專利名稱：一種托特羅定凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是對(duì)托特羅定藥物劑型的改進(jìn)，進(jìn)一步講是公開一種托特羅定凝膠制劑，本發(fā)明還提供了所述制劑的制備方法，屬于醫(yī)學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
藥物托特羅定(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺是毒蕈堿受體拮抗劑，可用來(lái)治療膀胱的過度活動(dòng)。臨床研究證明，托特羅定經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟中經(jīng)酶CYP2D6轉(zhuǎn)化為不同代謝物，由于個(gè)體間肝代謝酶的差異，引起體內(nèi)代謝產(chǎn)物成分和含量不同，導(dǎo)致對(duì)不同患者藥效區(qū)別很大，不利于劑量的控制，并引起口干、便秘等不良反應(yīng)。若采用普通注射方式給藥，作為長(zhǎng)期治療藥物，每日一次或多次的注射方式顯然將增加患者的痛苦與不適。因此，需要開發(fā)一種非口服的托特羅定劑型，可以均勻地釋放藥物，增加療效，避免或減少不良反應(yīng)，增加藥物生物利用度。
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(trandermal therapeutics systems，TTS)是一種經(jīng)皮給藥的新劑型，該制劑在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速度(或接近恒定速度)透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。
經(jīng)皮給藥常用的劑型為貼劑(Patch)，它帶有不透性的外層、可剝離的保護(hù)層和含有活性成分的基質(zhì)或含有活性成分并且含有半透膜的儲(chǔ)庫(kù)。但是，對(duì)于給藥過程需持續(xù)進(jìn)行的藥物，治療過程中貼劑需要長(zhǎng)時(shí)間不間斷地與皮膚接觸，且貼劑本身具有封閉的特點(diǎn)，透氣性不好，會(huì)引起皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，患者順應(yīng)性不好。
將藥物以凝膠的形式進(jìn)行皮外給藥，比貼劑使用更方便，且用藥部位為非密閉狀態(tài)，對(duì)皮膚的刺激也小。但大多數(shù)凝膠涂抹后無(wú)保護(hù)層存在，制劑可被衣物等帶走，引起藥效降低，并易造成污染。因此，需要對(duì)凝膠基質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化，令其涂后迅速干燥，形成柔韌的薄膜，使藥物能穩(wěn)定、持續(xù)地經(jīng)皮釋放，同時(shí)凝膠應(yīng)光滑細(xì)膩，用后皮膚無(wú)異物感。目前對(duì)相關(guān)基質(zhì)的報(bào)道還較少，有必要深入研究。
醫(yī)藥級(jí)有機(jī)硅彈性體，也稱為硅凝膠，是由醫(yī)藥級(jí)乙烯基封端聚硅氧烷與含氫硅油經(jīng)鉑金催化體系加成聚合形成的新型高分子聚合物彈性體，具有優(yōu)異的透過性能，能提高活性藥物組分在皮膚上的滲透性，從而提高了藥物的生物利用度，這種優(yōu)點(diǎn)使其非常適合用于藥物緩釋、控釋配方體系。在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，骨架材料采用疏水性的有機(jī)硅彈性體凝膠，能使藥物緩慢滲透，改善釋放性質(zhì)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種托特羅定凝膠制劑，外用涂抹經(jīng)皮給藥，解決了克服口服制劑生物利用度低、不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)。
本發(fā)明還提供了托特羅定凝膠劑的制備方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的托特羅定凝膠制劑，主要包括以下組分(質(zhì)量％) 1～5％自由堿托特羅定，0.5～10％凝膠基質(zhì)，0.5～10％成膜基質(zhì)，0.5～5％有機(jī)硅彈性體，1～20％經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑，0～10％pH調(diào)節(jié)劑，5～20％保濕劑，10～30％乙醇及余量的蒸餾水。
所述成膜基質(zhì)為羥烷基纖維素類聚合物； 所述有機(jī)硅彈性體為乙烯基封端聚硅氧烷與含氫硅油經(jīng)鉑金催化體系的聚合物。
所述經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑，pH調(diào)節(jié)劑，保濕劑和溶劑，可選擇透皮凝膠制劑中經(jīng)常使用的常規(guī)試劑。
本發(fā)明優(yōu)選托特羅定凝膠制劑，包括以下組分(質(zhì)量％) 1～5％自由堿托特羅定，0.5～2％卡波姆，1～3％羥丙基纖維素，0.5～3％有機(jī)硅彈性體，5～10％N-甲基吡咯烷酮，0.5～3％三乙醇胺，5～10％甘油，10～30％乙醇及余量的蒸餾水。
本發(fā)明托特羅定凝膠制劑的制備方法，包括以下步驟 將自由堿托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入保濕劑、經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑和蒸餾水配成溶液；再將凝膠基質(zhì)、成膜基質(zhì)和有機(jī)硅彈性體混勻，一起撒入上述溶液中，100rpm速度下攪拌24h至完全溶脹，滴加pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至7，即得。
本發(fā)明的有益效果是 1、托特羅定可以經(jīng)皮吸收，發(fā)揮全身作用，避免或減少口服產(chǎn)生的不良反應(yīng)。
2、凝膠制劑中含有干燥后能形成柔韌性膜的成膜基質(zhì)，外用涂抹于大腿、腹部、上臂或肩膀等部位，能迅速在所選皮膚區(qū)域形成柔韌耐磨的薄膜，避免了普通凝膠可被衣物帶走的弊端，同時(shí)用藥部位為非密閉狀態(tài)，透氣性好。詳見效果實(shí)施例1。
3、凝膠基質(zhì)中含有特殊輔料有機(jī)硅彈性體，它能顯著改善凝膠體系的分散性、柔軟度、濕潤(rùn)度、光澤度等性質(zhì)，制備的凝膠光滑、晶瑩、細(xì)膩，用后皮膚無(wú)異物感，藥物持久緩慢釋放，經(jīng)皮吸收效果好，使用方便，提高患者順應(yīng)性。詳見效果實(shí)施例2。



圖1是實(shí)施例1制備凝膠體外透皮累積釋放量-時(shí)間曲線。
圖2是實(shí)施例2制備凝膠體外透皮累積釋放量-時(shí)間曲線。
圖3是實(shí)施例3制備凝膠體外透皮累積釋放量-時(shí)間曲線。
圖4是對(duì)家兔涂抹實(shí)施例3制備凝膠及靜脈注射托特羅定溶液后的血藥濃度-時(shí)間曲線。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的具體實(shí)施方法，由下列實(shí)施實(shí)例舉例說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于此。
實(shí)施例1 托特羅定凝膠制劑 按以下處方制備凝膠(按100g計(jì)) 自由堿托特羅定1g，卡波姆980 1.5g，氮酮5g，甘油10g，氫氧化鈉2.5g，乙醇30ml，余量為蒸餾水。
將自由堿托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、氮酮和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的卡波姆980，將其撒入上述溶液中，100rpm速度下機(jī)械攪拌24h至完全溶脹，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7，即得。
實(shí)施例2 托特羅定凝膠制劑 按以下處方制備凝膠(按100g計(jì)) 自由堿托特羅定3g，羥丙基纖維素3g，亞油酸5g，丙二醇10g，乙醇10ml，余量為蒸餾水。
將自由堿托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入丙二醇、亞油酸和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素，將其撒入上述溶液中，100rpm速度下機(jī)械攪拌24h至完全溶脹，即得。
實(shí)施例3 托特羅定凝膠制劑 按以下處方制備凝膠(按100g計(jì)) 自由堿托特羅定3g，羥丙基纖維素1.5g，卡波姆980 1g，有機(jī)硅彈性體(Pharmat，廣州標(biāo)美藥用輔料有限公司)0.5g，N-甲基吡咯烷酮5g，甘油10g，三乙醇胺2g，乙醇10ml，余量為蒸餾水。
將自由堿托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲基吡咯烷酮和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素、卡波姆980和有機(jī)硅彈性體，混勻后一起撒入上述溶液中，100rpm速度下機(jī)械攪拌24h至完全溶脹，滴加三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值，即得。
實(shí)施例4 托特羅定凝膠制劑 按以下處方制備凝膠(按100g計(jì)) 自由堿托特羅定1g，羥丙基纖維素1g，卡波姆980 2g，有機(jī)硅彈性體(Pharmat，廣州標(biāo)美藥用輔料有限公司)3g，N-甲基吡咯烷酮10g，甘油5g，三乙醇胺3g，乙醇10ml，余量為蒸餾水。
將自由堿托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲基吡咯烷酮和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素、卡波姆980和有機(jī)硅彈性體，混勻后一起撒入上述溶液中，100rpm速度下機(jī)械攪拌24h至完全溶脹，滴加三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值，即得。
實(shí)施例5 托特羅定凝膠制劑 按以下處方制備凝膠(按100g計(jì)) 自由堿托特羅定5g，羥丙基纖維素3g，卡波姆980 0.5g，有機(jī)硅彈性體(Pharmat，廣州標(biāo)美藥用輔料有限公司)0.5g，N-甲基吡咯烷酮5g，甘油10g，三乙醇胺1g，乙醇30ml，余量為蒸餾水。
將自由堿托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲基吡咯烷酮和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素、卡波姆980和有機(jī)硅彈性體，混勻后一起撒入上述溶液中，100rpm速度下機(jī)械攪拌24h至完全溶脹，滴加三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值，即得。
效果實(shí)驗(yàn)例1 凝膠外觀、成膜性、粘度和涂抹后皮膚感覺 考察實(shí)施例1～5中凝膠制劑的外觀、成膜性、粘度和涂抹后皮膚感覺，結(jié)果見下表 結(jié)果表明，羥丙基纖維素可使凝膠具有成膜性，減少涂抹后的異物感，但單用其為凝膠基質(zhì)時(shí)，低濃度時(shí)形成的凝膠粘度過小，加入卡波姆和有機(jī)硅彈性體后，制得凝膠既可形成薄膜，粘度也適中，凝膠光滑細(xì)膩，涂抹后皮膚感覺舒適，無(wú)異物感。
效果實(shí)驗(yàn)例2凝膠體外透皮實(shí)驗(yàn) 將健康小鼠斷頸處死，立刻剪下其腹部皮膚，用刀片仔細(xì)刮掉鼠毛，并除去皮下脂肪組織和黏液組織，注意不要破壞角質(zhì)層，用生理鹽水洗凈，置冰箱中保存?zhèn)溆谩?br> 按照實(shí)施例1～5制備凝膠。從冰箱中取出鼠皮，恢復(fù)至室溫，用生理鹽水反復(fù)沖洗鼠皮，再用濾紙輕輕擦干。使用Franz擴(kuò)散池，將皮膚固定在供給室和接收室之間，使角質(zhì)層面向供給室，兩室有效接觸面積為0.636cm2。精密稱取一定質(zhì)量的凝膠劑，置供給室中涂勻，并與皮膚密切接觸。于接收室中加入磷酸鹽緩沖液(PBS)5ml(pH 7.4，10mmol/L)，水浴溫度為(32±0.5)℃，恒速200r/min，分別于1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h定時(shí)取樣5ml(立即補(bǔ)回5ml新鮮介質(zhì))，0.45μm微孔濾膜過濾，HPLC測(cè)定接收液中藥物濃度。每批凝膠做6組平行實(shí)驗(yàn)。
HPLC條件為XDB C18柱5μm，4.5mm×250mm，柱溫40℃，檢測(cè)波長(zhǎng)283nm，流動(dòng)相為10mmol/L醋酸緩沖液(pH 3.0)-甲醇(35∶65)，流速1ml/min。
按照下式計(jì)算透皮累積釋放量Q(μg·cm-2) 式中，Qn為第n次取樣時(shí)的透皮累積釋放量(μg·cm-2)，V為接受液體積(ml)，Ci為第i次取樣時(shí)接收液中測(cè)得藥物濃度(μg·cm-2·ml-1)，S為有效滲透面積(cm2)。
再按照下式計(jì)算透皮穩(wěn)態(tài)滲透速率Jss(μg·cm-2·h-1) Jss＝dQ/dt 式中，t為透皮時(shí)間(h)。
五批凝膠透皮釋放結(jié)果如下 結(jié)果顯示，五批凝膠透皮速率不同，其中，實(shí)施例3透皮速率最大，優(yōu)于單獨(dú)用羥丙基纖維素或卡波姆作基質(zhì)，也優(yōu)于實(shí)施例4、5。實(shí)施例1～3制備凝膠的透皮累積釋放量-時(shí)間曲線見說(shuō)明書附圖1～3。
效果實(shí)驗(yàn)例3 凝膠藥代實(shí)驗(yàn) 取健康成熟雄性家兔，重量為1.5～2.5kg，分為靜脈注射(i.v.)組和凝膠組，每組3只家兔。實(shí)驗(yàn)前一天，肌肉注射30mg/kg戊巴比妥鈉麻醉凝膠組家兔，然后用剪刀將背部毛除去，皮膚不能有破損，除毛部位用記號(hào)筆標(biāo)記(大小為8×8cm2)，禁食12h。實(shí)驗(yàn)時(shí)，將實(shí)施例3制備的凝膠劑涂抹在除毛部位，注意涂抹均勻，給藥后用紗布在周圍固定，防止動(dòng)物將藥物擦掉。同時(shí)對(duì)另一組家兔i.v.托特羅定溶液。實(shí)驗(yàn)過程中，家兔自由進(jìn)水。
給藥后，分別在0，15，30min，1，2，4，6，8，10，12，24，36，48h耳緣靜脈取血，收集1ml血液，置含20μl肝素的EP管中，13,000rpm離心10min分離血漿，于-20℃冰箱保存待測(cè)。
取100μl血漿，分別加入100μl內(nèi)標(biāo)溶液，100μl乙腈-水(80∶20，v/v)，溶液加入3ml提取試劑(乙醚∶二氯甲烷＝3∶2，v/v)，渦流混合30s，振蕩10min，離心5min(3500rpm)，取上清液于30℃下氮?dú)獯蹈?，殘余物?50μl流動(dòng)相溶解，取20μl進(jìn)行LC/MS/MS分析。
i.v.托特羅定及涂抹實(shí)施例3制備凝膠后，家兔藥代實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下 結(jié)果表明，實(shí)施例3所制凝膠可平穩(wěn)緩慢釋放，生物利用度高于10％，具有一定臨床使用意義。
藥后血藥濃度-時(shí)間曲線見說(shuō)明書附圖4。
權(quán)利要求
1.一種托特羅定凝膠制劑，主要包括以下組分(質(zhì)量％)
1～5％自由堿托特羅定，0.5～10％凝膠基質(zhì)，0.5～10％成膜基質(zhì)，0.5～5％有機(jī)硅彈性體，1～20％經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑，0～10％pH調(diào)節(jié)劑，5～20％保濕劑，10～30％乙醇及余量的蒸餾水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠劑，其特征在于
所述成膜基質(zhì)為羥烷基纖維素類聚合物；
所述有機(jī)硅彈性體為乙烯基封端聚硅氧烷與含氫硅油經(jīng)鉑金催化體系的聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述托特羅定凝膠制劑，包括以下組分(質(zhì)量％)1～5％的自由堿托特羅定，1～3％的羥丙基纖維素，0.5～2％的卡波姆，0.5～3％的有機(jī)硅彈性體，5～10％的N-甲基吡咯烷酮，0.5～3％的三乙醇胺，5～10％的甘油，10～30％的乙醇和余量的蒸餾水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述托特羅定凝膠制劑的制備方法，其特征在于將自由堿托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入保濕劑、經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑和蒸餾水配成溶液；再將凝膠基質(zhì)、成膜基質(zhì)和有機(jī)硅彈性體混勻，一起撒入上述溶液中，100rpm速度下攪拌24h至完全溶脹，滴加pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至7，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開一種托特羅定凝膠制劑，主要由自由堿托特羅定、凝膠基質(zhì)、成膜基質(zhì)、有機(jī)硅彈性體、經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑、保濕劑等制成，使用時(shí)凝膠劑中含有干燥后能形成柔韌性膜的成膜基質(zhì)，外用涂抹于大腿、腹部、上臂或肩膀等部位，能迅速在所選皮膚區(qū)域形成柔韌耐磨的薄膜，防止凝膠被衣物帶走，同時(shí)用藥部位為非密閉狀態(tài)，透氣性好。含有的有機(jī)硅彈性體，它能顯著改善凝膠體系的分散性、柔軟度、濕潤(rùn)度、光澤度等性質(zhì)，制備的凝膠光滑、晶瑩、細(xì)膩，用后皮膚無(wú)異物感，藥物持久緩慢釋放，經(jīng)皮吸收效果好，使用方便，提高患者順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61P13/10GK101810565SQ201010155310
公開日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月26日
發(fā)明者李又欣, 顧景凱, 孫鳳英, 睢誠(chéng), 劉喜明, 孟慶繁, 滕利榮 申請(qǐng)人:李又欣, 顧景凱, 滕利榮