專利名稱：：2β,3β,12,13-四羥基-齊墩果烷-28-酸為活性成分的凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：20，30，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸為活性成分的凝膠本發(fā)明設(shè)計(jì)一種五環(huán)三萜類化合物在制備治療皮膚病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：五環(huán)三萜類化合物如齊墩果酸(Oleanolicacid，OA)，是一種天然產(chǎn)物化學(xué)成分，以游離或結(jié)合成苷的形式廣泛存在于白花蛇舌草、山楂、丁香、大棗、女貞子、枇杷葉、橡木、夏枯草等植物中自20世紀(jì)70年代該藥首次用于治療肝炎以來(lái)，研究者們不斷發(fā)現(xiàn)其新的藥理作用，并進(jìn)行了深入研究使其在臨床上得到廣泛應(yīng)用。田麗婷等(齊墩果酸的藥理作用研究概況，中國(guó)中藥雜志，2002.12；884-885)公開(kāi)了齊墩果酸在藥理學(xué)上的各種用途，主要有護(hù)肝、解肝毒作用，降糖、降脂作用，抗病毒作用，抗過(guò)敏、抗炎作用，以及抗癌，抗突變作用。中國(guó)專利申請(qǐng)CN200710194191.X公開(kāi)了一種對(duì)齊墩果酸進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造的23，33，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸(I)，并公開(kāi)了該化合物對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹模型有抑制作用，但在該申請(qǐng)中并未公開(kāi)化合物(I)對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹模型的具體治療效果，也未公開(kāi)其在治療具體疾病時(shí)的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容在研究中我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，23，33，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸⑴在治療人或哺乳動(dòng)物皮膚疾病，特別是對(duì)皮膚炎癥時(shí)有特別的效果本發(fā)明還提供了一種凝膠組合物，其特征是含有作為活性成分的20，30，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸(I)和一種或幾種適用于凝膠劑的輔料。所述凝膠組合物中20，30，12，13_四羥基-齊墩果烷-28-酸(I)的含量為0.01%2%，優(yōu)選為0.05%0.5%。所述的凝膠組合物的輔料包括但不僅限于卡波姆、表面活性劑、纖維素衍生物、保濕齊IJ、溶劑、防腐劑、表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種，以及余量的水。所述的凝膠組合物還可以含有作為附加劑的抗氧化劑、防腐劑中的一種或幾種。所述的水優(yōu)選蒸餾水所述的抗氧化劑的優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其堿金屬鹽、抗壞血酸、a_生育酚和2，6_二叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、焦亞硫酸鈉，優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其堿金屬鹽和/或a-生育酚，所述的抗氧化劑的用量?jī)?yōu)選為0.05%0.3%。所述的抗菌防腐劑可以包括但不僅限于苯甲酸、苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或幾種，，所述的抗菌防腐劑用量?jī)?yōu)選為0.010.2%。所述的pH緩沖劑可以包括磷酸/磷酸鹽緩沖劑、醋酸/醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸/檸檬酸鹽緩沖劑、硼酸/硼酸鹽緩沖劑，優(yōu)選pH=47的磷酸/磷酸鹽或檸檬酸/檸檬酸鹽緩沖劑。所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。所述的保濕劑用量?jī)?yōu)選4%10%。所述卡波姆選自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一種，所述卡波姆用量為藥物組合物的0.2%2%，優(yōu)選0.5%1.5%。所述纖維素衍生物包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種，所述纖維素衍生物的用量為藥物組合物的0.2%2%，優(yōu)選0.5%1.5%所述溶劑選自水和/或有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選乙醇、丙二醇、DMF、DMS0中的一種或幾種。以能將處方量的卡波姆或纖維素衍生物溶解的最小量為準(zhǔn)。所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量為4%10%所述的表面活性劑優(yōu)選聚山梨酯80，用量為0.21.5%所述凝膠劑可以采用以下方法配制取處方量的23，33，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸⑴溶于有機(jī)溶劑，加熱溶解，再加入處方量的纖維素衍生物或卡波姆類或，攪拌，勻化。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了以23，33，12，13-四羥基-齊墩果烷_(kāi)28_酸⑴為活性成分的皮膚藥物組合物的的技術(shù)方案，并通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)確定了含有化合物(I)的組合物在治療皮膚炎癥時(shí)的可用的化合物(I)的濃度，從而提供了一種具有良好的治療效果治療皮膚炎癥的抗炎藥物組合物。并且提供了化合物(I)在制備治療皮膚疾病藥物中的應(yīng)用。此外，由于化合物(I)并非皮質(zhì)激素，在實(shí)現(xiàn)抗炎的同時(shí)，沒(méi)有常見(jiàn)的皮質(zhì)激素制劑的副作用，如局部毛細(xì)血管擴(kuò)張。皮膚變薄以及通過(guò)透皮吸收引起的全身性副作用。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1凝膠劑的制備23，33，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸(I)lg，溶于乙醇中卡波普9402g乙醇10g甘油50g聚山梨酯802g羥苯乙酯lg氫氧化鈉4g蒸餾水加至1000g將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于100ml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。實(shí)施例2凝膠劑的制備23，30，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸(I)2g，溶于乙醇中卡波普9345g乙醇20g甘油50g聚山梨酯805g羥苯乙酯lg氫氧化鈉4g蒸餾水加至1000g將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于100ml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。實(shí)施例3凝膠劑的制備23，33，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸(I)5g，溶于乙醇中卡波普94010g乙醇50g甘油50g聚山梨酯8010g羥苯乙酯lg氫氧化鈉4g蒸餾水加至1000g將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于100ml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。實(shí)施例4凝膠劑的制備23，33，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸(I)10g，溶于乙醇中卡波普94015g乙醇60g甘油50g聚山梨酯8015g羥苯乙酯lg氫氧化鈉4g蒸餾水加至1000g將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于100ml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補(bǔ)足余量的水?dāng)噭蚣吹猛该髂z。藥理實(shí)施例1對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的治療耳廓腫脹模型的建立在小鼠右耳正反兩面用微量進(jìn)樣器各滴加10iU二甲苯致炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組與給藥雄性昆明種小鼠80只，體重24-26g，每組10只，共分8組。致炎后30min給藥，于給藥后2小時(shí)脫頸椎處死動(dòng)物。用直徑9mm的打孔器將雙耳同一部位的耳片取下，精確稱重以左右耳片重量差為腫脹度，以如下公式計(jì)算腫脹抑制率腫脹抑制率=(1-腫脹度/對(duì)照組1腫脹度重量)X100%。實(shí)驗(yàn)組給藥分別按照實(shí)施例1、2的方法，配制不同化合物(I)含量的乳膏或凝膠。陽(yáng)性對(duì)照組致炎后進(jìn)給予實(shí)施例1中凝膠，相對(duì)對(duì)照組2的腫脹抑制率進(jìn)行t檢驗(yàn)。動(dòng)物分組與給藥、與腫脹抑制情況見(jiàn)下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>從表中數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明實(shí)施例提供的藥物組合物，在抑制小鼠因?qū)Χ妆街卵锥鸬亩[脹是具有顯著的效果，與現(xiàn)有的0.05％醋酸地塞米松乳膏相比，0.02％濃度的實(shí)施例3凝膠與其抗炎效果基本相當(dāng)。而實(shí)施例3、4的治療效果都要顯著好于0.05%醋酸地塞米松乳膏.權(quán)利要求一種凝膠組合物，其特征是含有作為活性成分的2β，3β，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸(I)和一種或幾種適用于凝膠劑的輔料。2.如權(quán)利要求2所述的凝膠組合物，其特征是所述的凝膠組合物2β，3β，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸(I)的含量為0.01%2%。3.如權(quán)利要求2所述的凝膠組合物，所述的輔料包括但不僅限于卡波姆、纖維素衍生物、保濕劑、溶劑、防腐劑、表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種，以及余量的水。4.如權(quán)利要求2所述的凝膠組合物，所述卡波姆選自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一種，所述卡波姆用量為凝膠組合物的0.2%2%，優(yōu)選0.5%1.5%。5.如權(quán)利要求2所述的凝膠組合物，所述纖維素衍生物包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種，所述纖維素衍生物的用量為凝膠組合物的優(yōu)選0.5%1.5%6.如權(quán)利要求2所述的凝膠組合物，所述溶劑選自水和/或有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選乙醇、丙二醇、DMF、DMSO中的一種或幾種。7.如權(quán)利要求2所述的凝膠組合物，所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量為4%10%。全文摘要2β，3β，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸為活性成分的凝膠，提供了一種凝膠組合物，其特征是含有作為活性成分的2β，3β，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸(I)和一種或幾種適用于凝膠的輔料，所述的凝膠組合物中2β，3β，12，13-四羥基-齊墩果烷-28-酸的含量為0.01％～2％。文檔編號(hào)A61K9/00GK101804024SQ20101015260公開(kāi)日2010年8月18日申請(qǐng)日期2010年4月22日優(yōu)先權(quán)日2010年4月22日發(fā)明者劉冬東申請(qǐng)人:劉冬東