專利名稱：提高藥物溶出度的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有普拉格雷及其鹽的藥物組合物及其制備方法，尤其涉及通過(guò)采用固體分散體技術(shù)、包合物技術(shù)或表面活性劑技術(shù)提高了普拉格雷及其鹽在較高PH值條件下的溶出度的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
普拉格雷(prasugrel)，其化學(xué)名為 5_ (2-cyclopropyl-l-(2-f IuoroPHenyl) _2_ oxoethyl)_4，5,6,7-tetrahydrothieno[3,2~c]pyridin-2-yl acetate.分子式C2tlH2tlFNO3S,分子量373.44。普拉格雷(prasugrel)是一種口服的血小板抑制劑，抗凝血藥物。本品最初開(kāi)發(fā)用于需要經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者，包括需要進(jìn)行支架置人術(shù)的患者。研究結(jié)果顯示普拉格雷比氯吡格雷更能有效地降低非致死性心臟病和卒中導(dǎo)致的死亡，明顯降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。禮來(lái)公司于2006年申請(qǐng)了普拉格雷鹽酸鹽的相關(guān)專利(US20080166893)，并在專利中提出了給藥方案。目前，鹽酸普拉格雷薄膜包衣片(prasugrel，Efient)已在歐洲，美國(guó)上市，其規(guī)格為5mg、10mg，菱形片，在PH 1 4中微溶，PH 5中極微溶，PH 6 7中不溶， 單次負(fù)荷劑量60mg，IOmg維持劑量，同時(shí)每天還應(yīng)服用75 325mg阿司匹林。鹽酸普拉格雷在較高的胃內(nèi)PH下同堿基相比，有較高的生物利用度。根據(jù)FDA-review相關(guān)報(bào)道，單獨(dú)服用鹽酸普拉格雷或普拉格雷堿基時(shí)，生物利用度相近；當(dāng)同服PPI或吐受體拮抗劑合用時(shí)，胃內(nèi)PH升高，普拉格雷堿基的生物利用度明顯低于鹽酸鹽。由鹽酸普拉格雷及普拉格雷的溶解性可知，普拉格雷在PH 1 7中溶解性均比鹽酸鹽差，而脂溶性堿基較鹽酸鹽較強(qiáng)。所以如果提高堿基的生物利用度，可以提高堿基在不同PH下的溶出度。固體分散體是指藥物以分子、膠態(tài)、無(wú)定形、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。采用固體分散體技術(shù)可以增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。固體分散體為中間產(chǎn)物，可以根據(jù)需要進(jìn)一步制成膠囊劑、片劑等，有利于藥物制劑的進(jìn)一步工業(yè)化生產(chǎn)。表面活性劑具有既親水又親油的兩親性，通過(guò)改善藥物的潤(rùn)濕性，防止藥物粒子聚結(jié)，以及膠束增溶作用，可提高疏水性藥物的溶出度，從而提高藥物的生物利用度。表活劑的種類(lèi)大體可以分為四類(lèi)，陰離子型表面活性劑，陽(yáng)離子型表面活性劑，兩性表面活性劑以及非離子型表面活性劑。包合物是指一種藥物分子結(jié)構(gòu)被全部或部分包合入另一種物質(zhì)的分子腔中而形成的獨(dú)特形式的絡(luò)合物。包合作用主要是一物理過(guò)程，形成條件取決于兩分子間的范德華力，分散力，偶極子間引力。制備包合物所采用的方法很多，如共沉淀法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法等。具有包合性能的物質(zhì)主要有環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物和尿素等。環(huán)糊精常見(jiàn)的為α、β和Y三種。環(huán)糊精包合技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用日益廣泛，主要用于有效增加難溶性藥物溶解度，增加不穩(wěn)定性藥物的穩(wěn)定性，掩蔽藥物刺激性氣味等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有普拉格雷及其鹽的藥物組合物，其中所述的普拉格雷及其鹽以分子、離子、晶體、或無(wú)定型的形式存在于組合物中，其中所述藥物組合物能夠提高普拉格雷及其鹽在較高PH值條件下的溶出度；所述的溶出度與鹽酸普拉格雷相近或比之更高；所述的PH范圍為1.0 < PH彡7.0 ；所述的組合物含有表面活性劑；所述的普拉格雷及其鹽以包合物形式存在，所述的包合物含有環(huán)糊精及其衍生物，所述的環(huán)糊精選自⑶或HP-β-⑶，優(yōu)選⑶，其中普拉格雷及其鹽同⑶的質(zhì)量比為1 0. 5 1 30，優(yōu)選1 1 1 15，更優(yōu)選1 1 1 5。所述的普拉格雷及其鹽以固體分散體形式存在，其中所述的組合物還含有親水性載體材料，該親水性載體材料選自聚維酮(PVP)類(lèi)、聚乙二醇類(lèi)、甘露醇、纖維素類(lèi)和/或環(huán)糊精及其衍生物，優(yōu)選PVP類(lèi)、纖維素類(lèi)和/或甘露醇，更優(yōu)選PVP類(lèi)，最優(yōu)選PVP-K12或 PVP-K30;其中普拉格雷及其鹽同載體材料的重量比選自1 1 1 20，優(yōu)選1 1 1 10，更優(yōu)選1 3 1 5 ；所述的藥物組合物為固體制劑，其特征為(1)藥物的粒徑范圍90%的藥物粒徑小于等于75 μ m ；(2)在制劑中含有一定量的表面活性劑。其中所述的粒徑范圍小于等于50 μ m ；所述的粒徑范圍小于等于10 μ m，優(yōu)選小于等于5 μ m ；所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、膽鹽，吐溫類(lèi)、司盤(pán)、聚氧乙烯型或\和泊洛沙姆，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉、膽鹽或\和泊洛沙姆，更優(yōu)選十二烷基硫酸鈉；其中普拉格雷及其鹽同表面活性劑的質(zhì)量比小于等于1 20，優(yōu)選小于等于1 10，更優(yōu)選小于等于1 2;所述的固體制劑包可含填充劑，所述的填充劑選自甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纖維素、乳糖或\和磷酸氫鈣。，優(yōu)選甘露醇與微晶纖維素的組合物；所述的固體制劑包含潤(rùn)滑劑，所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、氫化植物油、滑石粉或\和膠態(tài)二氧化硅，優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂的組合物；按固體制劑的重量為100%計(jì)，所述的膠態(tài)二氧化硅的重量百分比為0% 5(%，優(yōu)選0(% 3%，更優(yōu)選0% 2%;按固體制劑的重量為 100%計(jì)，所述的硬脂酸鎂的重量百分比為0. 5% ；本發(fā)明的另目的在于提供一種制備所述的包合物的方法，該方法選自共沉淀法、 捏合法、超聲法、冷凍干燥法或噴霧干燥法優(yōu)選共沉淀法、捏合法或冷凍干燥法，更優(yōu)選共沉淀法或捏合法；其中采用的包合材料為環(huán)糊精及其衍生物，優(yōu)選β-CD及其衍生物，最優(yōu)選 β -CD ；本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備所述固體分散體的方法，其選自溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法或研磨法，優(yōu)選溶劑法或研磨法，更優(yōu)選溶劑法；其中所述溶劑選自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、DMF或/和乙醚，優(yōu)選丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或/和二氯甲烷，更優(yōu)選丙酮或/和乙醇。單純的采用藥物微粉化處理后發(fā)現(xiàn)，藥物在ΡΗ4. 5，ΡΗ6. 8條件下溶出度有所提高，但是與鹽酸鹽微粉化制劑相比仍有差距，故需采用其他的方法。本發(fā)明目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的1、固體分散體制備本發(fā)明所提及的親水性載體材料包括PVP類(lèi)，聚乙二醇類(lèi)，表面活性劑，甘露醇， 纖維素類(lèi)和環(huán)糊精及其衍生物。PVP類(lèi)材料，按照粘度不同，分為PVP-K12，PVP-K-17， PVP-K25, PVP-K29/32, PVP-K90, PVPP以及共聚維酮。被用作固體分散體的聚乙二醇，按照分子量的不同，分為PEG4000，PEG6000，PEG12000，PEG20000。所使用的表面活性劑，按照所帶電荷分為陽(yáng)離子型、陰離子型、兩性離子表面活性劑。其中，陰離子型號(hào)表面活性劑包含十二烷基硫酸鈉，硬脂酸鈉，十六醇硫酸鈉，二乙基琥珀酸磺酸鈉，十二烷基苯磺酸鈉以及膽鹽。非離子型表面活性劑包含司盤(pán)類(lèi)，吐溫類(lèi)，聚氧乙烯型，泊洛沙姆等。由于藥物溶解性差，制備固體分散體需采用非水溶劑。本發(fā)明對(duì)常用有機(jī)溶劑如 丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、甲醇，DMF、乙醚進(jìn)行了研究。(1)溶劑法制備固體分散體取載體材料和藥物投料比為1 1 1 20，分別加入適當(dāng)有機(jī)溶劑攪拌溶解，溶液混合均勻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，水浴25-65°C，蒸發(fā)0. l_5h，真空干燥 5-30h，溫度為25-60°C，干燥后研磨過(guò)60目-120目篩。( 噴霧干燥法制備固體分散體取載體材料和藥物投料比為1 1 1 20，分別加入適當(dāng)有機(jī)溶劑攪拌溶解，將溶解后的有機(jī)溶劑混合均勻后噴霧干燥。(3)研磨法制備固體分散體取載體材料和藥物投料比為1 1 1 20，混勻， 置于研缽，球磨機(jī)或膠體磨中，共研磨，取出，過(guò)80-100目篩。所得的固體分散體可制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等，其中制備片劑或膠囊劑，可加入助流劑和潤(rùn)滑劑，包括滑石粉，聚乙二醇，膠體二氧化硅，硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉的混合物，用量為片重或膠囊的0. 5%，可加入崩解劑，包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，羧甲基淀粉鈉，可加入填充劑包括淀粉、改性淀粉、甘露醇、微晶纖維素。2、處方中加入表面活性劑單純的采用原料微粉化處理后發(fā)現(xiàn)，同鹽酸普拉格雷制劑溶出度進(jìn)行比較，溶出度提高較明顯，而在PH6. 8條件下溶出度低于鹽酸普拉格雷，通過(guò)加入一定比例的表面活性劑，使微粉化原料的溶出度在高PH值下，能達(dá)到同鹽酸鹽微粉化制劑相同或是更高的溶出度。表面活性劑為本領(lǐng)域技術(shù)人所熟知的，分為陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉、 膽鹽；非離子型表面活性劑吐溫類(lèi)、司盤(pán)、聚氧乙烯型、泊洛沙姆。本發(fā)明在篩選過(guò)程中發(fā)現(xiàn)所用的表活劑中，對(duì)于普拉格雷增溶的效果優(yōu)選十二烷基硫酸鈉、膽鹽、泊洛沙姆，更優(yōu)選十二烷基硫酸鈉和膽鹽，最優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。
對(duì)于藥物粒徑，本發(fā)明亦進(jìn)行了研究。藥物粒徑發(fā)現(xiàn)藥物粒徑越小，越有利于藥物的溶出。藥物粒徑范圍小于等于75 μ m,優(yōu)選小于等于50 μ m,更優(yōu)選小于等于10 μ m,最優(yōu)選小于等于5 μ m。關(guān)于表面活性劑用量，本發(fā)明亦進(jìn)行了篩選，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥物同表面活性劑用量比例范小于等于1 20，對(duì)藥物的增溶效果比較好，該范圍內(nèi)優(yōu)選小于等于1 10，更優(yōu)選小于等于1 2。填充劑為甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣中的一種或幾種的組合物，優(yōu)選甘露醇與微晶纖維素的組合物。潤(rùn)滑劑為硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、氫化植物油、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種的組合物，優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂的組合物。所述的微粉硅膠的重量百分比為 0% 5%，優(yōu)選0% 3%，更優(yōu)選0 2%。硬脂酸鎂的重量百分比為0. 5% -1%。該方法的制備工藝可以為干法制粒技術(shù)，把除潤(rùn)滑劑外的所有成分，包括活性成分和表面活性劑，預(yù)先混合在一起，然后通過(guò)用篩選、壓縮、篩分顆粒大小，加入潤(rùn)滑劑，再通過(guò)壓片或直接填充膠囊。如果表面活性劑為油狀，半固體可以先用微晶纖維素或用微粉硅膠混合，過(guò)篩后再同藥物混合，干法制粒。制備工藝也可以為濕法制粒。通過(guò)濕法制粒，把除潤(rùn)滑劑外的所有成分，包括活性成分和表面活性劑，混合在一起，用純化水進(jìn)行潤(rùn)濕、干燥，亦可以將表面活性劑加入純化水中，以其作為潤(rùn)濕劑，制粒干燥。潤(rùn)滑劑混合后，壓片或添裝膠囊。還可以采用直接進(jìn)行壓片法混合除了潤(rùn)滑劑外的所有成分，進(jìn)行過(guò)篩混合均勻后，加入潤(rùn)滑劑，最后直接壓片或直接添裝入膠囊中。3、包合物制備(1)飽和水溶液法制備包合物配置包合材料的飽和溶液，控制溶液溫度為40°C， 將藥物溶于丙酮，攪拌下，滴入到飽和溶液中，恒溫?cái)嚢杷?，冷卻析固，將混濁液用布氏漏斗過(guò)濾，選用乙醚作為良溶劑，洗滌濾餅后，減壓干燥除去水分及有機(jī)溶劑。(2)研磨法制備包合物包合材料置于研缽中，加入適量水，先將研磨均勻后，將微粉化藥物置于研缽中共研磨，研磨成糊狀，干燥，洗滌，減壓干燥。其中所述包合材料為β -環(huán)糊精(β -⑶)及其β -環(huán)糊精的衍生物，優(yōu)選β -環(huán)糊精。所述溶劑為丙酮、無(wú)水乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿等。同時(shí)，本發(fā)明也研究了采用非均相體系包合，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)包合效果較差。通過(guò)本發(fā)明制備得到的普拉格雷固體分散體及包合物，均為制劑中間體，亦可制備成相應(yīng)的膠囊劑或片劑。將固體分散體或包合物作為制劑中間體，制備的膠囊劑或片劑可含有填充劑，選用甘露醇，淀粉，改性淀粉，微晶纖維素，山梨糖醇，蔗糖。除活性成分和填充劑以外，藥用固體單元?jiǎng)┬涂梢院卸喾N其他常規(guī)的賦形劑，如崩解劑和少量的潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸金屬鹽(鎂、鈣、鈉)，硬脂酸，蠟，氫化蓖麻油，滑石粉和膠質(zhì)二氧化硅。崩解劑包括羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，低取代羥丙基纖維素，改性玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉和天然淀粉。普拉格雷固體分散體及包合物的制劑工藝，可以采用粉末直接壓片工藝，或干法制粒工藝進(jìn)行制備。
本發(fā)明是以普拉格雷和親水性載體材料為材料，分別采用加入表面活性劑的方法、固體分散體技術(shù)以及包合物技術(shù)，提高普拉格雷堿基及其鹽制劑在高PH值中的溶出度，從而提高普拉格雷堿基在高PH值的生物利用度，該發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)采用加入表面活性劑的方法、固體分散體技術(shù)及包合技術(shù)制備普拉格雷堿基制劑，可以提高普拉格雷堿基在較高PH值中的生物利用度，可以提高到和普拉格雷鹽酸鹽在較高PH值中的將近或更高的溶出度，從而提高生物利用度。(2)制備的普拉格雷固體分散體及包合物為中間產(chǎn)物，可以根據(jù)需要進(jìn)一步制成膠囊劑、片劑等，有利于藥物制劑的進(jìn)一步工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下將結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。實(shí)施例1處方藥物十二烷基硫酸鈉甘露醇微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉羥丙甲基纖維素硬脂酸鎂工藝將藥物微粉化處理，同十二烷基硫酸鈉同藥物混合，加入處方量微粉硅膠，等量遞增依次加入微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素納、羥丙甲基纖維素混合，過(guò)60目篩5 次，最后加入硬脂酸鎂(過(guò)60目篩預(yù)處理)混合均勻，壓片。實(shí)施例2 處方藥物5g十二烷基硫酸鈉5g甘露醇71. 5g微晶纖維素50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5g羥丙甲基纖維素3g微粉硅膠1. 5g硬脂酸鎂1. 5g工藝 將藥物微粉化處理，同除表活劑、潤(rùn)滑劑外其它輔料混合均勻。將處方量十二烷基硫酸鈉溶解于適量純化水中，以其作為潤(rùn)濕劑。加入至混合后的輔料中，制備軟材，過(guò)30目篩制粒，烘干，40目整粒后混入硬脂酸鎂，壓片。
實(shí)施例3 處方藥物5g泊洛沙姆5g甘露醇70g微晶纖維素50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5g羥丙甲基纖維素3g微粉硅膠3g硬脂酸鎂1. 5g工藝將藥物微粉化處理，同除表活劑、潤(rùn)滑劑外其它輔料混合均勻。將處方量泊洛沙姆溶解于適量純化水中，以其作為潤(rùn)濕劑。加入至混合后的輔料中，制備軟材，過(guò)30目篩制粒，烘干，40目整粒后混入硬脂酸鎂，壓片。實(shí)施例4處方
權(quán)利要求
1.一種含有普拉格雷及其鹽的藥物組合物，其中所述的普拉格雷及其鹽以分子、離子、 晶體、或無(wú)定型的形式存在于組合物中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物能夠提高普拉格雷及其鹽在較高PH值條件下的溶出度。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的溶出度與鹽酸普拉格雷相近或比之更高。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的PH范圍為1.0 < PH彡7. 0。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的組合物含有表面活性劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的普拉格雷及其鹽以包合物形式存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的包合物含有環(huán)糊精及其衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述的環(huán)糊精選自β-CD或HP-β-CD。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述的環(huán)糊精為β-CD。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中普拉格雷及其鹽同β-CD的質(zhì)量比為 1 0. 5 1 30。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中普拉格雷及其鹽同β-CD的質(zhì)量比為 1 1 1 15，優(yōu)選 1 1 1 5。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的普拉格雷及其鹽以固體分散體形式存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述的組合物還含有親水性載體材料。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述的親水性載體材料選自聚維酮 (PVP)類(lèi)、聚乙二醇類(lèi)、甘露醇、纖維素類(lèi)和/或環(huán)糊精及其衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述的親水性載體材料選自PVP類(lèi)、纖維素類(lèi)和/或甘露醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述的親水性載體材料選自PVP類(lèi)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述的親水性載體材料選自PVP-K12或 PVP-K30。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中普拉格雷及其鹽同載體材料的重量比選自 1 1 1 20。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述的的重量比選自1 1 1 10。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述的的重量比選自1 3 1 5。
22.—種制備如權(quán)利要求13所述固體分散體的方法，其選自溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法或研磨法。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述方法選自溶劑法或研磨法。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述方法選自溶劑法。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中所述溶劑選自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、DMF或/和乙醚。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述溶劑選自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或/和二氯甲烷。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述溶劑選自丙酮或/和乙醇。
28.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為固體制劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其中所述的固體制劑特征為(1)藥物的粒徑范圍90%的藥物粒徑小于等于75μπι;(2)在制劑中含有一定量的表面活性劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的藥物組合物，其中所述的粒徑范圍小于等于50μ m。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中所述的粒徑范圍小于等于10μ m。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中所述的粒徑范圍小于等于5μ m。
33.根據(jù)權(quán)利要求四所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、膽鹽，吐溫類(lèi)、司盤(pán)、聚氧乙烯型或\和泊洛沙姆。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、膽鹽或\和泊洛沙姆。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉。
36.根據(jù)權(quán)利要求四所述的藥物組合物，其中普拉格雷及其鹽同表面活性劑的質(zhì)量比小于等于1 20。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述的質(zhì)量比小于等于1 10。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中藥物同表面活性劑的質(zhì)量比小于等于 1 2。
39.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中所述的固體制劑包含填充劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述的填充劑選自甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纖維素、乳糖或\和磷酸氫鈣。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥物組合物，其中所述的填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其中所述的固體制劑包含潤(rùn)滑劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、氫化植物油、滑石粉或\和膠態(tài)二氧化硅。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中所述的潤(rùn)滑劑為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂的組合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中按固體制劑的重量為100%計(jì)，所述的膠態(tài)二氧化硅的重量百分比為Ο^-δ^ 。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其中所述的重量百分比為0% 3%。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中所述的重量百分比為0% 2%。
48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中按固體制劑的重量為100%計(jì)，所述的硬脂酸鎂的重量百分比為0. 5% 1%。
49.一種制備如權(quán)利要求7所述的包合物的方法，該方法選自共沉淀法、捏合法、超聲法、冷凍干燥法或噴霧干燥法。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述的方法選自共沉淀法、捏合法或冷凍干燥法。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述的方法選自共沉淀法或捏合法。
52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中采用的包合材料為環(huán)糊精及其衍生物；優(yōu)選 β -⑶及其衍生物；最優(yōu)選β -⑶。
全文摘要
本發(fā)明涉及提高藥物溶出度的組合物及其制備方法，特別是一種含有普拉格雷及其鹽的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物通過(guò)采用固體分散體技術(shù)、包合物技術(shù)或加入表面活性劑提高了普拉格雷及其鹽在較高pH值條件下的溶出度。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102232949SQ201010158669
公開(kāi)日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2010年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日
發(fā)明者呂愛(ài)鋒, 岑均達(dá), 張春紅, 張起 申請(qǐng)人:孫遠(yuǎn)