專利名稱：一種防治失眠等精神疾病的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種防治失眠等精神疾病的藥物制劑及其制備方法，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
失眠等睡眠問題已成為世界各國(guó)普遍存在的嚴(yán)重的公共健康問題。世界衛(wèi)生組織曾在14個(gè)國(guó)家進(jìn)行調(diào)查，約27％的人有睡眠問題。美國(guó)睡眠基金會(huì)的調(diào)查顯示，50％左右的美國(guó)人每周都會(huì)有幾天時(shí)間出現(xiàn)至少一種失眠癥癥狀。在歐洲，大約有4％～22％的人受到失眠癥的嚴(yán)重影響，而我國(guó)目前失眠癥的發(fā)病率也高達(dá)10％～20％。中國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)會(huì)曾在上海、北京、廣州、北京、杭州和山東等地進(jìn)行了一次有１萬(wàn)多人參加的睡眠問題調(diào)查。被調(diào)查者中，存在易醒、醒得過早、睡眠時(shí)間不足、睡眠質(zhì)量不好等睡眠問題的高達(dá)42.5％。失眠在我國(guó)儼然成為了一個(gè)很普遍的的問題，特別是以婦女和老人居多。
抑郁癥在西方被稱為“藍(lán)色隱憂”，據(jù)有關(guān)調(diào)查顯示，在我國(guó)抑郁癥發(fā)病率約為3%-5%，目前已經(jīng)有超過2600萬(wàn)人患有抑郁癥。隨著社會(huì)的發(fā)展，生活在北京、上海及廣州等大城市的白領(lǐng)們?cè)诟邏毫Ω吒?jìng)爭(zhēng)的環(huán)境下迅速成為此病的高發(fā)人群。令人遺憾的是與高發(fā)病率形成鮮明反差的是，目前全國(guó)地市級(jí)以上醫(yī)院對(duì)抑郁癥的識(shí)別率不到20%。在現(xiàn)有的抑郁癥患者中，只有不到10%的人接受了相關(guān)的藥物治療。世界衛(wèi)生組織最新調(diào)查統(tǒng)計(jì)分析，全球抑郁癥的發(fā)生率約為3.1％，而在發(fā)達(dá)國(guó)家接近6％左右，2002年全球重癥抑郁病患者已有8900多萬(wàn)人，而全球的抑郁癥患者已達(dá)3.4億。在年滿20歲的成年人口中，抑郁癥患者正以每年11.3％的速率增加。預(yù)計(jì)到2005年，抑郁癥發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家將上升到8～10％；到2020年重性易于所致功能殘基將升至疾病總類的第2位，僅次于缺血性心臟病。抑郁癥在我國(guó)的情況也不容樂觀，目前抑郁癥在我國(guó)的發(fā)病率大約為4％。據(jù)應(yīng)用新的疾病分類和診斷系統(tǒng)所進(jìn)行的部分地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查資料表明，我國(guó)抑郁癥患病率約為10‰～15‰左右，已與發(fā)達(dá)國(guó)家統(tǒng)計(jì)結(jié)果相近。神經(jīng)精神疾病在我國(guó)疾病總負(fù)擔(dān)中排名首位，約占疾病總負(fù)擔(dān)的20％。根據(jù)世界衛(wèi)生組織推算，中國(guó)神經(jīng)精神疾病負(fù)擔(dān)到2020年將上升至疾病總負(fù)擔(dān)的1/4。有資料顯示，我國(guó)70％的人處于亞健康狀態(tài)，與心理應(yīng)激相關(guān)的疾病患者約占人群的5％～10％，身心疾病、心理障礙已成為多發(fā)病、常見病。2002年我國(guó)重點(diǎn)城市典型醫(yī)院神經(jīng)系統(tǒng)用藥金額已達(dá)14.20億元左右，京滬穗三大城市的比重占63.28％，抗抑郁藥約占1/5。
健忘癥的發(fā)病原因是多樣的，其最主要的原因是年齡，最近健忘癥發(fā)病率有低齡化趨勢(shì)，但相對(duì)年輕人而言，四十歲以上的中老年更容易患健忘癥。人的最佳記憶力出現(xiàn)在二十歲前后，然后腦的機(jī)能開始漸漸衰退，二十五歲前后記憶力開始正式下降，年齡越大記憶力越低。因此二十多歲和三十多歲的人被健忘癥困擾也不是奇怪的事。此外，健忘癥的發(fā)生還有其外部原因，持續(xù)的壓力和緊張會(huì)使腦細(xì)胞產(chǎn)生疲勞，而使健忘癥惡化。過度吸煙、飲酒、缺乏維生素等可以引起暫時(shí)性記憶力惡化。最近，專家也開始注意到，心理因素對(duì)健忘癥的形成也有不容忽視的影響，到醫(yī)院就診的健忘癥患者有很多有抑郁癥癥狀。一旦人陷入抑郁癥，就會(huì)固執(zhí)地僅關(guān)注抑郁本身而對(duì)社會(huì)上的人和事情漠不關(guān)心，于是大腦的活動(dòng)力低下，而誘發(fā)健忘癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，健忘癥患者中女性占了60%，而家庭主婦80%以上有健忘癥經(jīng)歷。
失眠是臨床常見病證之一，雖不屬于危重疾病，但常妨礙人們正常生活、工作、學(xué)習(xí)和健康，并能加重或誘發(fā)心悸、胸痹、眩暈、頭痛、中風(fēng)病等病證。頑固性的失眠，給病人帶來(lái)長(zhǎng)期的痛苦，甚至形成對(duì)安眠藥物的依賴，而長(zhǎng)期服用安眠藥物又可引起醫(yī)源性疾病。中醫(yī)藥通過調(diào)整人體臟腑氣血陰陽(yáng)的功能，常能明顯改善睡眠狀況，且不引起藥物依賴及醫(yī)源性疾患，因而頗受歡迎。到目前為止，失眠等精神疾病尚無(wú)安全有效的藥物，臨床上鎮(zhèn)靜類藥物，這類藥品能迅速緩解癥狀，但也是治標(biāo)不治本，同時(shí)該類藥品毒副作用較大，長(zhǎng)期服用，對(duì)人體引起藥物依賴及醫(yī)源性疾患，應(yīng)用該類藥物會(huì)增加發(fā)生機(jī)動(dòng)車事故、死亡、骨折、致命性中毒、生理功能下降和認(rèn)知損害的危險(xiǎn)性。為了開發(fā)出能安全、有效防治療痛風(fēng)病的中藥，申請(qǐng)人進(jìn)行了大量的探索和研究。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種能安全、有效防治失眠等精神疾病的藥物制劑及其制備方法，本發(fā)明的藥物藥效快、無(wú)毒副作用，是一種安全、有效、質(zhì)量可控的防治失眠等精神疾病的中藥新藥。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案防治失眠等精神疾病的藥物，主要是由下列重量百分比的原料藥制成山枝茶10%～45%、遠(yuǎn)志15%～20%、麥冬15%～30%、夜交藤25%～40%。
上述防治失眠等精神疾病的藥物，各原料藥的用量?jī)?yōu)選為山枝茶26.7%、遠(yuǎn)志17.8%、麥冬22.2%、夜交藤33.3%。
上述防治失眠等精神疾病的藥物的制備方法為取山枝茶、遠(yuǎn)志、麥冬、夜交藤四味藥材，加處方總量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小時(shí)，濾過，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.20～1.40的浸膏，然后按常規(guī)制劑工藝制成不同的藥物制劑。
前述防治失眠等精神疾病的藥物，為了達(dá)到更好的治療效果，還可以加入蜘蛛香、山楂、藍(lán)布正三味原料藥材，各原料藥的重量比例為山枝茶5%～40%、遠(yuǎn)志5%～13%、麥冬10%～15%、夜交藤15%～22%、蜘蛛香10%～15%、山楂10%～15%、藍(lán)布正10%～15%。
上述防治失眠等精神疾病的藥物，各組分的用量?jī)?yōu)選為山枝茶16%、遠(yuǎn)志10.7%、麥冬13.3%、夜交藤20%、蜘蛛香13.3%、山楂13.3%、藍(lán)布正13.3%。
上述防治失眠等精神疾病的藥物的制備方法為取山枝茶、遠(yuǎn)志、麥冬、夜交藤、蜘蛛香、山楂、藍(lán)布正七味藥材，加處方總量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小時(shí)，濾過，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.20～1.40的浸膏，然后按常規(guī)制劑工藝制成不同的藥物制劑。
本發(fā)明所述的藥物可以制備成口服制劑，包括湯劑、顆粒劑、口服液、糖漿劑、膏滋、丸劑、片劑、硬膠囊或軟膠囊等。
本方是根據(jù)中醫(yī)理論，利用內(nèi)服藥治療失眠等精神疾病，本著“有邪而不寐者去其邪而神自安”的基本原則，因而治療之法當(dāng)首取寧心安神，虛者輔以養(yǎng)血滋陰益氣之法，實(shí)者治以豁痰清熱活血之法。從標(biāo)本虛實(shí)論治，治療失眠，療效確切，作用明顯。
本發(fā)明的組方藥物特性蜘蛛香辛、微苦，溫。消食健胃，理氣止痛，祛風(fēng)解毒。治胃痛腹脹，消化不良，小兒疳積，胃腸炎，痢疾，風(fēng)濕疼痛，腰膝酸軟。山枝茶性冷，味苦、辣。入熱經(jīng)。清熱，祛風(fēng)濕，安神；黃疸，風(fēng)濕疼痛，失眠。遠(yuǎn)志苦、辛，微溫。歸心、腎、肺經(jīng)。安神益智，祛痰，消腫。用于心腎不交引起的失眠多夢(mèng)，健忘驚悸，神志恍惚，咳痰不爽，瘡瘍腫毒，乳房腫痛。山楂味酸、甘，性微溫。開胃消食、化滯消積、活血散瘀、化痰行氣。用于肉食滯積、癥瘕積聚、腹脹痞滿、瘀阻腹痛、痰飲、泄瀉、腸風(fēng)下血等。麥冬甘、微苦，微寒。歸心、肺、胃經(jīng)。養(yǎng)陰生津，潤(rùn)肺清心。用于肺燥干咳，虛癆咳嗽，津傷口渴，心煩失眠，內(nèi)熱消渴，腸燥便秘，咽白喉。夜交藤性平，味甘。入心、脾、肝、腎經(jīng)。養(yǎng)心，安神，通絡(luò)，祛風(fēng)，治失眠癥，勞傷，多汗，血虛身痛，癰疽，瘰疬，風(fēng)瘡疥癬。藍(lán)布正辛、苦，平。鎮(zhèn)痛，降壓，調(diào)經(jīng)，祛風(fēng)除濕。用于高血壓病，頭暈頭痛，月經(jīng)不調(diào)，小腹痛，白帶，小兒驚風(fēng)，風(fēng)濕腰腿痛；外用治癰癤腫毒，跌打損傷。
本發(fā)明的組方方解失眠以睡眠時(shí)間不足，睡眠深度不夠及不能消除疲勞、恢復(fù)體力與精力為主要證候特征。其中睡眠時(shí)間不足者可表現(xiàn)為入睡困難，夜寐易醒，醒后難以再睡，嚴(yán)重者甚至徹夜不寐。睡眠深度不夠者常表現(xiàn)為夜間時(shí)醒時(shí)寐，寐則不酣，或夜寐夢(mèng)多。由于睡眠時(shí)間及深度質(zhì)量的不夠，致使醒后不能消除疲勞，表現(xiàn)為頭暈、頭痛、神疲乏力、心悸、健忘，甚至心神不寧等。由于個(gè)體差異，對(duì)睡眠時(shí)間和質(zhì)量的要求亦不相同，故臨床判斷失眠不僅要根據(jù)睡眠的時(shí)間和質(zhì)量，更重要的是以能否消除疲勞、恢復(fù)體力與精力為依據(jù)。在補(bǔ)虛瀉實(shí)，調(diào)整臟腑氣血陰陽(yáng)的基礎(chǔ)上輔以安神定志是本病的基本治療方法。實(shí)證宜瀉其有余，如疏肝解郁，降火滌痰，消導(dǎo)和中。虛證宜補(bǔ)其不足，如益氣養(yǎng)血，健脾、補(bǔ)肝、益腎。實(shí)證日久，氣血耗傷，亦可轉(zhuǎn)為虛證，虛實(shí)夾雜者，治宜攻補(bǔ)兼施。安神定志法的使用要結(jié)合臨床，分別選用養(yǎng)血安神、鎮(zhèn)驚安神、清心安神等具體治法，并注意配合精神治療，以消除緊張焦慮，保持精神舒暢。本方主治心腎不交所致失眠、憂郁、健忘等證，方中以山枝茶、遠(yuǎn)志為主，重在安神益智；以麥冬養(yǎng)陰生津，潤(rùn)肺清心；夜交藤養(yǎng)心，安神，二藥以助君藥養(yǎng)心安神之力；以藍(lán)布正鎮(zhèn)痛降壓；以蜘蛛香、山楂二味健脾胃、理氣；諸藥合用，共收養(yǎng)心安神，滋陰健脾之功，可使心煩失眠難寐、憂郁、健忘諸癥得治。
本發(fā)明的功能主治本發(fā)明藥物具有養(yǎng)心安神、滋陰健脾功效。用于心腎不交、脾胃陰虛引起的失眠、憂郁、健忘等證。而且使用安全，無(wú)毒副作用，不產(chǎn)生耐藥性，對(duì)駕駛、高空作業(yè)等無(wú)影響，是一種安全、有效、質(zhì)量可控的防治療失眠等精神疾病的中藥新藥。
為了驗(yàn)證本發(fā)明藥物具有良好的治療效果，申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列試驗(yàn)研究，具體如下 一、臨床應(yīng)用 1、一般資料臨床共收治患者120例，男性52例，女性68例，年齡大者65歲，最小者23歲，病程最長(zhǎng)者6年，最短者15天。本臨床隨機(jī)分成治療組80例，對(duì)照組40例，兩組無(wú)明顯差異。
2、治療方法 2.1治療組按《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》施治，證候心腎不交所致失眠、憂郁、健忘等見頭暈、頭痛、神疲乏力、心悸、健忘，甚至心神不寧等癥。治以養(yǎng)陰清心，安神益智。服藥方法山枝茶12g、遠(yuǎn)志8g、麥冬10g、夜交藤15g、蜘蛛香10g、山楂10g、藍(lán)布正10g。煎湯內(nèi)服，一日1劑，30天為一療程。
2.2對(duì)照組用腦樂靜顆粒，有養(yǎng)心，健腦，安神功能。用于精神憂郁，易驚失眠，煩躁及小兒夜不安寐。溫開水沖服，一次14～42g，一日3次。
3、療效觀察 3.1觀察項(xiàng)目治療前后全部患者均作血常規(guī)、尿常規(guī)、尿素氮、血壓檢測(cè)。
3.2療效標(biāo)準(zhǔn)有效主癥失眠癥狀全部消退，其他癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常；顯效主癥失眠癥狀及其他癥狀減輕，實(shí)驗(yàn)室檢查有改善；無(wú)效主癥失眠癥狀及其他癥狀實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)變化。
3.3結(jié)果治療組80例，有效36例，顯效38例，無(wú)效6例，總有效率為92.5%；對(duì)照組40例，有效14例，顯效20例，無(wú)效6例，總有效率為85%。治療組療效明顯高于對(duì)照組。
表1 臨床總療效
4、討論失眠等精神性疾病為內(nèi)科難治疾病，西藥療效不夠滿意，且副作用大。中藥在治療失眠等精神性疾病療效滿意，該方有養(yǎng)心安神、滋陰健脾等功效，對(duì)失眠、憂郁、健忘等證具有很好療效，值得臨床推廣應(yīng)用。
二、初步藥效及配方對(duì)比試驗(yàn) 1、實(shí)驗(yàn)材料 1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，清潔級(jí)，體重18-22g。
1.2藥品與試劑受試藥本發(fā)明制劑提取物1號(hào)和2號(hào)，貴陽(yáng)春科藥業(yè)研發(fā)有限公司提供，規(guī)格各2包×100g，臨床用法與用量:一日3次，1.2g/次(相當(dāng)于原生藥材10.5g)，臨用時(shí)用蒸餾水配成混懸液備用。對(duì)照藥棗仁安神膠囊；戊巴比妥鈉。
1.3實(shí)驗(yàn)器材BS110S精密電子天平(北京賽多利斯股份公司)，SHA-C控溫水浴震蕩器(深圳天南海北實(shí)業(yè)公司)，計(jì)時(shí)器(貴陽(yáng)恒因生物公司)。
2、方法與結(jié)果對(duì)戊巴比妥鈉催眠作用的影響將小白鼠隨機(jī)分為8組，本發(fā)明制劑提取物1號(hào)和2號(hào)高、中、低劑量組，棗仁安神膠囊組和空白對(duì)照組，每日灌胃一次，連續(xù)4天。末次給藥后l小時(shí)各組均ip戊巴比妥鈉30mg。觀察小鼠1小時(shí)內(nèi)翻正反射消失超過1min的鼠數(shù)和入睡潛伏期，1小時(shí)內(nèi)未睡眠者，入睡潛伏期按60分計(jì)算，計(jì)算入睡率和睡眠時(shí)間，結(jié)果表明本發(fā)明制劑提取物可明顯增加小白鼠的入睡率和入睡潛伏期，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間。本發(fā)明制劑提取物1號(hào)和2號(hào)比較，2號(hào)結(jié)果優(yōu)于1號(hào)。
表2對(duì)戊巴比妥鈉催眠的協(xié)同作用
表3 對(duì)戊巴比妥鈉睡眠的協(xié)同作用
三、制劑制備工藝研究 1、制備工藝 1.1處方山枝茶12g、遠(yuǎn)志8g、麥冬10g、夜交藤15g、蜘蛛香10g、山楂10g、藍(lán)布正10g。
1.2制備工藝以上七味藥材，加水煎煮兩次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，過80目篩，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，整粒，過篩，灌裝，制成膠囊，即得。
1.3劑型原配方用法為煎湯服用，初步藥效試驗(yàn)也表明，水提干浸膏明顯增加小白鼠的入睡率和入睡潛伏期，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，因此，考慮劑型為口服制劑。本實(shí)驗(yàn)以硬膠囊劑進(jìn)行工藝研究。
1.4工藝流程
2、制備工藝研究 2.1工藝路線確定本品處方由山枝茶、遠(yuǎn)志、麥冬、夜交藤、蜘蛛香、山楂、藍(lán)布正7味藥組成，以煎湯服用。工藝路線的確定應(yīng)充分考慮處方中各藥材的性質(zhì)。本項(xiàng)目處方中各藥材的性質(zhì)如下(1)蜘蛛香本品辛、微苦，溫。具有消食健胃，理氣止痛，祛風(fēng)解毒。用于胃痛腹脹，消化不良，小兒疳積，腰膝酸軟。本品主要成分為異戊酸龍腦酯；還含α-蒎烯含纈草堿、鬃草寧堿、纈草生物堿A、纈草生物堿B、獼猴桃堿、纈草寧堿等生物堿。具有鎮(zhèn)靜作用，能加強(qiáng)大腦皮層的抑制過程，減低反射興奮性，解除平滑肌痙攣。(2)山枝茶本品苦，微溫。具有活血通絡(luò)，接骨消腫，解毒止痛。用于高血壓，神經(jīng)衰弱，夢(mèng)遺滑精，咳嗽，四肢乏力，尿血。(3)遠(yuǎn)志本品苦、辛，微溫。具有安神益智，祛痰，消腫。用于心腎不交引起的失眠多夢(mèng)，健忘驚悸，神志恍惚。本品主要成分為α-菠甾醇葡萄糖苷，α-菠甾醇葡萄糖苷6′-O棕櫚酸酯,豆甾醇,(2-8Z)三十四碳烯酸的化學(xué)成分，具有安神益智的作用。(4)山楂本品味酸、甘，性微溫。具有開胃消食、化滯消積、活血散瘀、化痰行氣。用于肉食滯積、癥瘕積聚、腹脹痞滿、瘀阻腹痛、痰飲、泄瀉、腸風(fēng)下血等。山楂的主要成分是黃酮類物質(zhì)，主要有含碳鍵的黃酮苷類、黃酮醇及其苷類、雙氧黃酮苷類、聚合黃酮類。另一類較為重要的成分是三萜類物質(zhì),有強(qiáng)心、增加冠脈血流、改善血流循環(huán)等重要作用。此外,山楂中含有機(jī)酸如氯原酸、咖啡酸及鞣質(zhì)、鞣酐、表兒茶酚、膽堿、乙酰膽堿、β谷甾醇、胡蘿卜素及大量VitC等。能防治心血管疾病，具有擴(kuò)張血管、增加冠脈血流量、改善心臟活力、興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、降低血壓和膽固醇、軟化血管及利尿和鎮(zhèn)靜作用。(5)麥冬本品甘、微苦，微寒。具有養(yǎng)陰生津，潤(rùn)肺清心。用于肺燥干咳，津傷口渴，心煩失眠，內(nèi)熱消渴。本品中總皂甙、總氨基酸小劑量均有顯著的正性肌力及增加心輸出量作用，使冠脈流量增加;而大劑量的總皂甙、總氨基酸及總糖對(duì)心臟均產(chǎn)生抑制，使心肌收縮力減弱，心輸出量減少?？傇磉?、總氨基酸及總糖對(duì)心率無(wú)明顯影響。對(duì)血糖、免疫功能的雙向調(diào)節(jié)作用及抗菌作用。(6)夜交藤本品甘微苦，平。具有養(yǎng)心，安神，通絡(luò)，祛風(fēng)。用于失眠癥，勞傷，多汗，血虛身痛。莖含蒽醌類，主要為大黃素、大黃酚或大黃素甲醚，均以結(jié)合型存在。(7)藍(lán)布正本品辛、苦，平。具有鎮(zhèn)痛，降壓，調(diào)經(jīng)，祛風(fēng)除濕。用于高血壓病，頭暈頭痛，月經(jīng)不調(diào)，小腹痛，白帶，小兒驚風(fēng)，風(fēng)濕腰腿痛。本品含有水楊梅甙、揮發(fā)油、鞣質(zhì)、樹脂等化學(xué)成分。為貴州省常用民間草藥，自產(chǎn)自銷，產(chǎn)量較大。有益氣補(bǔ)血，壯陽(yáng)補(bǔ)虛，養(yǎng)陰健脾胃的功能，故為民間治療頭暈?zāi)垦＜把a(bǔ)虛弱的要藥，因此又稱之為頭暈藥。
綜上所述，結(jié)合處方中各藥材的性質(zhì)特點(diǎn)，本制劑決定采用水提法，現(xiàn)將其實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下。
2.2煎煮工藝研究 (1)因素水平確立影響煎煮的因素主要有以下幾個(gè)方面加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)等。因此我們對(duì)這三個(gè)主要因素進(jìn)行了3因素3水平的正交考察，以優(yōu)選最佳工藝參數(shù)。正交試驗(yàn)的因素水平表見表4 表4 煎煮正交試驗(yàn)因素水平表
(2)指標(biāo)選擇本方中多味藥含有黃酮類化合物，現(xiàn)代研究表明，黃酮化合物對(duì)心腦缺血損傷、肝損傷、心律失常的保護(hù)作用及其鎮(zhèn)痛,抗自由基和抗腫瘤等作用因此，把它的提取量作為正交試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)；處方中藥材還含有生物堿等脂溶性活性成分，為了充分反映提取效果，我們測(cè)定提取物中60%乙醇浸出物的含量，并也以其作正交試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)；另外，干膏收率也是評(píng)價(jià)提取效果的常規(guī)指標(biāo)，它直接影響日服劑量和單服劑量的規(guī)定，故也以其作為正交試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。本試驗(yàn)擬采用綜合評(píng)分法進(jìn)行工藝條件優(yōu)選，由于干膏收率與效量不成正比關(guān)系，規(guī)定其權(quán)衡分為30分；60%乙醇浸出物權(quán)衡分為30分；總黃酮為方中有效成分，能直接反映提取效果，故規(guī)定這個(gè)指標(biāo)的權(quán)衡分均為40分。
(3)樣品制備取1處方量藥材，共計(jì)75g，按表4各正交試驗(yàn)條件進(jìn)行水提，藥液用300目濾布過濾后，濃縮并定容至100ml。備用。
(4)干膏收率測(cè)定精密取各正交試驗(yàn)濃縮后的藥液25ml，分別置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，殘?jiān)?05℃干燥3小時(shí)，取出，置干燥器中放置30分鐘，稱重，計(jì)算干膏收率。
(5)60％乙醇浸出物測(cè)定精密取各正交試驗(yàn)濃縮后的藥液50ml，分別加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置冷藏24小時(shí)，濾過，濾液水浴蒸干，殘?jiān)?05℃干燥3小時(shí)，取出，置于干燥器中放置30分鐘，稱重，計(jì)算浸出物收率。
(6)總黃酮測(cè)定 對(duì)照品溶液的制備精密稱取在120℃干燥至恒重的蘆丁對(duì)照品適量，置25ml量瓶中，加甲醇適量，置水浴上微熱使溶解，放冷，加甲醇至刻度，搖勻；精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，制成每lml中含蘆丁0.20192mg的溶液，即得對(duì)照品溶液； 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備精密量取對(duì)照品溶液1ml，2ml，3ml，4ml，5ml，6ml，分別置25ml量瓶中，各加水至6.0ml，加5%亞硝酸鈉溶液1ml，搖勻，放置6分鐘，加10%硝酸鋁溶液1ml，放置6分鐘，加氫氧化鈉試液10ml，再加水至刻度，搖勻，放置15分鐘，以相應(yīng)試劑為空白；照紫外-可見分光光度法，在510nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，以吸光度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線； 供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本品，混勻，取0.2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%乙醇25ml，稱重，超聲10min，放置室溫，用70%乙醇補(bǔ)足減失重量，濾過，精密吸取續(xù)濾液1ml至25ml容量瓶中，加水至5ml，照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項(xiàng)下的方法，自“加水至6.0ml”起同法操作制得供試品溶液，依法測(cè)定吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中含無(wú)水蘆丁的重量，計(jì)算，即得。正交試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)果分析見表5、表6。
表5 煎煮正交試驗(yàn)結(jié)果表
注 干膏收率評(píng)分=(干膏收率/最大干膏收率)×30 60%乙醇浸出物評(píng)分=(浸出物收率/最大浸出物收率)×30 總黃酮提取量評(píng)分=(提取量/最大提取量)×40 綜合評(píng)分=干膏收率評(píng)分+60%乙醇浸出物評(píng)分+總黃酮取量評(píng)分 表6 煎煮方差分析表
從表5、6分析結(jié)果可知，各因素作用主次為A＞B＞C；A、B、C因素均有顯著性差異，A因素中A3＞A2＞A1，所以選擇A3；B因素中B3＞B1＞B2，所以選擇B3；C因素中C2＞C3＞C1，所以選擇C2。因此最佳工藝為A3B3C2。即加10倍量水，每次煎煮3小時(shí)，煎煮兩次。
2.3最佳煎煮工藝驗(yàn)證由于優(yōu)選的最佳工藝未包括在正交設(shè)計(jì)表的9次試驗(yàn)中，故對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。取正交試驗(yàn)同一批藥材，按A3B3C2進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，共驗(yàn)證3批，驗(yàn)證結(jié)果見表7 表7 煎煮最佳工藝驗(yàn)證結(jié)果
驗(yàn)證結(jié)果表明，該工藝浸膏收率、60%乙醇浸出物含量和總黃酮提取量都較穩(wěn)定，可作為提取的最佳工藝。
2.4濃縮工藝考察生產(chǎn)車間常用的濃縮方法有常壓濃縮和減壓濃縮。減壓濃縮具有耗時(shí)少、濃縮溫度低的特點(diǎn)，因此對(duì)熱敏成分破壞較小，隨著制藥設(shè)備制造技術(shù)的不斷提高，現(xiàn)在的中藥生產(chǎn)車間已多采用減壓濃縮為主。為了與生產(chǎn)實(shí)際緊密結(jié)合，本品的濃縮方式采用減壓濃縮法。
取2倍處方量藥材，按最佳煎煮工藝提取，煎煮液減壓濃縮(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至稠浸膏，測(cè)得此時(shí)浸膏相對(duì)密度約為1.25(60℃)，取浸膏適量，同上法測(cè)定其中總黃酮含量，試驗(yàn)結(jié)果見表8。
表8濃縮浸膏中總黃酮含量測(cè)定結(jié)果
試驗(yàn)結(jié)果表明采用減壓方式對(duì)本品提取液進(jìn)行濃縮，處方中總黃酮含量穩(wěn)定，說明方法可行。
2.5干燥工藝分別采用常壓和減壓干燥兩種方式對(duì)干燥工藝進(jìn)行了考察，將濃縮工藝考察中的稠浸膏混勻，分成3份，分別按表9中條件進(jìn)行干燥，以所得浸膏粉總黃酮的含量、色澤、干燥時(shí)間為考察對(duì)象，以此對(duì)干燥方式進(jìn)行優(yōu)選，結(jié)果見表9。
表9 不同干燥方式考察表
上表試驗(yàn)結(jié)果表明，干燥方式和干燥條件對(duì)葛根素含量無(wú)明顯影響，但常壓干燥浸膏色澤較深、所需時(shí)間長(zhǎng)，相比之下，采用減壓70℃為干燥工藝參數(shù)較合適。
2.6提取物特性研究 (1)浸膏粉的性質(zhì)本品浸膏粉為經(jīng)減壓干燥后制備得的黑褐色粉末，為了掌握浸膏粉的性質(zhì)，便于制劑研究，我們測(cè)定了浸膏粉的吸濕百分率和流動(dòng)性。
(2)吸濕百分率測(cè)定取適量干浸膏，粉碎，過80目篩，置P2O5干燥器內(nèi)干燥48小時(shí)，同時(shí)將底部盛有NaCl過飽和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒溫箱中24小時(shí)，其內(nèi)部相對(duì)濕度(RH)為75%。在已干燥恒重的稱量瓶中加入適量浸膏粉，厚度約2mm，精密稱重后置于上述玻璃干燥器中，打開稱量瓶蓋；定時(shí)稱量，按下式計(jì)算吸濕百分率
表10 浸膏粉吸濕百分率測(cè)定結(jié)果表
(3)休止角測(cè)定采用固定漏斗法測(cè)定浸膏粉(80目)休止角將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上適宜的高度(3cm)，小心將浸膏粉沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到坐標(biāo)紙上形成的浸膏粉錐體尖端接觸到最下面漏斗口為止，測(cè)出圓錐底部直徑，按下式計(jì)算出休止角a
表11浸膏粉休止角測(cè)定結(jié)果
浸膏粉吸濕百分率和休止角測(cè)定結(jié)果表明，浸膏粉抗潮能力差，流動(dòng)性不好，不適于直接制粒，應(yīng)加入適量輔料進(jìn)行調(diào)整。
2.7輔料篩選 2.7.1輔料種類篩選輔料的種類直接決定顆粒的吸濕性和流動(dòng)性。常用來(lái)改善顆粒吸濕性和流動(dòng)性的輔料有乳糖、淀粉和糊精等。按表12分別取上述3種輔料加入浸膏粉中，混勻，用75%乙醇制軟材，過10目制成顆粒，65℃干燥15min,過10目篩整粒后，再于65℃干燥。按前述方法測(cè)定顆粒的吸濕百分率和休止角。結(jié)果見表12、13。
表12不同輔料與浸膏粉配伍表
表13不同輔料制得顆粒的指標(biāo)檢查
表14 不同輔料配比制得顆粒的吸濕百分率
由表可知，不同輔料與干膏粉以不同比例混合后，3組樣品吸濕率順序?yàn)?＞3＞2。其中2號(hào)處方(單用淀粉)的吸濕率最低(60h)，流動(dòng)性好；3號(hào)處方(單用糊精)顆粒微潮。綜合考慮下選擇2號(hào)處方。
2.7.2輔料用量篩選輔料的用量應(yīng)在滿足制劑要求的前提下，盡量降低用量為原則。按表15分別取淀粉加入浸膏粉中，按前述方法制粒后測(cè)定顆粒的吸濕百分率和休止角。結(jié)果見表15、16。
表15輔料用量配伍表
表16不同輔料用量顆粒的吸濕百分率
表17 不同淀粉用量顆粒的休止角
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，加入輔料量越多，顆粒的抗吸濕能力和流動(dòng)性越好，其中每20g浸膏加入輔料10g與加入12g效果相當(dāng)，為了節(jié)約生產(chǎn)成本，我們選擇每20g浸膏粉加入輔料10g為輔料用量參數(shù)。
2.8制劑成型工藝研究 本發(fā)明為水提工藝，所得浸膏吸潮，制成顆粒較合適，但采用常規(guī)制粒難于實(shí)現(xiàn)，所以用一定濃度的乙醇制粒，乙醇濃度選擇取浸膏粉20g，加入淀粉10g，混勻，分別用60%、75%、95%乙醇制粒，考察制粒難以程度及制得顆粒的質(zhì)量，結(jié)果見表18。
表18不同濃度乙醇制粒情況表
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用75%乙醇制得顆粒質(zhì)量最佳，因此，選擇75%乙醇為本品制粒溶劑。
2.9制劑處方及制成量確定按新藥申報(bào)的法規(guī)要求，新藥處方必須按1000個(gè)制劑單位表述，根據(jù)3批中試干膏收率約為11%進(jìn)行推算，本品制劑處方推算過程如下 (1)制劑處方中各味藥量原處方比例為山枝茶1.2、遠(yuǎn)志0.8、麥冬1、夜交藤1.5、蜘蛛香1、山楂1、藍(lán)布正1，按此比例計(jì)算本品制劑處方中各藥材量為山枝茶420g、遠(yuǎn)志280g、麥冬350g、夜交藤525g、蜘蛛香350g、山楂350g、藍(lán)布正350g。即制劑處方含生藥總量為2625g。
(2)每粒膠囊含生藥總量每粒含生藥總量=生藥總量÷制劑單位；即每粒含生藥總量=2625g÷1000=2.625g (3)制劑過程中加入輔料量 ①每處方干浸膏收量制劑處方含生藥總量為2625g，若根據(jù)干膏收率約為10%計(jì)算，則每處方干浸膏收量為每處方干浸膏收量=處方含生藥總量×干膏收率。即每處方干浸膏收量=2625g×11%=288.8g ②輔料用量確定由前試驗(yàn)可知，本品制劑過程中干浸膏和加入淀粉的比例為20∶10，由此計(jì)算得淀粉用量為每處方淀粉用量=每處方干膏收量×10÷20。即淀粉用量=288.8g×10÷20=144.4g。每處方制得內(nèi)容物量為干浸膏收量與淀粉用量之和，由①、②可知，本品制得內(nèi)容物433.2g?？紤]到藥材采收季節(jié)和產(chǎn)地不同，以及生產(chǎn)工藝的影響，干浸膏收量會(huì)略有波動(dòng)，我們將輔料用量描述為加入輔料適量，使內(nèi)容物制得量為450g。
2.10成品裝量確定成品裝量=內(nèi)容物制得量÷制成量；即成品裝量=450g÷1000粒=0.45g/粒。
2.11中試研究 取10倍處方量藥材，按所制訂得工藝路線進(jìn)行中試生產(chǎn)，對(duì)生產(chǎn)工藝指標(biāo)進(jìn)行全面考核，對(duì)藥材和成品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)定，結(jié)果見表19。
表19中試試驗(yàn)結(jié)果
中試試驗(yàn)研究結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)穩(wěn)定，說明工藝可行，適合批量生產(chǎn)。
2.12本發(fā)明部分劑型的制備工藝 (1)硬膠囊劑的制備工藝取權(quán)利要求2或權(quán)利要求4的配方，加水煎煮兩次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，過80目篩，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，整粒，過篩，灌裝，制成1000粒，即得。
(2)片劑的制備工藝取權(quán)利要求2或權(quán)利要求4的配方，加水煎煮兩次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，加入適量潤(rùn)滑劑，混勻，壓片，包薄膜衣，制成1000片，即得。
(3)軟膠囊劑的制備工藝取權(quán)利要求2或權(quán)利要求4的配方，加水煎煮兩次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量達(dá)60％，靜置24小時(shí)，取上清液，濾過，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，過篩，加入輔料適量，研勻，壓制成1000粒，即得。
(4)口服液的制備工藝取權(quán)利要求2或權(quán)利要求4的配方，加水煎煮兩次，每次加水10倍,每次煎煮3小時(shí),濾過,合并濾液,減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量達(dá)60％，靜置24小時(shí)，取上清液，濾過，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加入適量矯味劑，適量防腐劑，用開水補(bǔ)足，制成1000ml，即得。
(5)顆粒劑的制備工藝取權(quán)利要求2或權(quán)利要求4的配方，加水煎煮兩次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成300g(無(wú)糖型)、1000g(含糖型)，即得。
四、主要藥效學(xué)試驗(yàn)研究 1、實(shí)驗(yàn)材料 1.1藥物受試藥本發(fā)明制劑半成品(藥粉)，貴陽(yáng)春科藥業(yè)研發(fā)有限公司提供，規(guī)格8kg/袋，臨床用法與用量:一日3次，1.35g/次，臨用時(shí)用蒸餾水配成混懸液備用；陽(yáng)性對(duì)照藥棗仁安神膠囊，貴州同濟(jì)堂藥業(yè)，臨床用法與用量:一日3次，2.25g/次，臨用時(shí)用蒸餾水配成混懸液備用；戊巴比妥鈉；鹽酸氯丙嗪注射液；安鈉咖注射液；嗎啡。
1.2動(dòng)物小白鼠，體重18-22g。wistar大鼠，180-220g。
1.3儀器光電計(jì)數(shù)儀；WMZ-707l型溫度指示儀。
2、方法與結(jié)果 2.1對(duì)小白鼠自主活動(dòng)的影響 取小鼠50只，隨機(jī)分成5組，每組10只，空白對(duì)照組(蒸餾水)，陽(yáng)性對(duì)照棗仁安神膠囊組(4.5g/kg)，本發(fā)明制劑高劑量組(3.0g/kg)、中劑量組(1.5g/kg)、低劑量組(0.75g/kg)，各組灌胃給藥，每日1次，連續(xù)3天，末次給藥后1小時(shí)，用光電計(jì)數(shù)儀測(cè)定各鼠10min自主活動(dòng)次數(shù)(左、右盤各5rnin，合并統(tǒng)計(jì))。結(jié)果表明見表20，本發(fā)明高、中、低劑量組與空白對(duì)照組比較自主活動(dòng)計(jì)數(shù)均明顯減少(P<0.01)。
表20 對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響
2.2對(duì)戊巴比妥鈉催眠作用的影響 取小鼠50只，隨機(jī)分成5組，分組同2.1，每日灌胃一次，連續(xù)4天。末次給藥后l小時(shí)各組均ip戊巴比妥鈉30mg。觀察小鼠1小時(shí)內(nèi)翻正反射消失超過1rain的鼠數(shù)和入睡潛伏期，1小時(shí)內(nèi)未睡眠者，入睡潛伏期按60分計(jì)算，計(jì)算入睡率和睡眠時(shí)間，結(jié)果見表21、表22。
表21 對(duì)戊巴比妥鈉催眠的協(xié)同作用
表22 對(duì)戊巴比妥鈉睡眠的協(xié)同作用
結(jié)果表明，本發(fā)明高、中劑量組可明顯增加小白鼠的入睡率和入睡潛伏期，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間。
2.3對(duì)氯丙嗪催眠作用的影響 取小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，分組同2.1，灌胃給藥，每日1次，連續(xù)4天，末次給藥后1小時(shí)，各組ip氯丙嗪12.8mg/kg，觀察1小時(shí)內(nèi)各組翻正反射消失超過1min的鼠數(shù)，計(jì)算入睡潛伏期和入睡率，1小時(shí)內(nèi)末睡眠者，潛伏期按60分計(jì)算。見表23。表明本發(fā)明制劑能明顯提高入睡率，并有延長(zhǎng)入睡潛伏期的趨勢(shì)。
表23對(duì)氯丙嗪催眠的協(xié)同作用
2.4協(xié)同戊巴比妥鈉抑制安鈉咖中樞興奮作用 將小鼠60只，隨機(jī)分為6組空白對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照棗仁安神膠囊組(4.5g/kg)，本發(fā)明制劑高劑量組(3.0g/kg)、中劑量組(1.5g/kg)、低劑量組(0.75g/kg)。均灌胃給藥，每日一次，連續(xù)4天。末次給藥前40min除空白對(duì)照組外，其余5組均sc安鈉咖0.19g/kg，末次灌胃給藥40min后6組均ip戊巴比妥鈉37mg/kg，然后測(cè)入睡潛伏期、睡眠時(shí)間和入睡率。1小時(shí)內(nèi)未入睡者，潛伏期按60min計(jì)算，睡眠超過1小時(shí)，睡眠時(shí)間按60min計(jì)算。結(jié)果見表24。模型組與正常對(duì)照組比較，入睡潛伏期明顯延長(zhǎng)而睡眠時(shí)間縮短，表明安鈉咖已致中樞興奮。本發(fā)明制劑各組與安鈉咖組比較入睡潛伏期顯著縮短，睡眠時(shí)間顯著延長(zhǎng)，表明本發(fā)明制劑可抑制安鈉咖的中樞興奮作用。
表24 對(duì)協(xié)同戊巴比妥鈉抑制安鈉咖的中樞興奮作用
2.5鎮(zhèn)痛作用 (1)熱板法取小鼠60只，隨機(jī)分成6組，每組10只，空白對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照棗仁安神膠囊組(4.5g/kg)，本發(fā)明制劑高劑量組(3.0g/kg)、中劑量組(1.5g/kg)、低劑量組(0.75g/kg)。灌胃給藥，每日1次，連續(xù)3天，末次用藥后1小時(shí)，將鋁質(zhì)熱板置于55℃±0.5℃的水浴上，以小鼠第1次舔后足為指標(biāo)測(cè)痛閾，陽(yáng)性對(duì)照組皮下注射嗎啡25mg/kg，30min后測(cè)痛閾，結(jié)果見表25，表明本發(fā)明制劑有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
表25對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用(熱板法)
(2)扭體法取小鼠60只，分組及給藥方法同(1)，末次給藥1小時(shí)分別給小白鼠ip1%醋酸0.2ml/10g，觀察10min內(nèi)的扭體次數(shù)，結(jié)果見表26，表明本發(fā)明制劑有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
表26 對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用(扭體法)
2.6對(duì)心肌缺氧實(shí)驗(yàn)的影響 取小鼠50只，隨機(jī)分成5組。即每組10只，空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照棗仁安神膠囊組(4.5g/kg)，本發(fā)明制劑高劑量組(3.0g/kg)、中劑量組(1.5g/kg)、低劑量組(0.75g/kg)。連續(xù)給藥l0。于第9天給藥后禁食20小時(shí)，自由飲水，第10天給藥后40分鐘，各組小鼠均皮下注射鹽酸異丙腎上腺素，15分鐘后，將小鼠放入裝有15g鈉石灰的250ml磨口廣口瓶?jī)?nèi)，觀察小鼠死亡時(shí)間。結(jié)果見表27。本發(fā)明制劑高劑量組可明顯延長(zhǎng)小鼠心肌缺氧的存活時(shí)間，與空白對(duì)照組比較P<0.01，低劑量組亦顯示較好的作用趨勢(shì)，但與陽(yáng)性對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。
表27對(duì)小鼠心肌缺氧的影響
2.7抗大鼠心肌缺血作用 取大鼠50只，隨機(jī)分為5組空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照棗仁安神膠囊組(2.7g/kg)，本發(fā)明制劑高劑量組(2.0g/kg)、中劑量組(1.0g/kg)、低劑量組(0.5g/kg)。每天灌胃給藥，空白對(duì)照組灌胃同體積的常水，連續(xù)灌胃一周，分別于給藥后第6天和第7天腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素，然后取血在全自動(dòng)生化分析儀上測(cè)定血清CPK值，結(jié)果見表28。結(jié)果表明，本發(fā)明制劑高、中、低劑量組均能降低血清中CPK值，與空白對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0.001)，其作用優(yōu)于棗仁安神膠組。
表28 對(duì)大鼠血清肌酸磷酸激酶(CPK)的影響
2.8對(duì)小鼠抗疲勞能力的影響 取小鼠50只，隨機(jī)分為5組空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照棗仁安神膠囊組(4.5g/kg)，本發(fā)明制劑高劑量組(3.0g/kg)、中劑量組(1.5g/kg)、低劑量組(0.75g/kg)。連續(xù)給藥10天，實(shí)驗(yàn)前禁食20小時(shí)，不禁水，次日給藥30分鐘后，將小鼠投入常水中(室溫)，進(jìn)行平行觀察，用秒表計(jì)算自落水開始至鼻孔沉下水面的時(shí)間，結(jié)果見表29。結(jié)果可見，本發(fā)明制劑高、中、低劑量組與空白組對(duì)照，均可延長(zhǎng)小鼠的游泳時(shí)間，有抗疲勞作用。
表29對(duì)小鼠抗疲勞的影響
2.9對(duì)小鼠免疫器官的影響 取小鼠50只，隨機(jī)分為5組空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照棗仁安神膠囊組(4.5g/kg)，本發(fā)明制劑高劑量組(3.0g/kg)、中劑量組(1.5g/kg)、低劑量組(0.75g/kg)。連續(xù)給藥10天，自末次給藥后的次日，眼眶放血處死，取脾、胸腺稱重，以臟器指數(shù)表示，t檢驗(yàn)各組間差異的顯著性。結(jié)果見表30。由表可見，本發(fā)明制劑對(duì)小鼠的脾臟和胸腺有明顯的增重作用，與空白對(duì)照組比較，有顯著性差異(P<0.001)。其作用優(yōu)于棗仁安神膠囊組。
表30 對(duì)小鼠免疫器官的影響
3、結(jié)論 龍棗膠囊有明顯的鎮(zhèn)靜作用，能減少小白鼠的自主活動(dòng)次數(shù)，增強(qiáng)戊巴比妥鈉的催眠作用，明顯縮短戊巴比妥鈉入睡潛伏期，提高小鼠入睡率，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，增強(qiáng)氯丙嗪的催眠作用，提高氯丙嗪的入睡率，能協(xié)同戊巴比妥鈉對(duì)抗安鈉咖的中樞興奮作用。另外還有明顯的鎮(zhèn)痛作用，延長(zhǎng)心肌缺氧的存活時(shí)間，抗心肌缺血作用，抗疲勞作用，增強(qiáng)免疫作用等。
通過以上主要藥效學(xué)試驗(yàn)，提示本發(fā)明制劑對(duì)失眠等精神疾病有很好的防治作用，為臨床用藥提供參考依據(jù)。
五、毒性試驗(yàn)研究 1、急性毒性試驗(yàn) 1.1受試藥物本發(fā)明制劑藥粉，用1％的羧甲基纖維素鈉配制成20％的混懸液(相當(dāng)于每100ml含生藥135g)。
1.2受試動(dòng)物小白鼠，雌雄各半，體重18～22g。
1.3試驗(yàn)方法與結(jié)果根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，預(yù)計(jì)不能測(cè)出LD50，故測(cè)定單次給藥的最大耐受量試驗(yàn)。給20只健康小白鼠按臨床給藥途徑灌胃給藥20％的本發(fā)明制劑混懸液，0.8ml/20g，劑量為13.5g/kg，相當(dāng)于原生藥54g/kg，為人臨床日用量(0.0675g/kg)的200倍，給藥后動(dòng)物活動(dòng)減少，約2～3小時(shí)后，全部恢復(fù)正常，活動(dòng)自如，行為、飲食、大小便未見明顯異常，繼續(xù)觀察14日，無(wú)死亡。
1.4結(jié)論本發(fā)明制劑的最小致死量大于54g/kg生藥，相當(dāng)于臨床人用量的200倍，表明本藥物無(wú)明顯毒性作用。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1取山枝茶12g、遠(yuǎn)志8g、麥冬10g、夜交藤15g。加水煎成湯劑服用。用法用量每日1劑，分3次服。
實(shí)施例2取山枝茶12g、遠(yuǎn)志8g、麥冬10g、夜交藤15g、蜘蛛香10g、山楂10g、藍(lán)布正10g。加水煎成湯劑服用。用法用量每日1劑，分3次服。
實(shí)施例3取山枝茶420g、遠(yuǎn)志280g、麥冬350g、夜交藤525g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，包衣，制成1000片，即得本發(fā)明片劑。規(guī)格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
實(shí)施例4取山枝茶8.4kg、遠(yuǎn)志5.6kg、麥冬7kg、夜交藤10.5kg。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，包衣，制成20000片，即得本發(fā)明片劑。規(guī)格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
實(shí)施例5取山枝茶708.75g、遠(yuǎn)志236.25g、麥冬236.25g、夜交藤393.75g。加水煎煮3次，每次加水5倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，包衣，制成1000片，即得本發(fā)明片劑。規(guī)格每片重0.25g。用法用量口服，一次片，一日3次。
實(shí)施例6取山枝茶157.5g、遠(yuǎn)志315g、麥冬472.5g、夜交藤630g。加水煎煮1次，加水12倍，煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，包衣，制成1000片，即得本發(fā)明片劑。規(guī)格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
實(shí)施例7取山枝茶420g、遠(yuǎn)志280g、麥冬350g、夜交藤525g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入輔料適量，混勻，干燥，制成1000粒，得本發(fā)明膠囊，規(guī)格每粒裝0.25g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
實(shí)施例8取山枝茶168g、遠(yuǎn)志112g、麥冬140g、夜交藤210g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成300g(無(wú)糖型)、1000g(含糖型)，即得本發(fā)明的顆粒劑，規(guī)格每袋裝3g(無(wú)糖型)、10g(含糖型)。用法用量口服，一次1袋，一日3次。
實(shí)施例9取山枝茶1682g、遠(yuǎn)志1121g、麥冬1399g、夜交藤2098g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，靜置過夜，取上清液減壓濃縮至約800ml，加入輔料適量，混勻，加水制成10000ml，即得本發(fā)明口服液，規(guī)格每瓶裝10ml。用法用量口服，一次1瓶，一日3次。
實(shí)施例10取山枝茶4200g、遠(yuǎn)志2800g、麥冬3500g、夜交藤5250g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.35(60℃)的浸膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入輔料適量，研勻，壓制成10000粒，得本發(fā)明軟膠囊，規(guī)格每粒裝0.4g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
實(shí)施例11取山枝茶4200g、遠(yuǎn)志2800g、麥冬3500g、夜交藤5250g。加水煎煮2次，每次加水12倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，包衣，制成10000片，即得本發(fā)明片劑。規(guī)格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
實(shí)施例12取山枝茶8.4kg、遠(yuǎn)志5.6kg、麥冬7.0kg、夜交藤10.5kg。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入輔料適量，混勻，干燥，制成10000粒，得本發(fā)明膠囊，規(guī)格每粒裝0.25g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
實(shí)施例13取山枝茶420g、遠(yuǎn)志280g、麥冬350g、夜交藤525g、蜘蛛香350g、山楂350g、藍(lán)布正350g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，包衣，制成1000片，即得本發(fā)明片劑。規(guī)格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
實(shí)施例14取山枝茶8400g、遠(yuǎn)志5600g、麥冬7000g、夜交藤10500g、蜘蛛香7000g、山楂7000g、藍(lán)布正7000g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，包衣，制成20000片，即得本發(fā)明片劑。規(guī)格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
實(shí)施例15取山枝茶1050g、遠(yuǎn)志131.2g、麥冬262.5g、夜交藤393.8g、蜘蛛香262.5g、山楂262.5g、藍(lán)布正262.5g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，包衣，制成1000片，即得本發(fā)明片劑。規(guī)格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
實(shí)施例16取山枝茶131.2g、遠(yuǎn)志341.1g、麥冬393.8g、夜交藤577.5g、蜘蛛香393.8g、山楂393.8g、藍(lán)布正393.8g。加水煎煮1次，每次加水12倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，包衣，制成1000片，即得本發(fā)明片劑。規(guī)格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
實(shí)施例17取山枝茶420g、遠(yuǎn)志280g、麥冬350g、夜交藤525g、蜘蛛香350g、山楂350g、藍(lán)布正350g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入輔料適量，混勻，干燥，制成1000粒，得本發(fā)明膠囊，規(guī)格每粒裝0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
實(shí)施例18取山枝茶840g、遠(yuǎn)志560g、麥冬7000g、夜交藤10500g、蜘蛛香7000g、山楂7000g、藍(lán)布正7000g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入輔料適量，混勻，干燥，制成20000粒，得本發(fā)明膠囊，規(guī)格每粒裝0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
施例19取山枝茶10500g、遠(yuǎn)志1312.5g、麥冬2625g、夜交藤3937.5g、蜘蛛香2625g、山楂2625g、藍(lán)布正2625g。加水煎煮3次，每次加水10倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(60℃)的浸膏，加入輔料適量，混勻，干燥，制成10000粒，得本發(fā)明膠囊，規(guī)格每粒裝0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
施例20取山枝茶1312.5g、遠(yuǎn)志3411.5g、麥冬3937.5g、夜交藤5775g、蜘蛛香3937.5g、山楂3937.5g、藍(lán)布正3937.5g。加水煎煮1次，每次加水10倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.40(60℃)的浸膏，加入輔料適量，混勻，干燥，制成10000粒，得本發(fā)明膠囊，規(guī)格每粒裝0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
實(shí)施例21取山枝茶1680g、遠(yuǎn)志1120g、麥冬1400g、夜交藤2100g、蜘蛛香1400g、山楂1400g、藍(lán)布正1400g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成3000g(無(wú)糖型)、10000g(含糖型)，即得本發(fā)明顆粒劑，規(guī)格每袋裝3g(無(wú)糖型)、10g(含糖型)。用法用量口服，一次1袋，一日3次。
實(shí)施例22取山枝茶1680g、遠(yuǎn)志1120g、麥冬1400g、夜交藤2100g、蜘蛛香1400g、山楂1400g、藍(lán)布正1400g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，靜置過夜，取上清液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量達(dá)60％，靜置24小時(shí)，取上清液，濾過，減壓濃縮至約8000ml，加入輔料適量，混勻，加水制成10000ml，即得本發(fā)明口服液，規(guī)格每瓶裝10ml。用法用量口服，一次1瓶，一日3次。
實(shí)施例23取山枝茶4200g、遠(yuǎn)志2800g、麥冬3500g、夜交藤5250g、蜘蛛香3500g、山楂3500g、藍(lán)布正3500g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量達(dá)60％，靜置24小時(shí)，取上清液，濾過，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，過篩，加入輔料適量，研勻，壓制成10000粒，即得本發(fā)明軟膠囊，規(guī)格每粒裝0.4g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
實(shí)施例24取山枝茶840g、遠(yuǎn)志560g、麥冬700g、夜交藤1050g、蜘蛛香700g、山楂700g、藍(lán)布正700g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，靜置過夜，取上清液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量達(dá)60％，靜置24小時(shí)，取上清液，濾過，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(20℃)的清膏，噴霧干燥，細(xì)粉備用；加入熔融的聚乙二醇6000中，攪勻，滴入甲基硅油中，取出，滴丸吸除冷凝液，干燥，制成10000粒，即得本發(fā)明滴丸劑。規(guī)格每粒重40mg。用法用量口服，一次10粒，一日3次。
實(shí)施例25取山枝茶1680g、遠(yuǎn)志1120g、麥冬1400g、夜交藤2100g、蜘蛛香1400g、山楂1400g、藍(lán)布正1400g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，靜置過夜，取上清液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量達(dá)60％，靜置24小時(shí)，取上清液，濾過，減壓濃縮至約8000ml,加入蔗糖100g、蜂蜜100g、苯甲酸鈉2g，攪勻，加熱至沸，放至室溫，再加入橘子香精1ml，加水至10000ml，攪勻，濾過，灌裝，即得本發(fā)明糖漿劑，規(guī)格每瓶裝100ml。用法用量口服，一次10ml，一日3次。
本發(fā)明的實(shí)施方式不限于上述實(shí)施例，在不脫離本發(fā)明宗旨的前提下做出的各種變化均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種防治失眠等精神疾病的藥物制劑，其特征在于它主要是由下列重量比例的原料藥制成山枝茶10%～45%、遠(yuǎn)志15%～20%、麥冬15%～30%、夜交藤25%～40%。
2.按照權(quán)利要求1所述的防治失眠等精神疾病的藥物制劑，其特征在于各原料藥的用量為山枝茶26.7%、遠(yuǎn)志17.8%、麥冬22.2%、夜交藤33.3%。
3.按照權(quán)利要求1所述的防治失眠等精神疾病的藥物制劑，其特征在于其中原料藥還有蜘蛛香、山楂、藍(lán)布正，各原料藥的重量比例為山枝茶5%～40%、遠(yuǎn)志5%～13%、麥冬10%～15%、夜交藤15%～22%、蜘蛛香10%～15%、山楂10%～15%、藍(lán)布正10%～15%。
4.按照權(quán)利要求3所述的治防治失眠等精神疾病的藥物制劑，其特征在于各組分的用量為山枝茶16%、遠(yuǎn)志10.7%、麥冬13.3%、夜交藤20%、蜘蛛香13.3%、山楂13.3%、藍(lán)布正13.3%。
5.權(quán)利要求1或2所述防治失眠等精神疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于取山枝茶、遠(yuǎn)志、麥冬、夜交藤四味藥材，加處方總量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小時(shí)，濾過，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.20～1.40的浸膏，然后按常規(guī)制劑工藝制成不同的藥物制劑。
6.按照權(quán)利要求5所述防治失眠等精神疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于所述的藥物制劑為口服制劑，包括湯劑、顆粒劑、口服液、糖漿劑、膏滋、丸劑、片劑、硬膠囊或軟膠囊。
7.權(quán)利要求3或4所述防治失眠等精神疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于取山枝茶、遠(yuǎn)志、麥冬、夜交藤、蜘蛛香、山楂、藍(lán)布正七味藥材，加處方總量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小時(shí)，濾過，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.20～1.40的浸膏，然后按常規(guī)制劑工藝制成不同的藥物制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述防治失眠等精神疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于所述的藥物制劑為口服制劑，包括湯劑、顆粒劑、口服液、糖漿劑、膏滋、丸劑、片劑、硬膠囊或軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種防治療失眠等精神疾病的藥物制劑及其制備方法，它主要是由山枝茶、遠(yuǎn)志、麥冬、夜交藤為原料藥制成的，或者與蜘蛛香、山楂、藍(lán)布正藥材中的部分或全部配伍使用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的配方可以按照常規(guī)制劑工藝制備成口服制劑，具有養(yǎng)心安神、滋陰健脾之功效，對(duì)心腎不交、脾胃陰虛引起的失眠、憂郁、健忘等證有很好的療效，而且使用安全，無(wú)毒副作用，不產(chǎn)生耐藥性，對(duì)駕駛、高空作業(yè)等無(wú)影響，是一種安全、有效、質(zhì)量可控的防治療失眠等精神疾病的中藥新藥。
文檔編號(hào)A61P25/24GK101816747SQ20101017159
公開日2010年9月1日 申請(qǐng)日期2010年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月13日
發(fā)明者周強(qiáng), 皮海燕, 羅陽(yáng)洋, 劉艷 申請(qǐng)人:貴陽(yáng)春科藥業(yè)技術(shù)研發(fā)有限公司