專利名稱：一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
自從1995年Stern提出“共同土壤”學(xué)說以來，人們對高血壓、冠心病、肥胖、2型 糖尿病、血脂紊亂等疾病的發(fā)病原因有了更加深刻的認(rèn)識，從本質(zhì)上講，這些疾病都是一個(gè) 共同病理基礎(chǔ)上成長出來的不同的表現(xiàn)而已。在治療上，這些疾病有共同的治療措施和藥 物。目前，除了高血壓病(原發(fā)性高血壓)以外，需要控制血壓的疾病的發(fā)病率正在增多， 如2型糖尿病、慢性腎病、冠心病、腦卒中等，其中心腦血管病已經(jīng)成為第一位的死亡原因。 控制血壓對于這些疾病的治療具有重要意義，是共同的治療措施。目前，治療高血壓的藥物主要有以下幾類1、抑制血管收縮腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑(包括ACEI和ARB)、鈣拮 抗劑、血管擴(kuò)張劑2、抑制心肌收縮β受體阻滯劑。3、減少血容量利尿劑。其中應(yīng)用最廣泛的是RAS抑制劑，因具有阻斷血管緊張素II (AngII)的作用而產(chǎn) 生血管擴(kuò)張，達(dá)到降壓目的，尤其是對收縮壓具有更大的降壓效果。降低收縮壓對于防止心 肌梗死和腦出血比降低舒張壓具有更大的意義。但是并非所有的高收縮壓型高血壓都可以 通過RAS抑制劑的使用達(dá)到治療目的，因?yàn)橐鹧苁湛s的因素不只Angll，內(nèi)皮素具有更 強(qiáng)的致高收縮壓型高血壓的能力。內(nèi)皮素(ET)是1988年才發(fā)現(xiàn)的一種迄今為止最強(qiáng)大的縮血管物質(zhì)，其縮血管效 應(yīng)是AngII的10倍，是高血壓重要的神經(jīng)體液病因。阿魏酸哌嗪作為一類內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有抗血管收縮作用而降壓，降壓效果 體現(xiàn)在降低收縮壓上，同時(shí)，阿魏酸哌嗪口服制劑是國家醫(yī)保乙類藥物，作為一類新的非肽 類內(nèi)皮素受體拮抗劑，廣泛用于動(dòng)脈硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動(dòng)脈高壓、糖 尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病的輔助治療以及白細(xì)胞和血小板減少，亦可用于偏 頭痛、血管性頭痛的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑，按重量 份計(jì)主要由阿魏酸哌嗪20 400份和貝那普利2 40份的混合物為藥用成份構(gòu)成。進(jìn)一步地，所述復(fù)方制劑還包括惰性固體10 120份作為藥物載體，惰性固體與 藥用成份形成的摻合物構(gòu)成復(fù)方制劑。所述惰性固體為賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述 多種以任意比例構(gòu)成的混合物。賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑包括了乳
3糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、聚維酮、明膠、微粉硅膠、聚乙二醇等。所述復(fù)方制劑還包括惰性液體160 1000份作為藥物載體，惰性液體與藥用成份 形成的摻合物構(gòu)成復(fù)方制劑。所述惰性液體為稀釋劑、濕潤劑、添加劑中的一種或上述兩種以任意比例構(gòu)成的 混合物。本發(fā)明的抗高血壓藥復(fù)方制劑可按照工業(yè)上已知的方法制備，即通過將阿魏酸哌 嗪和RAS抑制劑與適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體藥物載體摻和而得?？梢灾瞥蛇m合口服的復(fù)方制 劑，適合口服的復(fù)方制劑的劑型可以是片劑、粒劑、膠囊劑、混懸劑、糖漿劑。其中片劑、粒 劑、膠囊劑可以含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如糖粉、淀粉、吸收劑(例如糊 精)、崩解劑(例如吐溫-80)、潤滑劑(例如50%乙醇)、硬脂酸鎂等。其中混懸劑、糖漿劑 也可以含有制工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如稀釋劑(例如水、蒸餾水、乙醇、聚乙二 醇、甘油等)、常用的添加劑(例如助懸液、防腐劑、矯味劑等)。片劑、粒劑可按干法或濕法 制粒工藝制備。膠囊可將化合物的適當(dāng)混合物填入軟或硬的明膠膠囊種而制得?；鞈覄┖?糖漿劑可將化合物的適當(dāng)混合物加入摻有助懸劑、防腐劑等的稀釋劑中制成水溶液，所述 稀釋劑最好為蒸餾水，助懸劑最好為西黃蓍膠，防腐劑最好為尼泊金乙、丙脂，糖漿中最好 加入矯味劑，矯味劑為蔗糖。阿魏酸哌嗪的藥理本品為非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，可拮抗內(nèi)皮素引起的血管收縮、升壓及血管平 滑肌細(xì)胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑?。灰种蒲“寰奂?、抗凝血、改善血液流變 學(xué)特征。本品亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂質(zhì)過氧化損傷；影響補(bǔ) 體，增強(qiáng)免疫機(jī)能，并具有一定的鎮(zhèn)痛、解痙作用。阿魏酸哌嗪的毒理急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一級昆明種小鼠口服LD50為=3580. 1 士251. 7mg/kg， 可信限為95%。長期毒性研究結(jié)果表明通過對健康成年雄性狗隔日靜注阿魏酸哌嗪 300mg(連續(xù)30次)的長期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明阿魏酸哌嗪毒性較小，可供臨床使用。生殖毒 性研究表明經(jīng)過對Wistar種大鼠以腹腔注射和灌胃兩種途徑實(shí)驗(yàn)未見明顯的胚胎毒作 用和致畸效應(yīng)，表明該藥在致畸胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究結(jié)果表明通過對 阿魏酸哌嗪對鼠傷寒沙門氏菌TA98、TA100的誘變作用，阿魏酸哌嗪骨髓微核試驗(yàn)和阿魏 酸哌嗪對小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變的影響試驗(yàn)，表明本品無致癌性。阿魏酸哌嗪的藥代動(dòng)力學(xué)本品口服吸收血藥峰時(shí)間為29分鐘，分布相半衰期 (tl/2a)為27分鐘，消除相半衰期(tl/2i3)為5. 5小時(shí)。本品在體內(nèi)分布較廣，除肝、腎 血液中分布較多外，在胃、小腸脂肪中分布也較多，本品排出主要從尿、糞便中排出。能透過 胎盤屏障。小鼠口服半數(shù)致死量(LD50)為3. 2g/kg。大鼠灌胃給藥600mg/kg，每天一次，連 續(xù)給藥3個(gè)月，血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果均屬正常，主要臟器病理組織學(xué)檢查未 發(fā)現(xiàn)藥物引起的病理變化。貝那普利是一種高組織親和力的ACEI1。藥理(1)降壓本品在肝內(nèi)水解為苯那普 利拉，成為一種競爭性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管緊張素 II，使血管阻力降低，醛固酮分泌減少，血漿腎素活性增高。苯那普利拉還抑制緩激肽的降解，也使血管阻力降低，產(chǎn)生降壓作用。(2)減低心臟負(fù)荷本品擴(kuò)張動(dòng)脈與靜脈，降低周圍 血管阻力或心臟后負(fù)荷，降低肺毛細(xì)血管嵌壓或心臟前負(fù)荷，也降低肺血管阻力，從而改善 心排血量，使運(yùn)動(dòng)耐量和時(shí)間延長。2.毒理大鼠和小鼠持續(xù)口服苯那普利2年，劑量為每 天150mg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品有致癌性。(該劑量按mg/kg計(jì)算，為人類最大用量的110倍；按 mg/m2計(jì)算，為人類最大用量的18倍和9倍)。不論在細(xì)菌試驗(yàn)中，還是在體外培養(yǎng)的哺乳動(dòng) 物細(xì)胞試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)本品有致突變性。雌、雄大鼠口服苯那普利，劑量為每天50-150mg/ kg,未發(fā)現(xiàn)本品影響生殖能力。(該劑量按mg/kg計(jì)算，為人類最大用量的37 375倍；按 mg/m2計(jì)算，為人類最大用量的6 60倍)。由于RAS抑制劑可阻斷血管緊張素II (AngII)的縮血管作用，但不能阻斷ET的縮 血管作用；阿魏酸哌嗪可阻斷ET的升血壓作用而降壓，但不能拮抗AngII的縮血管效應(yīng)，因 此需要聯(lián)合用藥才能更好地控制血壓，尤其是收縮壓。但至今未見有阿魏酸哌嗪和其他降 壓藥的復(fù)方制劑。綜上所述，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供了一種服用方便、使用安全的阿魏酸 哌嗪與RAS抑制劑的復(fù)方抗高血壓制劑，它重在全方位控制收縮壓，當(dāng)然必然帶來舒張壓 的下降。它既能解除ET的縮血管效應(yīng)，也能解除AngII的縮血管效應(yīng)，同時(shí)也解除了二者 的病理性血管增殖效應(yīng)，針對了目前所知主要的引起高血壓的病理性神經(jīng)體液因素，具有 最大限度的降低收縮壓作用，同時(shí)帶來降低舒張壓的效果。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。本實(shí)施例的復(fù)方口服制劑采用用制藥工業(yè)已知方法制備，各組分具體用量參見下 表 采用阿魏酸哌嗪與貝那普利兩種口服藥物同時(shí)混合服用進(jìn)行的治療效果表明，使 用阿魏酸哌嗪和貝那普利的效果均優(yōu)于單用一種藥物，從而為研制兩種藥物合理伍用的復(fù) 方制劑奠定了基礎(chǔ)。高血壓大鼠模型的治療效果驗(yàn)證目的觀察阿魏酸哌嗪聯(lián)合貝那普利的不同配比的復(fù)方制劑對DOCA(醋酸去氧皮 質(zhì)酮)高血壓大鼠血壓(BP)的影響，以探討復(fù)方中不同劑量搭配下的降壓作用。方法SD大鼠96只，$，體重180 190g。于無菌狀態(tài)下切除右側(cè)腎臟后，每周二 次給予DOCA 5mg/只，sc，并飼以氯化鈉溶液；隨機(jī)分為12組，每組8只，具體分組和處
置情況如表一。表一動(dòng)物分組及藥物配方、給藥方法 給藥方法復(fù)方組藥物用水稀釋成稀糊狀，每日灌胃給藥，po, qd( 口服，一天一次)；連續(xù)5周結(jié)果5周后，測定各組動(dòng)物的血壓，各組動(dòng)物血壓平均值及統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表二、表 三，取P < 0. 05為有顯著差異；取P < 0. 01為有極顯著性差異。表二各組動(dòng)物收縮壓的平均值及統(tǒng)計(jì)結(jié)果 表三各組動(dòng)物舒張壓的平均值及統(tǒng)計(jì)結(jié)果
注同模型組比較，aP < 0. 05 ;AP < 0. 01 同阿魏酸哌嗪組比較，jP < 0. 05 ;JP < 0. 01 同貝那普利組比較，kP < 0. 05 ；kP < 0. 01 同復(fù)方一組比較，bP <0.05 “ 同復(fù)方二組比較，eP <0. 05 同復(fù)方三組比較，dP <0. 05 同復(fù)方四組比較，eP <0. 05 同復(fù)方五組比較，fP < 0. 05 同復(fù)方六組比較，gP <0. 05 同復(fù)方七組比較，hP <0. 05 同復(fù)方八組比較，iP < 0. 05
T < 0. 01 cP < 0. 01 dP < 0. 01 EP < 0. 01 fP < 0. 01 gP < 0. 01 hP < 0. 01
1P < 0. 01
表二及表三中，各數(shù)據(jù)后有A或a標(biāo)示的，標(biāo)明該組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與模型組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相 比較的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，A表明該組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與模型組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比較P < 0. 01，a表明該組 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與模型組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比較P < 0. 05 ；B K、b k標(biāo)示的意義以此類推。根據(jù)表二及表三的結(jié)果可見1、當(dāng)復(fù)方中阿魏酸哌嗪或貝那普利其中的一個(gè)藥量固定時(shí)，隨著另一個(gè)藥給藥劑 量的上升，降壓效果越好，無論是舒張壓或收縮壓都是如此(P <0.05或P <0.01)；2、當(dāng)復(fù)方中的一個(gè)成分的劑量與單用該藥的劑量相同時(shí)，復(fù)方的降壓效果總是大 于單藥的降壓效果，尤其是隨著復(fù)方中另一成分用量增大時(shí)(P < 0. 05或P < 0. 01)。3、當(dāng)復(fù)方中兩個(gè)藥物均取單藥劑量的半量時(shí)(復(fù)方五組)，其降壓效果優(yōu)于其中 任一單一成分全量時(shí)的降壓效果(阿魏酸哌嗪組或貝那普利組，P < 0.01)4、復(fù)方對舒張壓的最大降壓效應(yīng)大于復(fù)方中兩個(gè)成分的降壓效果之和，計(jì)算如 下模型組-復(fù)方九組=135.8-67. 6 (mmhg) = 68. 2mmhg >(模型組-阿魏酸哌嗪組)+(模型組_貝那普利組)=(135. 8-117. 6)
8mmhg+ (135. 8-100. 2)mmhg = = 53. 8mmhg不良反應(yīng)觀察各組動(dòng)物均未見死亡，給藥組與模型組比較未見明顯的動(dòng)物行為 差異，動(dòng)物處死后各主要臟器如心、肝、腎、腦、脾、肺、睪丸、大小腸、胃等均未見出血、炎變 等急性病理學(xué)改變，也未見其他病理學(xué)上的差異，也未觀察到明顯的副作用。結(jié)論當(dāng)復(fù)方中阿魏酸哌嗪或貝那普利其中的一個(gè)藥量固定時(shí)，隨著另一個(gè)藥給藥劑量 的上升，降壓效果越好，無論是舒張壓或收縮壓都是如此；當(dāng)阿魏酸哌嗪采用最大劑量而貝 那普利采用最低劑量的復(fù)方(復(fù)方七組)的降壓效果要弱于阿魏酸哌嗪采用最低劑量而貝 那普利采用最大劑量的復(fù)方(復(fù)方三組)，表明阿貝那普利在復(fù)方中起到更大的降壓作用； 當(dāng)阿魏酸哌嗪取最大量時(shí)，隨著貝那普利的劑量增加(復(fù)方七、八、九組)，降壓效果增加， 直到阿魏酸哌嗪和貝那普利均取到最大劑量時(shí)(復(fù)方九組)，降壓效果最好。反之亦然。綜 合而言，本復(fù)方對舒張壓的最大降壓效應(yīng)大于復(fù)方中兩個(gè)成分的降壓效果之和。由此可見，無論是阿魏酸哌嗪還是貝那普利，二者形成的復(fù)方可以達(dá)到更大的降 壓效果，優(yōu)于各自的單方制劑；而且復(fù)方制劑其不會帶來額外的副作用或不良反應(yīng)，也不會 帶來副作用和不良反應(yīng)上的不同。表明阿魏酸哌嗪和貝那普利形成的復(fù)方制劑不僅具有更 大的降壓作用，而且在使用上是安全的。如上所述，便可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
權(quán)利要求
一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，按重量份計(jì)主要由阿魏酸哌嗪20～400份和貝那普利2～40份的混合物為藥用成份構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑還 包括惰性固體10 120份作為藥物載體，惰性固體與藥用成份形成的摻合物構(gòu)成復(fù)方制 劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述惰性固體為 賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述多種以任意比例構(gòu)成的混 合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑還 包括惰性液體160 1000份作為藥物載體，惰性液體與藥用成份形成的摻合物構(gòu)成復(fù)方制 劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述惰性液體為 稀釋劑、濕潤劑、添加劑中的一種或上述兩種以任意比例構(gòu)成的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述 復(fù)方制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑和糖漿劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗高血壓藥物復(fù)方制劑。該復(fù)方制劑按重量份計(jì)主要由阿魏酸哌嗪20～400份和貝那普利2～40的混合物為藥用成份構(gòu)成。本發(fā)明提供了一種服用方便、使用安全的阿魏酸哌嗪與RAS抑制劑的復(fù)方抗高血壓制劑，它重在全方位控制收縮壓，當(dāng)然必然帶來舒張壓的下降。它既能解除ET的縮血管效應(yīng)，也能解除AngII的縮血管效應(yīng)，同時(shí)也解除了二者的病理性血管增殖效應(yīng)，針對了目前所知主要的引起高血壓的病理性神經(jīng)體液因素，具有最大限度的降低收縮壓作用，同時(shí)帶來降低舒張壓的效果。
文檔編號A61P9/12GK101879168SQ20101016467
公開日2010年11月10日 申請日期2010年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月6日
發(fā)明者唐楷 申請人:四川寶盛康藥業(yè)有限公司