地洛磷酸酯 的這一晶形中觀察到每個(gè)晶胞有至少兩個(gè)不等價(jià)的分子。圖27表示卡維地洛磷酸二氫鹽的31P MAS波譜。在4. 7ppm處觀察到單個(gè)磷的信 號(hào)，這是磷酸鹽的特征。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不僅限于上面例舉的實(shí)施方案，而對(duì)所說明的實(shí)施方案以及 在下面權(quán)利要求所范圍內(nèi)的所有改進(jìn)保留權(quán)利。這里所引用的對(duì)期刊、專利和其它出版物的各種參考包括現(xiàn)有技術(shù)，均引入以作 參考，盡管之前已有充分闡述。
權(quán)利要求
化合物，它是結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有如圖1所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
3.權(quán)利要求2的化合物，其從0° (2 θ )到35 ° (2 θ )在約7. 0 士 0. 2 (2 θ )，11.4 士 0. 2(2 θ )，15. 9 士 0. 2(2 θ )，18. 8 士 0. 2(2 θ )，20. 6 士 0. 2 (2 θ )，22. 8 士 0. 2 (2 θ )和 25. 4 士 0.2 (2 θ )處有特征峰。
4.權(quán)利要求1的化合物，其具有如圖6所示的以波數(shù)表示的特征吸收帶的紅外光譜。
5.權(quán)利要求1的化合物，其具有如圖3所示的特征峰的拉曼光譜。
6.化合物，它是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物。
7.權(quán)利要求6的化合物，其具有如圖9所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
8.權(quán)利要求7的化合物，其從0° (2 θ )到35 ° (2 θ )在約6. 5 士 0. 2 (2 θ )， 7. 1 士 0. 2(2 θ )，13. 5 士 0. 2(2 θ )，14. 0 士 0. 2(2 θ )，17. 8 士 0. 2(2 θ )，18. 9 + 0. 2 (2 θ )和 21. 0士0.2 (2 θ )處有特征峰。
9.權(quán)利要求6的化合物，其具有如圖25所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
10.權(quán)利要求9的化合物，其從0° (2 θ )到35 ° (2 θ )在約6. 4 士 0. 2 (2 θ )， 9. 6 士 0. 2(2 θ )，16. 0 士 0. 2(2 θ ), 18. 4 士 0. 2(2 θ )，20. 7 士 0. 2(2 θ )和 24. 5 士 0. 2(2 θ )處 有特征峰。
11.化合物，它是卡維地洛磷酸二氫鹽的甲醇合物。
12.權(quán)利要求11的化合物，其具有如圖24所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
13.權(quán)利要求12的化合物，其從0°(2Θ)到35° (2Θ)在約6.9±0.2(2Θ)， 7. 2士0. 2(2 θ )，13. 5士0. 2(2 θ ), 14. 1 士0. 2(2 θ ), 17. 8士0. 2(2 θ )和 34. 0士0. 2(2 θ )處有特征峰。
14.化合物，它是卡維地洛磷酸二氫鹽。
15.權(quán)利要求14的化合物，其具有如圖28所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
16.權(quán)利要求15的化合物，其從0°(2Θ)到35° (2 θ )在約13. 2 士 0.2(2 θ )， 15. 8 + 0. 2(2 θ ), 16. 3 士 0· 2 (2 θ )，21. 2 士 0· 2 (2 θ )，23. 7 士 0· 2 (2 θ )和 26. 0 士 0. 2(2 θ ) 處有特征峰。
17.化合物，它是卡維地洛磷酸氫鹽。
18.權(quán)利要求17的化合物，其具有如圖29所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
19.權(quán)利要求18的化合物，其從0°(2Θ)到35° (2Θ)在約5. 5 士 0. 2(2Θ)，12.3 士 0. 2(2 θ )，15. 3 士 0. 2(2 θ )，19. 5 士 0. 2(2 θ )，21. 6 士 0. 2 (2 θ )和 24. 9 士 0. 2(2 θ ) 處有特征峰。
20.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
21.藥物組合物，其包括權(quán)利要求6的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
22.藥物組合物，其包括權(quán)利要求14的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
23.藥物組合物，其包括權(quán)利要求17的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
24.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，包括向需要的受治者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，包括向需要的受治者給藥有效量的 權(quán)利要求6的化合物。
26.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，包括向需要的受治者給藥有效量的 權(quán)利要求14的化合物。
27.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，包括向需要的受治者給藥有效量的 權(quán)利要求17的化合物。
28.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，其包括向需要的受治者給藥有效量 的權(quán)利要求20的組合物。
29.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，其包括向需要的受治者給藥有效量 的權(quán)利要求21的組合物。
30.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，其包括向需要的受治者給藥有效量 的權(quán)利要求22的組合物。
31.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，其包括向需要的受治者給藥有效量 的權(quán)利要求23的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及卡維地洛磷酸鹽，其中包括卡維地洛磷酸二氫鹽(即1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)的磷酸二氫鹽和/或卡維地洛磷酸氫鹽等)的新晶形，和/或其溶劑合物，含有上述鹽和/或溶劑合物的組合物，使用上述鹽和/或溶劑合物治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛等的方法。
文檔編號(hào)A61K31/403GK101898995SQ20101015248
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2003年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月27日
發(fā)明者喬恩·K·奧, 保羅·G·斯波爾斯, 克里斯托弗·S·布魯克, 克里斯托弗·沃納, 安·M·洛維特, 李·M·卡特林西克, 菲利普·C·德爾奧科, 陳偉 申請(qǐng)人:史密斯克萊·比奇曼(科克)有限公司