專利名稱：：枸櫞酸愛(ài)地那非晶型o及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及1-[3-(6，7_二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-基)-4_乙氧基苯磺?；鵠-順式_3，5-二甲基哌嗪枸櫞酸鹽(枸櫞酸愛(ài)地那非，Aildenafilcitrate)的晶型0及其制備方法、含有本發(fā)明所得晶型0的藥物組合物及該晶型0用于制造治療男性勃起功能障礙(maleerectiledysfunction,ED)的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：男性勃起功能障礙(maleerectiledysfunction,ED)是常見(jiàn)疾病，可定義為陰莖不能勃起、不能射精或二者兼具，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率在40歲以上的男性中占1.9%，65歲以上的男性則達(dá)到65%。全世界現(xiàn)約有1.25億男性患有不同程度的勃起功能障礙，預(yù)計(jì)到2025年可達(dá)到3.22億(MorelandRB,etal,JPharmacolExpTher,2001,296(2)225-234.)。因此，研究開(kāi)發(fā)對(duì)ED安全、有效的新型藥物或新的給藥系統(tǒng)具有重要的臨床價(jià)值和社會(huì)效益。為此，一些結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特的新藥被推向市場(chǎng)或正在進(jìn)行臨床、臨床前研究。枸櫞酸愛(ài)地那非(Aildenafilcitrate)，化學(xué)名:1-[3-(6，7_二氫+甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺?；鵠-順式_3，5-二甲基哌嗪枸櫞酸鹽，分子式=C23H32N6O4S·C6H8O7,分子量680.73，化學(xué)結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>是一種處于臨床研究中的新藥，對(duì)ED有效。中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?2100198.7)公開(kāi)了枸櫞酸愛(ài)地那非及其制備方法等，但沒(méi)有涉及枸櫞酸愛(ài)地那非晶型及制備方法。本發(fā)明在研究制備枸櫞酸愛(ài)地那非的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)枸櫞酸愛(ài)地那非存在多晶型現(xiàn)象，本發(fā)明晶型0生物活性高，純度高，穩(wěn)定性好，在工業(yè)生產(chǎn)上具有優(yōu)越性，適合制劑工藝過(guò)程和長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于研究一種枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0和枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0的制備方法，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于研究含有枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0的藥物組合物及枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0在制造治療男性勃起功能障礙(maleerectiledysfunction,ED)藥物中的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明提供了一種枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0，該晶型的X射線粉末衍射特征吸收峰(2θ)、D值和相對(duì)強(qiáng)度如下，2θ衍射角的誤差為士0.2。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>粉末χ-射線分析(powderχ—raydiffraction,PXRD)常用于多晶型的結(jié)構(gòu)確認(rèn)、熱力學(xué)穩(wěn)定性以及其他定性定量研究，是研究藥物多晶型最常用的方法之一。本發(fā)明中2θ值的測(cè)定使用光源，精度為士0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為士0.2°；該晶型0的最強(qiáng)特征吸收峰(2Θ)為7.600。其紅外光譜圖在3423士5CHT1；3310士501^；3193士501^；2980士δαιΓ1；2470士5CHT1JegsiZcnT1；IieTiZcnT1；Ii^SiZcnr1；603士2CHT1具有可將其與其它晶型區(qū)別開(kāi)來(lái)的特征吸收峰，測(cè)定時(shí)用KBr壓片，誤差范圍根據(jù)中國(guó)藥典確定。該結(jié)晶性粉末的熱分析結(jié)果表明樣品不含結(jié)晶溶劑。本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開(kāi)了枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0的制備方法，其特征在于給盛有枸櫞酸愛(ài)地那非的反應(yīng)瓶中加入枸櫞酸愛(ài)地那非量25-26倍(質(zhì)量-體積比，克/毫升)蒸餾水與四氫呋喃混合液，四氫呋喃占混合液體積的5-15%。開(kāi)動(dòng)攪拌，升溫至回流溫度，15-20分鐘后趁熱過(guò)濾，濾液攪拌下降溫至室溫，保溫?cái)嚢?4-26小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，室內(nèi)放置1小時(shí)，然后移至真空于燥箱中，真空干燥3小時(shí)，即得到枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0。所用的枸櫞酸愛(ài)地那非，根據(jù)下列合成路線制得CH3^OOIIlCH3NH:CH3爭(zhēng)的一CH:CH-245f'SOH,f=[？CH,II/X/ι—COOHΛ^^XTtSO2ClCH302\>-^CH3WhCH368CoIrjjkxznrcooHΓ|TN\HOOC--OH^^^/I-COOHTr\NNHH1反應(yīng)式中化合物24-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺化合物32-乙氧基苯甲酰氯化合物44-(2-乙氧基苯酰胺)-1-甲基-3-正丙基吡唑_5_酰胺化合物5甲基-3-丙基-5-[(2-乙氧基)苯基]_1，6_二氫_7H_吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮化合物61-甲基-3-丙基-5-[(2-乙氧基_5_磺?；?苯基]-1，6_二氫_7H_吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮化合物7順式-2，6-二甲基哌嗪化合物8:愛(ài)地那非化合物1枸櫞酸愛(ài)地那非其中，化合物2，3，7可購(gòu)買，如果在市場(chǎng)買不到，可以根據(jù)文獻(xiàn)的先例按常規(guī)合成法由易得的原料制得，如化合物2可按文獻(xiàn)(Chem.Pharm.Bull.1984,32(4):1568_1577；精細(xì)化工，2001，18(7):396-397等)制備；化合物3可按文獻(xiàn)(化學(xué)研究與應(yīng)用，2002，14(5)605-607等)制備；化合物7也可按已有的文獻(xiàn)方法方便的制得。其中，化合物4，5，6，8，枸櫞酸愛(ài)地那非，可以根據(jù)文獻(xiàn)(US4666908；中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31(4)145-147；化學(xué)研究與應(yīng)用，2002，14(5)605-607；沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，19(3)，174-175.等)提供的方法，由化合物6制備化合物8，只需將其中的N-甲基哌嗪用順式-2，6-二甲基哌嗪替換，便可方便地合成愛(ài)地那非(8)。為了得到高純度的枸櫞酸愛(ài)地那非，愛(ài)地那非(8)可用甲醇重結(jié)晶一次。然后，愛(ài)地那非在23-28倍的甲醇或乙醇(質(zhì)量-體積比，g/ml)中，回流溫度下，與等摩爾枸櫞酸反應(yīng)0.5-1小時(shí)，生成枸櫞酸愛(ài)地那非粗品，甲醇重結(jié)晶后，用于晶型研究。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)等確證，證明化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的，見(jiàn)圖3和圖4。上述制備枸櫞酸愛(ài)地那非的反應(yīng)是常規(guī)反應(yīng)，只要參考普通教科書和相關(guān)文獻(xiàn)，便可容易地確定進(jìn)行這些反應(yīng)的適當(dāng)試劑和條件，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0和藥物常用賦形劑結(jié)合制備成藥物組合物，再按照常規(guī)方法制備成各種口服制劑。在藥物組合物中可以使用任何常規(guī)已知的和在本領(lǐng)域廣泛使用的賦形劑，例如載體、填料、膨脹劑、粘合劑、增濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑或稀釋劑。例如載體包括但不限于乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、結(jié)晶纖維素和硅酸。粘合劑包括但不限于水、乙醇、丙醇、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯吡咯烷酮。崩解劑包括但不限于干燥淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉或乳糖。增濕劑包括但不限于甘油或淀粉。潤(rùn)滑劑包括但不限于純化的滑石粉、硬脂酸酯、硼酸粉末和聚乙二醇。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的給藥途徑是口服。劑型包括片劑、顆粒劑、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。優(yōu)選片劑、顆粒劑、膠囊。藥物組合物中含有的該晶型的枸櫞酸愛(ài)地那非的量按單元?jiǎng)┬秃?0_70mg。本發(fā)明還提供了枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0在制造治療男性勃起功能障礙藥物中的應(yīng)用。藥效學(xué)試驗(yàn)對(duì)去勢(shì)小鼠性功能的測(cè)定昆明種雄小鼠60只，(同期飼養(yǎng)1822g雌性小鼠60只)，按體重隨機(jī)分為6組每組10只，其中5組在乙醚麻醉下摘除雙側(cè)睪丸，作去勢(shì)處理，剩余一組僅進(jìn)行手術(shù)分離，不摘除睪丸，作為假手術(shù)對(duì)照組。各組動(dòng)物回籠飼養(yǎng)，3d后進(jìn)行試驗(yàn)。假手術(shù)對(duì)照組、模型對(duì)照組均給予0.5%CMC,受試藥給愛(ài)地那非晶型O2mg.kg—1，6mg.kg—1，20mg.kg_S陽(yáng)性對(duì)照組給西地那非6mg.kg—1，均為ig給藥，給藥體積均為10ml.kg—1。給藥后60min，將雄性小鼠單只置于籠中，每籠中加入雌性小鼠1只，記錄自雌性小鼠投于籠中雄鼠第1次捕捉雌鼠的時(shí)間(即捕捉潛伏期)，以及30min內(nèi)雄性小鼠爬背的次數(shù)。結(jié)果顯示，ISmg/kg-1可使去勢(shì)小鼠捕捉潛伏期縮短201%，捕捉次數(shù)增加4.4倍。影響因素試驗(yàn)對(duì)外觀的影響對(duì)含量(HPLC面積歸一化法)的影響Γ^Ι0月(％)~0.5月(％)I1月(％)~枸櫞酸愛(ài)地高溫試驗(yàn)99.9699.9699.95高濕試驗(yàn)99.9699.9599.96那非晶型0光照試驗(yàn)99.9699.9699.96對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響rmMο月(％)0.5月(％)I1月(％)^枸櫞酸愛(ài)地那非高溫試驗(yàn)θΓθ4θΓθ4θΓθ4高濕試驗(yàn)0.040.040.05化合物晶型0光照試驗(yàn)0.040.040.04對(duì)紅外吸收光譜的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發(fā)明的有益效果為從以上五表中可以看出枸櫞酸愛(ài)地那非晶型O在強(qiáng)光(45001χ士5001χ)、高溫(60士2°C)、高濕(RH92.5%)條件下從0_1個(gè)月，外觀、X粉末衍射、紅外吸收光譜均未發(fā)生變化，說(shuō)明晶型穩(wěn)定，無(wú)轉(zhuǎn)晶發(fā)生，仍保持原來(lái)的晶型；另外有關(guān)物質(zhì)、含量沒(méi)有改變，說(shuō)明晶型O化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。圖1為枸櫞酸愛(ài)地那非晶型O的X射線粉末衍射圖；圖2為枸櫞酸愛(ài)地那非晶型O的紅外光譜圖；圖3為枸櫞酸愛(ài)地那非的核磁共振氫譜(1H-NMR)；圖4為枸櫞酸愛(ài)地那非的核磁共振碳譜(13C-NMR)。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明中所用的枸櫞酸愛(ài)地那非，前面已做了敘述，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析、核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR,DEPT)、高分辯質(zhì)譜(HRMs)確證，證明化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的，其中核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR,)見(jiàn)圖3和圖4。實(shí)施例1在IOOOml反應(yīng)瓶中，加入20克枸櫞酸愛(ài)地那非、450ml蒸餾水、50ml四氫呋喃，開(kāi)動(dòng)攪拌，加熱升溫至回流，15分鐘后趁熱過(guò)濾，濾液攪拌下降溫至室溫，保溫?cái)嚢?5小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，室內(nèi)放置1小時(shí)，然后移至真空干燥箱中，真空干燥3小時(shí)，即得到枸櫞酸愛(ài)地那非晶型018.Sg,精制率94%，采用HPLC面積歸一法測(cè)得含量99.96%。經(jīng)X射線衍射儀、紅外光譜儀檢測(cè)(見(jiàn)圖1，圖2)，顯示枸櫞酸愛(ài)地那非晶型O的特征。實(shí)施例2在2000ml反應(yīng)瓶中，加入40克枸櫞酸愛(ài)地那非、900ml蒸餾水、95ml四氫呋喃，開(kāi)動(dòng)攪拌，加熱升溫至回流，20分鐘后趁熱過(guò)濾，濾液攪拌下降溫至室溫，保溫?cái)嚢?5小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，室內(nèi)放置1小時(shí)，然后移至真空干燥箱中，真空干燥4小時(shí)，即得到枸櫞酸愛(ài)地那非晶型037.6g，精制率94%，采用HPLC面積歸一法測(cè)得含量99.96%。經(jīng)X射線衍射儀、紅外光譜儀檢測(cè)(見(jiàn)圖1，圖2)，顯示枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0的特征。實(shí)施例3含有枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0的顆粒劑處方枸櫞酸愛(ài)地那非晶型050克，乳糖650克，交聯(lián)聚維100克，PEG-400090克，羥丙基甲基纖維素135克，蒸餾水適量，制成1000袋。工藝PEG-4000與枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0共同粉碎，過(guò)80目篩，與其它物料混勻后用蒸餾水制軟材、制粒、低溫干燥后分裝為顆粒劑。實(shí)施例4含有枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0的膠囊處方枸櫞酸愛(ài)地那非晶型060克，淀粉50克，乳糖40克，蔗糖10克，微晶纖維素35克，10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量，硬脂酸鎂1克，制成1000粒。工藝枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0及輔料過(guò)80目篩，按處方量稱取，以10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液為粘合劑，用16目篩制成適宜的顆粒，65°C干燥，14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，測(cè)顆粒含量，計(jì)算裝量，裝入膠囊即可。實(shí)施例5含有枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0的片劑處方枸櫞酸愛(ài)地那非晶型070克，微晶纖維素5克，乳糖140克，10克PEG-4000，硬脂酸鎂1克，14克聚維酮K30，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10克，蒸餾水適量，制成1000片。工藝PEG-4000與枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0共同粉碎，過(guò)80目篩，與其它物料混勻后用蒸餾水制軟材，16目篩制顆粒，置干燥箱中于40-45°C干燥，16目篩整粒，硬脂酸鎂加入干顆粒中混勻，壓片。以上內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在具體實(shí)施方式及應(yīng)用范圍上均會(huì)有改變之處，本說(shuō)明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。權(quán)利要求一種枸櫞酸愛(ài)地那非晶型O，其特征在于用CuKa射線作為特征X射線粉末衍射測(cè)定中，其圖譜具有下列2θ衍射角、D值和相對(duì)強(qiáng)度，2θ衍射角的誤差為±0.2；衍射角(2θ)D值相對(duì)強(qiáng)度(％)7.60011.622710010.1608.69924213.7806.42101814.2206.22333214.9805.90924816.9005.24191918.5804.77162018.9604.67683219.3004.59522420.9804.23081522.7003.91402723.7403.74482724.7003.60141625.5203.487516。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0，其特征在于該晶型0在X射線粉末衍射測(cè)定中的最強(qiáng)特征吸收峰(20)為7.600。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0，其特征在于紅外光譜圖中，在3423士5CHT1；3310士5CHT1；3193士5CHT1；2980士Scnf1；2470士Scnf1；1693士2CHT1；1167士2cm—1；1023士2cm—1；603士2cm—1處具有可將其與其他晶型區(qū)分開(kāi)來(lái)的特征吸收峰。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0，其特征在于在熱分析儀測(cè)定結(jié)果表明樣品不含結(jié)晶溶劑。5.權(quán)利要求1至4所述的枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0的制備方法，其特征在于通過(guò)將枸櫞酸愛(ài)地那非溶于25-26倍(質(zhì)量-體積比，克/毫升)蒸餾水與四氫呋喃混合液中，開(kāi)始攪拌，升溫至回流溫度，15-20分鐘后趁熱過(guò)濾，濾液在攪拌下降溫至室溫，保溫?cái)嚢?4-26小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，即得到枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0的制備方法，其特征在于所述的蒸餾水與四氫呋喃混合液，其中四氫呋喃占混合液體積的5-15%。7.一種含有權(quán)利要求1至4的枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成組合物。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0的藥物組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。9.權(quán)利要求8所述的枸櫞酸愛(ài)地那非晶型0的藥物組合物，其特征在于在制造治療男性勃起功能障礙藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及1-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺?；鵠-順式-3，5-二甲基哌嗪枸櫞酸鹽或枸櫞酸愛(ài)地那非(Aildenafilcitrate)晶型O及其制備方法，本發(fā)明還涉及含有枸櫞酸愛(ài)地那非晶型O的藥物組合物及其在制造治療男性勃起功能障礙(ED)的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明通過(guò)將原料枸櫞酸愛(ài)地那非溶于蒸餾水與四氫呋喃混合液中，攪拌，升溫，過(guò)濾，濾液攪拌，降溫，保溫，結(jié)晶過(guò)濾等步驟制備得到枸櫞酸愛(ài)地那非晶型O，將其與醫(yī)藥賦型劑制備成藥物，并運(yùn)用于治療男性性功能障礙疾病中。文檔編號(hào)A61P15/10GK101830903SQ20101017292公開(kāi)日2010年9月15日申請(qǐng)日期2010年5月10日優(yōu)先權(quán)日2010年5月10日發(fā)明者劉桂坤申請(qǐng)人:劉桂坤