專利名稱：：右旋布洛芬顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種右旋布洛芬顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
：布洛芬屬丙酸類非留體抗炎藥，具鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，其作用機(jī)制是通過(guò)對(duì)環(huán)氧酶的抑制而減少前列腺素的合成，由此減輕因前列腺素引起的組織充血、腫脹，降低周圍神經(jīng)痛覺(jué)的敏感性，它通過(guò)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心而起解熱作用。布洛芬雖然是目前常用的非留體抗炎藥，但由于口服劑量大，口感差及胃腸道刺激等原因，影響了它的廣泛應(yīng)用。布洛芬近年來(lái)出現(xiàn)了許多的臨床不良反應(yīng)，如過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克、下肢水腫、惡心，嘔吐、消化不良等。臨床也采取了應(yīng)用混旋布洛芬代替布洛芬，作為消炎、鎮(zhèn)痛藥，其臨床應(yīng)用已有30年，混旋布洛芬是由左旋布洛芬和右旋布洛芬組成的，在機(jī)體內(nèi)50%60%左旋布洛芬經(jīng)過(guò)“代謝性反轉(zhuǎn)”變?yōu)橛倚悸宸也拍馨l(fā)揮治療作用，從而提高治療作用，減少藥物的劑量?？墒?，混旋布洛芬中的左旋布洛芬在轉(zhuǎn)化為右旋布洛芬的同時(shí)也產(chǎn)生了其他的變相異構(gòu)體，導(dǎo)致出現(xiàn)一些副反應(yīng)胃腸道毒性、水鈉潴留、胃灌注降低及過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生率為15%30%。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，右旋布洛芬的活性是其左旋體的160倍，是消旋體布洛芬的16倍。因此，右旋布洛芬具有更高的活性和療效，較小劑量即可達(dá)到治療作用，可有效的降低毒副作用，其1996年在奧地利開始廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，被大家認(rèn)可，并由瑞士向全球?qū)で蠛献骰锇椋蛉蛲茝V合作應(yīng)用。右旋布洛芬口服易吸收，與食物同服用時(shí)吸收減慢，但吸收量不減少，與含鋁和鎂的抗酸藥同服不影響吸收，血漿蛋白結(jié)合率為99%，服藥后1.22.1小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，用量200mg，血藥濃度為2227iig/ml，用量400mg時(shí)為2345yg/ml，用量600mg時(shí)為4357yg/ml。一次給藥后t1/2—般為1.82小時(shí)，服藥5小時(shí)后關(guān)節(jié)液濃度與血藥濃度相等，以后的12小時(shí)內(nèi)關(guān)節(jié)液濃度高于血漿濃度。本藥口服吸收良好，血漿蛋白結(jié)合率99%，血漿半衰期約2小時(shí)，主要經(jīng)肝臟代謝，60%90%經(jīng)腎排泄，原形約占1%，一部分隨糞便排出。布洛芬已上市的口服固體制劑有片劑、膠囊劑、緩釋片、緩釋膠囊、緩釋栓、混懸劑和凝膠劑等普通制劑，這些現(xiàn)有的布洛芬制劑和其他非留體抗炎藥(NSAIDs)—樣，吸收差、生物利用度低、起效相對(duì)較慢，對(duì)兒童、老年人和不能吞服固體制劑的患者帶來(lái)不便。盡管右旋布洛芬克服了現(xiàn)有布洛芬制劑副作用大、服用劑量大等缺點(diǎn)，但是其溶解度小、不易制成易溶解的劑型，給患者用藥帶來(lái)了很多的不便。而顆粒劑具有服用方便、生物利用度高、起效迅速，與普通液體制劑相比還具有攜帶更方便的優(yōu)點(diǎn)。因而，有必要開發(fā)右旋布洛芬顆粒。申請(qǐng)?zhí)枮?00610070783.6的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)中公開了一種右旋布洛芬顆粒及其制備方法，其右旋布洛芬顆粒組成中含有下列重量配比的原料右旋布洛芬1，堿性助溶劑0-100，填充劑0.1-100，粘合劑0.1-12，矯味劑0.01-0.5，潤(rùn)滑劑0.1-2。其制備方法在于將各組分混勻、制粒、分裝。由于右旋布洛芬得熔點(diǎn)低，為48°C52°C，該方法采用低溫干燥制備右旋布洛芬顆粒，其低溫干燥的溫度是35°C40°C，該溫度較適合微生物生長(zhǎng)，導(dǎo)致產(chǎn)品微生物限度不合格，且低溫干燥所需時(shí)間長(zhǎng)，不僅產(chǎn)品的水分不容易控制，質(zhì)量不可保證，而且成本高。如果能夠開發(fā)一種新的右旋布洛芬顆粒配方及其制備方法，以實(shí)現(xiàn)低成本高品質(zhì)，將具有很好的市場(chǎng)前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種成本低、質(zhì)量好的右旋布洛芬顆粒。本發(fā)明還提供了一種工序簡(jiǎn)單、質(zhì)量可控且適于工業(yè)化生產(chǎn)的右旋布洛芬顆粒的制備方法，從根本上避免了現(xiàn)有制備方法制備的右旋布洛芬顆粒微生物限度不合格的現(xiàn)象，大大提高了產(chǎn)品的合格率。一種右旋布洛芬顆粒，主要由如下重量份的原料藥和藥用輔料制成右旋布洛芬110份碳酸鈉16份蔗糖135份阿斯巴坦0.10.8份乙醇312份。作為優(yōu)選所述的右旋布洛芬顆粒，主要由如下重量份的原料藥和藥用輔料制成右旋布洛芬15份碳酸鈉15份蔗糖1028份阿斯巴坦0.10.6份乙醇310份。所述的乙醇作為潤(rùn)濕劑，優(yōu)選體積百分比濃度為75%的乙醇水溶液(即75%乙醇)。75%乙醇易揮發(fā)，可以在制備過(guò)程和干燥過(guò)程除去，同時(shí)，75%乙醇也是消毒劑，不利于微生物的滋生，保證右旋布洛芬顆粒的微生物限度達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)的要求。為了使顆粒劑的氣味芳香，所述的藥用輔料還可以包括香精，可選用本領(lǐng)域常用的藥用香精。所述的碳酸鈉作為助溶劑，其與右旋布洛芬摩爾比大于等于11，保證顆粒溶解后具有更好的澄清度，且可觀性好，同時(shí)增加顆粒劑口服的耐受性。為了制得粒徑均勻的顆粒劑，所述的右旋布洛芬、碳酸鈉、蔗糖或阿斯巴坦(即阿司帕坦)的顆粒粒徑均小于等于80目。所述的右旋布洛芬顆粒的制備方法，包括以下步驟將阿司帕坦、右旋布洛芬和碳酸鈉混合均勻得到混合物，將蔗糖分3次加入上述混合物，每次加入量為蔗糖總重量的1/3，每次加入蔗糖后均需混合混勻，然后加入乙醇制成軟材，經(jīng)制粒后在50°C100°C干燥，整粒后即得到右旋布洛芬顆粒。所述的干燥的溫度優(yōu)選為60°C80°C。所述的干燥的時(shí)間為2小時(shí)4小時(shí)。為了使顆粒劑的氣味芳香，所述的軟材經(jīng)制粒并干燥干燥后可噴入香精，混合均勻后再整粒，制得右旋布洛芬顆粒。所述的香精可選用本領(lǐng)域常用的藥用香精，香精的用量可根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整，并沒(méi)有嚴(yán)格的限制。所述的制粒過(guò)程一般采用20目篩；所述的整粒過(guò)程一般采用18目篩。由于右旋布洛芬的熔點(diǎn)比較低，為48°C52°C，高溫干燥時(shí)極易熔化，本發(fā)明將蔗糖與右旋布洛芬重量比控制在至少110，利用蔗糖分子的大骨架來(lái)支撐右旋布洛芬，即使高溫干燥時(shí)右旋布洛芬熔化了(即其骨架崩塌了)，其也是存在于在蔗糖的大骨架空隙內(nèi)，保證最終制成顆粒劑。如果蔗糖的用量較少，高溫干燥時(shí)右旋布洛芬會(huì)熔化，最終制得的產(chǎn)品就會(huì)是塊狀物或是粘稠狀，無(wú)法得到顆粒劑。另外，右旋布洛芬顆粒中的蔗糖是水溶性化合物，碳酸鈉是堿性物質(zhì)也是水溶性物質(zhì)，將右旋布洛芬顆粒溶于水后，碳酸鈉和蔗糖極易溶解在水中，此時(shí)位于蔗糖分子大骨架空隙內(nèi)的酸性右旋布洛芬由于支撐骨架蔗糖的溶解會(huì)快速暴露出來(lái)與堿性碳酸鈉形成水溶性好的鈉鹽，從而提高藥物的溶解度。本品規(guī)格為200mg/袋；用法溫水沖服。用量?jī)和昧恳?jiàn)下表年齡(歲)體重(公斤)一次用量(袋)一日次數(shù)1~310~150.5~14~616-211~1.5---一日3次7~922-271.5-210-1228~322-2.5成人用量每日服用23次，每次12袋，或遵醫(yī)囑。本發(fā)明的的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明特定原料組成的右旋布洛芬混合物，能夠經(jīng)受高溫干燥，制得的右旋布洛芬顆粒微生物限量、溶解性等質(zhì)量指標(biāo)均合格，質(zhì)量穩(wěn)定可控。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，采用高溫干燥，制得的顆粒劑水分、微生物容易控制，且干燥時(shí)間短，生產(chǎn)周期短，無(wú)需任何特殊設(shè)備，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將右旋布洛芬、碳酸鈉、阿斯巴坦分別過(guò)80目篩，蔗糖粉碎后過(guò)80篩，備用。稱取以下處方量的原料右旋布洛芬200g碳酸鈉200g蔗糖M8Og阿斯巴坦60g75%乙醇860g荔枝香精10g。將阿斯巴坦、右旋布洛芬、碳酸鈉充分混合均勻得到混合物，將蔗糖平均分為等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分鐘，混勻后加入75%乙醇制成軟材，采用20目篩制粒后在60°C鼓風(fēng)干燥2h，噴入荔枝香精，總混，18目篩整粒后即得到右旋布洛芬顆粒，中間體檢驗(yàn)合格后，用鋁塑復(fù)合袋按200mg/袋分裝成14600袋，包裝，即得成品。實(shí)施例2將右旋布洛芬、碳酸鈉、阿斯巴坦分別過(guò)80目篩，蔗糖粉碎后過(guò)80篩，備用。稱取以下處方量的原料右旋布洛芬IOOg碳酸鈉300g蔗糖2360g阿斯巴坦14g75%乙醇460g香橙香精5g。將阿斯巴坦、右旋布洛芬、碳酸鈉充分混合均勻得到混合物，將蔗糖平均分為等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分鐘，混勻后加入75%乙醇制成軟材，采用20目篩制粒后在70°C鼓風(fēng)干燥1.5h，噴入香橙香精，總混，18目篩整粒后即得到右旋布洛芬顆粒，中間體檢驗(yàn)合格后，用鋁塑復(fù)合袋按200mg/袋分裝成13480袋，包裝，即得成品。實(shí)施例3將右旋布洛芬、碳酸鈉、阿斯巴坦分別過(guò)80目篩，蔗糖粉碎后過(guò)80篩，備用。稱取以下處方量的原料右旋布洛芬400g碳酸鈉500g蔗糖4360g阿斯巴坦60g75%乙醇1300g青蘋果香精20g。將阿斯巴坦、右旋布洛芬、碳酸鈉充分混合均勻得到混合物，將蔗糖平均分為等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分鐘，混勻后加入75%乙醇制成軟材，采用20目篩制粒后在80°C鼓風(fēng)干燥lh，噴入青蘋果香精，總混，18目篩整粒后即得到右旋布洛芬顆粒，中間體檢驗(yàn)合格后，用鋁塑復(fù)合袋按200mg/袋分裝成25280袋，包裝，即得成品。將實(shí)施例13制得的右旋布洛芬顆粒進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，具體檢驗(yàn)結(jié)果如表1:表1右旋布洛芬顆粒的相關(guān)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從表1中的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明方法制得的右旋布洛芬顆粒符合規(guī)定，也說(shuō)明了本發(fā)明處方和方法的可行性和可靠性。顆粒流動(dòng)性考察(休止角的測(cè)定)依據(jù)用固定漏斗法測(cè)定休止角以考察顆粒的流動(dòng)性。方法將漏斗固定于水平放置的繪圖紙上，小心將上述實(shí)施例2制得的右旋布洛芬顆粒倒入漏斗中，測(cè)定三次，結(jié)果見(jiàn)表2。以顆粒形成的圓錐體高度為H，圓錐體底部的半徑為r，則tanα=H/r(a為休止角)；休止角越小，則顆粒流動(dòng)性越好。表2右旋布洛芬顆粒休止角測(cè)定結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>依照上述方法對(duì)實(shí)施例1和3制得的右旋布洛芬顆粒進(jìn)行流動(dòng)性測(cè)試，其休止角也在1.4士0.5。結(jié)論，由以上試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明右旋布洛芬顆粒休止角較小，說(shuō)明本發(fā)明顆粒流動(dòng)性較好，易于分裝。對(duì)比例1除了干燥溫度為35°C，干燥時(shí)間為IOh之外，其余操作同實(shí)施例1，制得右旋布洛芬顆粒。對(duì)比例2除了干燥溫度為40°C，干燥時(shí)間為8h之外，其余操作同實(shí)施例1，制得右旋布洛芬顆粒。對(duì)實(shí)施例13制備的右旋布洛芬顆粒以及對(duì)比例12制備的右旋布洛芬顆粒進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，各項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果如表3。干燥失重、溶化性、微生物限度檢查項(xiàng)目的檢測(cè)方法均按照2005年版《中華人民共和國(guó)藥典》中的記載方法，微生物限度的標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)菌數(shù)每Ig不得超過(guò)IOOOcfu和每Iml不得超過(guò)IOOcfu；霉菌及酵母菌數(shù)每Ig或Iml不得超過(guò)IOOcfu；大腸埃希菌每Ig或Iml不得檢出。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從表3中的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明方法制得的右旋布洛芬顆粒干燥時(shí)間短、水分可控、微生物符合規(guī)定且含量極低、生產(chǎn)周期短、質(zhì)量可控、利于節(jié)約成本，且操作簡(jiǎn)單，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求，優(yōu)于現(xiàn)有制備方法。權(quán)利要求一種右旋布洛芬顆粒，主要由如下重量份的原料藥和藥用輔料制成右旋布洛芬1～10份碳酸鈉1～6份蔗糖1～35份阿斯巴坦0.1～0.8份乙醇3～12份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋布洛芬顆粒，其特征在于，主要由如下重量份的原料藥和藥用輔料制成右旋布洛芬15份碳酸鈉15份3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的右旋布洛芬顆粒，其特征在于，所述的乙醇選用體積百分比濃度為75%的乙醇水溶液。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的右旋布洛芬顆粒，其特征在于，所述的藥用輔料包括香Is°5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的右旋布洛芬顆粒，其特征在于，所述的碳酸鈉與右旋布洛芬的摩爾比大于等于11。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的右旋布洛芬顆粒，其特征在于，所述的右旋布洛芬、碳酸鈉、蔗糖或阿斯巴坦的顆粒粒徑均小于等于80目。7.根據(jù)權(quán)利要求16任一項(xiàng)所述的右旋布洛芬顆粒的制備方法，包括以下步驟將阿斯巴坦、右旋布洛芬和碳酸鈉混合均勻得到混合物，將蔗糖分3次加入上述混合物，每次加入量為蔗糖總重量的1/3，每次加入蔗糖后均需混合混勻，然后加入乙醇制成軟材，經(jīng)制粒后在50°C100°C干燥，整粒后即得到右旋布洛芬顆粒。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的干燥的溫度為60°C80°C。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的干燥的時(shí)間為2小時(shí)4小時(shí)。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，干燥后噴入香精，混合均勻后整粒。蔗糖阿斯巴坦乙醇1028份0.10.6份310份。全文摘要本發(fā)明公開了一種右旋布洛芬顆粒，主要由如下重量份的原料制成1～10份右旋布洛芬，1～6份碳酸鈉，1～35份蔗糖，0.1～0.8份阿斯巴坦和3～12份乙醇。本發(fā)明還公開了右旋布洛芬顆粒的制備方法，將各原料過(guò)篩后充分混勻，制粒，高溫干燥后，整粒即得右旋布洛芬顆粒。本發(fā)明右旋布洛芬顆粒能經(jīng)受高溫干燥，微生物限量、溶解性等指標(biāo)均合格，質(zhì)量穩(wěn)定可控，其方法操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K31/192GK101829064SQ201010158008公開日2010年9月15日申請(qǐng)日期2010年4月27日優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日發(fā)明者劉全國(guó)申請(qǐng)人:海南新中正制藥有限公司