專利名稱：：一種雷貝拉唑鈉粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種雷貝拉唑鈉的粉針劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：雷貝拉唑鈉(Sodiumrabeprazole)由日本衛(wèi)材公司開發(fā)，主要用于治療活動性十二指腸潰瘍、良性活動性胃潰瘍、伴有臨床癥狀的侵蝕性或潰瘍性的胃-食管返流征(GERD)、與適當?shù)目股睾嫌酶斡拈T螺旋桿菌陽性的十二指腸潰瘍、侵蝕性或潰瘍性胃-食管返流征的維持期治療等。2004年由印度開發(fā)并成功上市的注射用雷貝拉唑鈉，臨床主要應用于患者由于某種原因臨時不能口服用藥的、伴有出血的或嚴重侵蝕性活動性十二指腸潰瘍、伴有出血的或嚴重侵蝕性活動性胃潰瘍、侵蝕性或潰瘍性胃食道返流病(GERD)等的短期治療。目前臨床使用的雷貝拉唑鈉多為口服制劑，但由于口服藥物的肝首過效應，導致藥物的療效較差，生物利用度較低。因此，研發(fā)臨床可用的注射劑型成為必然。專利申請CN02135784.6公開了一種注射用雷貝拉唑鈉制劑，含有雷貝拉唑鈉，賦形劑，PH調(diào)節(jié)劑和抗氧化劑，賦形劑選自甘露醇或氯化鈉，PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，抗氧化劑選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和硫代硫酸鈉。相比口服藥物提高了生物利用度，兩年內(nèi)的降解產(chǎn)物比例低于1%。專利申請CN200810055810.1公開了一種右旋雷貝拉唑鈉鹽或鉀鹽的凍干粉針制齊U，由藥用載體、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和螯合劑組成，其中的藥用載體、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑列舉了大量品種，技術(shù)人員從中得到的啟示有限。取得了采用較低劑量就可以獲得與高劑量消旋雷貝拉唑鈉相類似的療效。專利申請CN200810024461.7公開了一種雷貝拉唑鈉的凍干粉針劑，主要的發(fā)明點是加入了葡甲胺，使得凍干粉溶入輸液后的不溶性微粒較少，降低了刺激性。但對穩(wěn)定性和有關(guān)物質(zhì)沒有進行實驗考察。專利申請CN200910305832.3公開了一種雷貝拉唑鈉的組合物，由雷貝拉唑鈉、甘露醇和乙二胺四乙酸二鈉組成，以甘露醇為賦形劑，乙二胺四乙酸二鈉作為螯合劑提供了另外一種凍干粉溶解于輸液后較少不溶性顆粒的技術(shù)方案。并提供了制備方法。雷貝拉唑鈉和甘露醇的重量比例為13-10，此發(fā)明申請對穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)和不溶性微粒進行了試驗考察，獲得了較好的結(jié)果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種優(yōu)于國家質(zhì)量標準的雷貝拉唑鈉的凍干粉針制劑，該制劑具有質(zhì)量高，療效好，不溶性微粒較少，雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)較少的優(yōu)點。本發(fā)明提供了一種雷貝拉唑鈉的凍干粉針制劑，該制劑穩(wěn)定性好，工藝獨特，溶解于輸液中的不溶性微粒相對較少，雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)方案，從而獲得了更好的療效和較少的不良反應率。本發(fā)明提供了一種制備雷貝拉唑鈉凍干粉針的方法，這種方法制得的凍干粉針制劑穩(wěn)定性好，雜質(zhì)較少，有關(guān)物質(zhì)較少。優(yōu)于現(xiàn)有的國家質(zhì)量標準。本發(fā)明的賦形劑選自甘露醇，具體重量比例為雷貝拉唑鈉甘露醇=12-2.5，優(yōu)選的，重量比例為雷貝拉唑鈉甘露醇=12。本發(fā)明制劑的PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉，凍干前的PH值調(diào)節(jié)范圍為10.5-11.5，優(yōu)選的，PH值調(diào)節(jié)為11。氫氧化鈉為同等條件下最優(yōu)選的PH調(diào)節(jié)劑，現(xiàn)有技術(shù)一般采用磷酸的鈉鹽進行調(diào)節(jié)，主要是考慮了其具備的一定程度的緩沖作用。本發(fā)明通過創(chuàng)造性的勞動，實驗證實只需要采用氫氧化鈉調(diào)節(jié)到一定的PH值后，制得的雷貝拉唑鈉粉針劑就具備了良好的穩(wěn)定性，沒有必要采用磷酸鹽進行調(diào)節(jié)，克服了一般的技術(shù)人員的常規(guī)認識，同時減少了本發(fā)明粉針劑的不良反應。本發(fā)明通過實驗篩選，取消了抗氧劑的加入，在不使用抗氧劑的條件下同樣取得了良好的穩(wěn)定性效果。通過實驗證明，在使用抗氧劑和不使用抗氧劑的條件下，制得的粉針劑的穩(wěn)定性沒有明顯區(qū)別。本發(fā)明凍干前溶液的脫色用活性炭濃度為0.02%-0.04%(g/ml)，優(yōu)選0.03%(g/ml)，體積指溶液的總體積。本發(fā)明通過脫色的活性炭的濃度的篩選，確定了相對效果較好的活性炭的濃度范圍，并確定了最佳的活性炭的濃度。在最佳的濃度下，獲得了降低有關(guān)物質(zhì)，同時使得活性成分損失最小的效果。本發(fā)明的凍干工藝為樣品在-40°C預凍9-11小時；抽真空，保持真空度在1030Pa，緩慢升溫至-20°C_25°C，保持約10-12小時；再緩慢升溫至30°C_35°C，保持6_8小時。優(yōu)選的，本發(fā)明的凍干工藝為樣品在-40°C預凍10小時；抽真空，保持真空度在20Pa，緩慢升溫至_20°C，保持約10小時；再緩慢升溫至30°C，保持6小時。本發(fā)明粉針劑的組成成分為雷貝拉唑鈉20g甘露醇40g_50g氫氧化鈉適量優(yōu)選的，本發(fā)明粉針劑的組成成分為雷貝拉唑鈉20g甘露醇40g氫氧化鈉適量本發(fā)明粉針劑的制備方法為1)準確稱取處方量的雷貝拉唑鈉、甘露醇置無菌容器中，加入1800ml注射用水，攪拌使溶解，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10.511.5，攪拌，補加注射用水至2000ml，然后加入0.02%-0.04%的活性炭，攪拌30分鐘，脫炭。用0.22μm的微孔濾膜過濾。測溶液含量，確定裝量，灌裝。共灌裝1000瓶。2)冷凍干燥。樣品在-40V預凍9-11小時；抽真空，保持真空度在1030Pa，緩慢升溫至-20°C_25°C，保持約10-12小時；再緩慢升溫至30°C_35°C，保持6_8小時，壓塞，軋蓋。優(yōu)選的，本發(fā)明粉針劑的制備方法為1)準確稱取處方量的雷貝拉唑鈉、甘露醇置無菌容器中，加入1800ml注射用水，攪拌使溶解，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至11，攪拌，補加注射用水至2000ml，然后加入0.03%的活性炭，攪拌30分鐘，脫炭。用0.22μπι的微孔濾膜過濾。測溶液含量，確定裝量，灌裝。共灌裝1000瓶。2)冷凍干燥。樣品在-40°C預凍10小時；抽真空，保持真空度在20Pa，緩慢升溫至_20°C，保持約10小時；再緩慢升溫至30°C，保持6小時，壓塞，軋蓋。具體實施例方式通過以下的實施例進一步闡述本發(fā)明，增強對本發(fā)明申請的理解，但對本發(fā)明的保護不應理解為僅限于以下實施例。實施例1雷貝拉唑鈉粉針劑組方雷貝拉唑鈉20g甘露醇40g氫氧化鈉適量制備方法為1)準確稱取處方量的雷貝拉唑鈉、甘露醇置無菌容器中，加入1800ml注射用水，攪拌使溶解，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10.511.5，攪拌，補加注射用水至2000ml，然后加入0.02%-0.04%的活性炭，攪拌30分鐘，脫炭。用0.22μm的微孔濾膜過濾。測溶液含量，確定裝量，灌裝。共制成1000瓶。2)冷凍干燥。樣品在-40V預凍9-11小時；抽真空，保持真空度在1030Pa，緩慢升溫至-20°C_25°C，保持約10-12小時；再緩慢升溫至30°C_35°C，保持6_8小時，壓塞，軋蓋。實施例2雷貝拉唑鈉粉針劑組方雷貝拉唑鈉20g甘露醇40g氫氧化鈉適量優(yōu)選的，本發(fā)明粉針劑的制備方法為1)準確稱取處方量的雷貝拉唑鈉、甘露醇置無菌容器中，加入1800ml注射用水，攪拌使溶解，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至11，攪拌，補加注射用水至2000ml，然后加入0.03%的活性炭，攪拌30分鐘，脫炭。用0.22μπι的微孔濾膜過濾。測溶液含量，確定裝量，灌裝。共灌裝1000瓶。2)冷凍干燥。樣品在-40°C預凍10小時；抽真空，保持真空度在20Pa，緩慢升溫至_20°C，保持約10小時；再緩慢升溫至30°C，保持6小時，壓塞，軋蓋。實施例3雷貝拉唑鈉粉針劑組方雷貝拉唑鈉20g甘露醇45g氫氧化鈉適量制備方法同實施例2實施例4雷貝拉唑鈉粉針劑組方雷貝拉唑鈉20g甘露醇50g氫氧化鈉適量制備方法同實施例2實施例5凍干條件實驗樣品的配制稱取雷貝拉唑鈉1.0g、甘露醇2.Og于IOOml量瓶中，加入90ml注射用水，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至11.0，振搖溶解，補加注射用水至100ml，搖勻，用0.22μm微孔濾膜過濾，至藥液澄明度合格。并取2ml灌裝于5ml管制抗生素玻璃瓶中，壓半塞。以凍干品的水分和有關(guān)物質(zhì)為考察指標，確定最佳凍干工藝，其結(jié)果見表1表1凍干工藝條件考察<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由以上實驗結(jié)果可知第一批含水分較大，第二批與第三批水分及有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定，從生產(chǎn)成本控制及實際情況，確定第二批為最佳凍干工藝。實施例6活性炭脫色效果及對注射用雷貝拉唑鈉有關(guān)物質(zhì)的影響注射用雷貝拉唑鈉(20mg，配制工藝同實施例2)配制溶液放置一段時間后，樣品溶液色澤略有變化，為微黃色澄明液體，我們用活性炭0.01%,0.02%,0.03%,0.04%,0.05%,(g/ml)對本品進行脫色，并考察活性炭吸附前后本品的顏色變化及對雷貝拉唑鈉有關(guān)物質(zhì)的影響?？疾旖Y(jié)果見表2表2活性炭脫色試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果表明本品在0.02%-0.05%(g/ml)活性炭吸附脫色后，顏色為無色澄明，有關(guān)物質(zhì)有一定變化，本品工藝中選擇0.02%-0.04%(g/ml)，優(yōu)選0.03%(g/ml)的活性炭。實施例7賦形劑的選擇試驗申請人:對賦形劑甘露醇的用量進行了考察，雷貝拉唑鈉的用量為20mg，其他制備工藝同實施例2，結(jié)果見表3:表3甘露醇用量的確定<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果顯示每支樣品中甘露醇用量為40mg時，即可保證樣品有較好的成型性。結(jié)合其他實施例實驗篩選，包括凍干條件的篩選，甘露醇的用量和凍干條件聯(lián)合可能對最后的質(zhì)量有明顯的影響。實施例8不溶性微粒實驗參考中國藥典2005年版第二部不溶性微粒測定法進行測定，具體如表4所示表40.9%氯化鈉水溶液中不溶性微粒測定實驗實施例21實施例31實施例4~IOum3464304672Oum101419實驗證明，實施例2到實施例4制得的粉針劑中的不溶性微粒均較少。實施例9穩(wěn)定性試驗取雷貝拉唑鈉粉針劑(實施例2)，分別稀釋于5ml注射用水和IOOmlO.9%氯化鈉注射液中，考察樣品的穩(wěn)定性。結(jié)果見表5:表5注射用雷貝拉唑鈉在等滲溶液中的穩(wěn)定性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果顯示注射用雷貝拉唑鈉在注射用水及0.9%氯化鈉注射液中4小時內(nèi)樣品穩(wěn)定。權(quán)利要求一種雷貝拉唑鈉的粉針劑，其特征在于其組成成分為雷貝拉唑鈉20g甘露醇40g-50g氫氧化鈉適量。2.如權(quán)利要求1所示的粉針劑，其特征在于其組成成分為雷貝拉唑鈉20g甘露醇40g氫氧化鈉適量。3.如權(quán)利要求1、2任意所示的粉針劑，其特征在于其制備方法為1)準確稱取處方量的雷貝拉唑鈉、甘露醇置無菌容器中，加入1800ml注射用水，攪拌使溶解，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10.511.5，攪拌，補加注射用水至2000ml，然后加入0.02%-0.04%的活性炭，攪拌30分鐘，脫炭，用0.22μm的微孔濾膜過濾，測溶液含量，確定裝量，灌裝，共灌裝1000瓶；樣品在-40V預凍9-11小時；抽真空，保持真空度在1030Pa，緩慢升溫至-20°C_25°C，保持約10-12小時；再緩慢升溫至30°C_35°C，保持6_8小時，壓塞，軋蓋。3、如權(quán)利要求3所示的粉針劑，其特征在于其制備方法為1)準確稱取處方量的雷貝拉唑鈉、甘露醇置無菌容器中，加入1800ml注射用水，攪拌使溶解，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至11，攪拌，補加注射用水至2000ml，然后加入0.03%的活性炭，攪拌30分鐘，脫炭，用0.22μm的微孔濾膜過濾，測溶液含量，確定裝量，灌裝，共灌裝1000瓶；樣品在-40°C預凍10小時；抽真空，保持真空度在20Pa，緩慢升溫至_20°C，保持約10小時；再緩慢升溫至30°C，保持6小時，壓塞，軋蓋。全文摘要雷貝拉唑鈉由日本衛(wèi)材公司開發(fā)，主要用于治療活動性十二指腸潰瘍、良性活動性胃潰瘍，本發(fā)明提供了一種雷貝拉唑鈉的凍干粉針制劑，該制劑穩(wěn)定性好，工藝獨特，溶解于輸液中的不溶性微粒相對較少，雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)方案，從而獲得了更好的療效和較少的不良反應率。本發(fā)明的賦形劑選自甘露醇，具體重量比例為雷貝拉唑鈉∶甘露醇＝1∶2-2.5，優(yōu)選的，重量比例為雷貝拉唑鈉∶甘露醇＝1∶2。本發(fā)明制劑的PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉，凍干前的pH值調(diào)節(jié)范圍為10.5-11.5，優(yōu)選的，pH值調(diào)節(jié)為11。文檔編號A61P1/04GK101804034SQ20101015266公開日2010年8月18日申請日期2010年4月22日優(yōu)先權(quán)日2010年4月22日發(fā)明者曹龍祥,王林,董自波申請人:江蘇濟川制藥有限公司