專利名稱：包括含依那普利或依那普利-酸加成鹽的速釋微丸和含非洛地平的緩釋微丸的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療高血壓的藥物組合物制劑，具體涉及一種含依那普利或依那普利-酸加成鹽的速釋微丸部分和含非洛地平的緩釋微丸部分的藥物組合物制劑，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
依那普利是血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑，口服后在肝臟內(nèi)水解成二羧酸依那普利拉，強烈抑制血管緊張素轉換酶，降低血管緊張素II含量，引起全身血管舒張，血壓下降。其常用量5 10mg，為加快起效時間，須靜脈注射。本藥治療中度或重度高血壓，劑量須增大到SOmg/天，只有約60%高血壓患者單用可奏效。依那普利最先由美國merck公司開發(fā)，1984年在聯(lián)邦德國上市，曾作為歐美市場最暢銷的處方藥物之一，但2001年后銷售額開始下降，主要原因有依那普利2000年專利到期，各國紛紛仿制，同類新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)， 自身存在一些問題(1)降壓療效有一定限度，大量文獻報道總有效率僅為60%左右，40% 無效或療效不顯著；(2)靶器官保護作用無明顯優(yōu)勢。而開發(fā)依那普利復方新藥可以克服上述不足，提高依那普利療效，減少使用劑量，降低不良反應。非洛地平為鈣拮抗劑類(CCB)抗高血壓藥物，屬二氫吡啶類。對冠脈及外周血管均有擴張作用，高濃度時兼有抑制鈣調(diào)素從而干擾細胞內(nèi)鈣的利用，其特點為對小動脈具選擇性擴張作用，在治療劑量時對心肌無負性肌力作用，長期應用有利于左心室肥厚的逆轉；對腎小管及集合管的水、鈉重吸收有輕度抑制作用，對心絞痛及心衰患者可擴張冠狀動脈，增加心肌供氧及減少耗氧；非洛地平適用于各期高血壓病的治療，尤適于伴腎功能減退、雷諾征、哮喘、痛風及糖尿病的高血壓病患者，對肺動脈高壓或腎性高血壓也有效，不良反應輕，不易產(chǎn)生水、鈉潴留現(xiàn)象。目前使用的劑型為普通片和緩釋片，在患有原發(fā)性高血壓的病人中進行的非洛地平緩釋片研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用該制劑治療輕度高血壓。近半個世紀以來，經(jīng)過多年的臨床研究，人們發(fā)現(xiàn)如給予初始血壓較高的患者單一用藥，多數(shù)血壓不能降至最佳水平。大量臨床研究表明，單藥療法僅能使40 50%的患者血壓控制到達目標血壓。而應用兩種降壓藥物療效大于單藥療法，可使70 80 %的高血壓患者的血壓獲得控制(尹洪倩.山東醫(yī)藥工業(yè)，2000，19 (6) :58 59)。因此，在使用充足劑量的一種藥物不能達到血壓目標時，應該加用一種其他類別的藥物。多數(shù)高血壓患者需要兩種以上的抗高血壓藥物來達到血壓目標。國際大規(guī)模臨床試驗證明合并用藥有其需要和價值，每種藥物的劑量不大，藥物的治療作用協(xié)同或至少相加的作用，其不良反應可以相互抵消或至少不重疊或相加(中國高血壓防治指南起草委員會。中國高血壓防治指南。 高血壓雜志，2000 :8(1)94 102，103 112)。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI) +鈣拮抗劑(CCB)是兩種對代謝無任何不良反應而對心、腎有保護作用的藥物組合，已被人們越來越多地使用在擴血管方面，鈣拮抗劑(CCB)有直接擴張動脈作用，而血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)通過阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAQ降低交感活性，能擴張動、靜脈，因此有協(xié)同降壓作用；由于血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)有擴靜脈作用，尚可抵消雙氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)常見的踝部水腫副作用；兩藥合用還有助于逆轉靶器官的損害。此外，在血管壁局部保護及心、腎保護作用方面，已證實兩種藥物在抗增殖、減少尿白蛋白等方面有協(xié)同作用。(沙春明.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2003，1(7)418-419)。緩釋微丸屬多劑量劑型，將藥物分隔在多個隔室中，與單劑量相比，具有較好的療效重現(xiàn)性和較小的不良反應發(fā)生率，其優(yōu)越性還在于(1)、微丸在胃腸道內(nèi)分布均勻，局部刺激小A2)、口服后與胃腸道粘膜的接觸面積增大，從而提高了藥物的生物利用度；(3)可將幾種不同釋藥規(guī)律的小單元組合成多單元系統(tǒng)以獲得理想的釋藥速率，取得預期的血藥濃度，達到理想的療效；(4)其釋藥行為是組成一個劑量的多個小單元釋藥行為的總和，個別小單元制備工藝上的缺陷不會對整個制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴重的影響，因此藥物釋放動力學可以得到較準確的預測而且重現(xiàn)性好；( 可由不同藥物分別制成小單元，再將其組合成復方制劑，可增加藥物的穩(wěn)定性，提高療效，降低不良反應，而且生產(chǎn)時便于質(zhì)量控制和含量測定。(陳盛君.國外醫(yī)學藥學分冊，2004，31 (3) 177-181)。近年來，由于新輔料的開發(fā)和生產(chǎn)，使緩釋微丸在緩控釋領域顯示了獨特的優(yōu)越性，迄今被公認為是較理想的緩釋劑型之一。另外，雖然以往的有些微丸也都含有多種藥物組分，但是在加工中都是將全部藥物組分混合在一起的，現(xiàn)有的緩釋劑型藥物的制備采用的也是同樣的方法。本發(fā)明則根據(jù)兩種藥物在體內(nèi)的不同釋放速度采用了非洛地平緩釋，依那普利常釋的區(qū)別設計，即施行了一種“一方兩制”的做法，這樣更能真正實現(xiàn)藥物在體內(nèi)保持M小時維持有效地血藥濃度，藥物的釋放也更加均勻。不僅提高了患者的順應性，適合了臨床用藥發(fā)展的需要，而且還具有安全、高效、低毒和服用方便等諸多的優(yōu)點。通過檢索，未見有關依那普利非洛地平緩釋微丸的相關文獻和專利報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種含有依那普利和非洛地平的藥物組合物緩釋制劑。該緩釋制劑能在M小時內(nèi)維持有效地血藥濃度，釋放均勻；兩種不同作用途徑的藥物聯(lián)合使用，極大的發(fā)揮了協(xié)同互補的作用，適用于單一藥物難以控制血壓的患者，同時又大大減輕了患者的負擔；該制劑藥物采用了速釋加緩釋設計，既可以快速穩(wěn)定血壓，又可以持久維持血壓平穩(wěn)，不良反應少，病人依從性強。本發(fā)明的技術方案概括如下一種含有依那普利或依那普利-酸加成鹽和非洛地平的藥物組合物緩釋制劑，該組合物劑型為微丸，由非洛地平緩釋微丸和依那普利或依那普利-酸加成鹽速釋微丸混合制成。依那普利-酸加成鹽的酸選自可藥用的酸，優(yōu)選地選自馬來酸、乳酸、硫酸、醋酸、鹽酸或磷酸中的一種或兩種或兩種以上。上述藥物組合物緩釋制劑，每個劑量單位中依那普利或依那普利-酸加成鹽的含量為2. 5 25mg，非洛地平的含量為2. 5 25mg。上述藥物組合物緩釋制劑，每個劑量單位中依那普利或依那普利-酸加成鹽的含量為5 10mg，非洛地平的含量為5 10mg。
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上述藥物組合物緩釋制劑，每個劑量單位中依那普利或依那普利-酸加成鹽的含量為5mg，非洛地平的含量為5mg。上述藥物組合物緩釋制劑，其中依那普利或依那普利-酸加成鹽速釋微丸由依那普利或依那普利-酸加成鹽、其它可藥用輔料和/或空白丸芯組成。在本申請中用于制備空白丸芯(即不含藥物)的材料(屬于本申請中所述的輔料)是沒有特別限制的。例如，空白丸芯可以由100%的微晶纖維素形成，或主要包括重量百分比為50% 70%填充劑，10% 30%粘合劑和5% 20%潤滑劑。一般情況下，空白丸芯僅僅起著加載或負載藥物的作用。在本申請中采用離心造粒法制備空白丸芯(當然還可以采用其它方法來制備)取微晶纖維素或取50% 70%填充劑，10% 30%粘合劑和 5% 20%潤滑劑置于離心造粒機中，以純化水為粘合劑，制備母核，干燥，篩分50 60目粒徑的丸核；在本申請中輔料是或包括包衣材料(更優(yōu)選緩釋成膜材料和/或骨架材料)，填充劑，粘合劑或潤滑劑等。這些輔料是根據(jù)用途來選擇的。優(yōu)選地，上述藥物組合物緩釋制劑，其中含非洛地平的緩釋微丸是膜控緩釋的非洛地平微丸或骨架緩釋的非洛地平微丸或膜控緩釋和骨架緩釋結合的非洛地平微丸。上述藥物組合物緩釋制劑，膜控緩釋的含非洛地平的微丸由含非洛地平的素丸、 緩釋包衣膜材料和任選的其他可藥用輔料組成，其中含非洛地平的素丸是采用通過擠出滾圓法或空白微丸加載法制得。在本申請的一個供選擇的實施方案中，空白丸芯可以用于制備非洛地平緩釋微丸和依那普利(或依那普利-酸加成鹽)速釋微丸兩者非洛地平緩釋微丸由以下兩個步驟制備(1)空白丸芯加載法制備非洛地平素丸將非洛地平和輔料混合均勻，置于離心造粒機的供粉室中，取空白丸芯于造粒鍋中，添加粘合劑，調(diào)節(jié)噴漿轉速、供粉速度，制備含非洛地平的素丸，烘干；和( 制備非洛地平緩釋微丸取處方量的乙基纖維素或乙基纖維素水分散體，加入純化水使之分散均勻，制得緩釋包衣液備用；取含步驟(1)的非洛地平的素丸，置于包衣流化床中，噴入配制好的緩釋包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥；和含包衣層的依那普利(或依那普利-酸加成鹽)速釋微丸由以下兩個步驟制備 (1)空白丸芯加載法制備依那普利(或依那普利-酸加成鹽)速釋微丸將空白丸芯置于離心包衣造粒機中，以依那普利(或依那普利-酸加成鹽)和輔料的混合物供粉，添加劑粘合劑，調(diào)節(jié)噴漿轉速、供粉速度，烘干，制得依那普利(或依那普利-酸加成鹽)微丸；和(2) 將該微丸置于包衣流化床中，噴入配制好的普通包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥。在本發(fā)明中，也可以按照擠出滾圓法制備依那普利(或依那普利-酸加成鹽)速釋微丸取依那普利(或依那普利-酸加成鹽)和輔料過篩混合均勻，加入純化水水或質(zhì)量濃度為10 95%的乙醇水溶液，制軟材，14 20目孔徑擠成長約3 5cm的條狀物，底部轉盤轉速調(diào)節(jié)為800 lOOOrpm，滾圓約3 5分鐘，干燥制得微丸；和將上述微丸置于包衣流化床中，噴入用包衣材料配制的包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥。在本發(fā)明的一個備選的實施方案中，非洛地平緩釋微丸的制備包括(1)含非洛地平的素丸的制備含非洛地平的素丸可采用a或b兩種方法制備a、擠出滾圓法將非洛地平與輔料過篩后混勻，用水或質(zhì)量濃度為10 95%的乙醇水溶液制軟材，經(jīng)擠出滾圓機制得微丸，干燥，備用；b、空白微丸加載法首先制備含有非洛地平和輔料的溶液，然后取空白丸芯放在流化床中將該溶液加載到空白丸芯的表面；和(2)緩釋包衣層首先包衣膜材料用水或質(zhì)量濃度為10 95%的乙醇水溶液配制緩釋包衣液，然后取素丸置于流化床中，將包衣液噴霧到素丸表面進行包衣，再干燥。在本發(fā)明的另一個備選的實施方案中，骨架緩釋的非洛地平緩釋微丸的制備包括(1)采用擠出滾圓法制備骨架緩釋的非洛地平微丸將非洛地平與骨架材料過篩后混勻，用水或質(zhì)量濃度為10 95%的乙醇水溶液制軟材，經(jīng)擠出滾圓機制得微丸，干燥，(2)普通包衣液層將制備好的緩釋微丸置于流化床中，將包衣液噴霧到微丸表面進行包衣，干燥。上述藥物組合物，其中緩釋微丸主要包括重量百分比為5% 20%非洛地平、 25% 40%填充劑、10% 25%粘合劑和20% 50%骨架材料。骨架緩釋材料是蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十八醇、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、蟲膠中的一種或多種。在本發(fā)明的再一個備選的實施方案中，非洛地平膜控緩釋釋微丸是主要包括以下重量百分比的藥用組分(1)含非洛地平的素丸含非洛地平的素丸可采用a或b兩種方法制備a、擠出滾圓法(按重量)非洛地平5% 40%，填充劑35% 70%，粘合劑5% 25% ；b、空白微丸加載法(按重量)非洛地平5% 20%，填充劑5% 20%，粘合劑 5% 25%，空白丸芯30% 70% ；(2)緩釋包衣層(由下列材料用純水配制包衣液和然后進行包衣和干燥而制得)緩釋成膜材料60 % 90 %，潤滑劑10 % 40 % ；含非洛地平的素丸與緩釋包衣層的配置比例為1 0.5至1 1(重量)；上述緩釋成膜材料可選自乙基纖維素及其水分散體、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類其中的一種或幾種；上述填充劑選自淀粉、糖類、微晶纖維素中的一種或幾種；上述粘合劑選自蔗糖、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一種或幾種。上述藥物組合物緩釋制劑可為膠囊劑。上述藥物組合物緩釋制劑包括依那普利或依那普利-酸加成鹽速釋微丸的制備和非洛地平緩釋微丸的制備，然后將得到的依那普利或依那普利-酸加成鹽微丸和非洛地平微丸根據(jù)含量測定結果按一定比例填充于膠囊殼中。上述藥物組合物，其中依那普利或依那普利-酸加成鹽速釋微丸的制備包括從依那普利或依那普利-酸加成鹽，微晶纖維素和/或羥丙甲纖維素，和任選的蔗糖和乳糖在水的存在下然后制備微丸，干燥，和任選進一步在外表面用普通包衣液進行包衣，再干燥。優(yōu)選地，包衣層的包衣材料(或普通包衣材料)包括或是選自羥丙甲纖維素 (HPMC)、乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類其中的一種或幾種。這些材料中的一種或多種用水配制包衣液，包衣材料與水的重量比例是在制備含包衣層的各種藥物劑型的醫(yī)藥領域中常用的比例范圍內(nèi)并且是本領域中普通技術人員已知的。在本申請中其它輔料選自乳糖、微晶纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂、氫化蓖麻油和聚維酮類(例如聚維酮K30)中的一種或兩種或兩種以上的結合。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明提供一種依那普利與非洛地平的緩釋制劑藥物組合物，兩種作用機制不同的降壓藥物，不僅具有互補的降壓作用，還可互相抵消其副作用。 本發(fā)明采用了非洛地平緩釋，依那普利常釋的區(qū)別設計，既可以快速穩(wěn)定血壓，又能使藥物在體內(nèi)M小時維持有效的血藥濃度，藥物的釋放更均勻。提高患者的順應性，安全、高效、 低毒和服用方便，適合臨床用藥發(fā)展的需要。
具體實施例方式通過以下實例來對本發(fā)明的依那普利非洛地平藥用組合物制劑做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例1馬來酸依那普利非洛地平緩釋微丸膠囊(1000粒配方)丸芯非洛地平5g馬來酸依那普利5g微晶纖維素160gHPMC30g純化水200g緩釋包衣成分(包衣液):乙基纖維素水分散體250g純化水加至IOOOml普通外包衣成分(普通包衣液)歐巴代15g純化水加至IOOOml(1)制備非洛地平素丸將非洛地平、微晶纖維素、HPMC分別過80目篩，非洛地平與IOOg微晶纖維素、35gHPMC混合均勻，加入純化水制軟材，14 20目孔徑擠成長約3 5cm的條狀物，底部轉盤轉速調(diào)節(jié)為800 lOOOrpm，滾圓約3 5分鐘，干燥，備用；(2)制備非洛地平緩釋微丸取處方量乙基纖維素水分散體，加入純化水使之分散均勻，制得緩釋包衣液，備用；取含非洛地平的素丸，置于包衣流化床中，噴入配制好的緩釋包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥；(3)制備馬來酸依那普利速釋微丸另取馬來酸依那普利與余量(即80g)微晶纖維素、15gHPMC過篩混合均勻，加入純化水，制軟材，14 20目孔徑擠成長約3 5cm的條狀物，底部轉盤轉速調(diào)節(jié)為800 lOOOrpm，滾圓約3 5分鐘，干燥；將馬來酸依那普利微丸置于包衣流化床中，噴入配制好的普通包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥；(4)制備馬來酸依那普利和非洛地平的緩釋膠囊根據(jù)測得的非洛地平含量和馬來酸依那普利含量，取以上干燥的非洛地平緩釋微丸與馬來酸依那普利速釋微丸根據(jù)含量測定結果按一定比例裝入膠囊中，即得。
實施例2馬來酸依那普利非洛地平緩釋微丸膠囊(1000粒配方)
丸芯
非洛地平2. 5g
馬來酸依那普利25g
蔗糖50g
微晶纖維素400g
HPMCIOg
純化水300g
緩釋包衣成分(包衣液)
乙基纖維素水分散體250g
純化水加至1000ml
普通外包衣成分(普通包衣液)
歐巴代15g
純化水加至1000ml
制備方法
(1)制備空白丸芯采用離心造粒法制備空白丸心取300g微晶多
造粒機中，以純化水為粘合劑，制備母核，干燥，篩分50 60目粒徑的丸核備用；(2)空白丸芯加載法制備非洛地平素丸非洛地平、40g微晶纖維素過80目篩，蔗糖過60目篩。非洛地平、蔗糖、微晶纖維素混合均勻，置于離心造粒機的供粉室中，取步驟 (1)制備的空白丸心于造粒鍋中，以3% HPMC水溶液為粘合劑，調(diào)節(jié)噴漿轉速、供粉速度，制備含非洛地平的素丸，烘干，備用。(3)制備非洛地平緩釋微丸取處方量乙基纖維素水分散體，加入純化水使之分散均勻，制得緩釋包衣液備用；取含非洛地平的素丸，置于包衣流化床中，噴入配制好的緩釋包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥；(4)空白丸芯加載法制備馬來酸依那普利速釋微丸將步驟⑴制得的空白丸芯置于離心包衣造粒機中，以馬來酸依那普利、60g微晶纖維素和蔗糖混合物供粉，以5% HPMC水溶液為粘合劑，調(diào)節(jié)噴漿轉速、供粉速度，烘干，備用；將馬來酸依那普利微丸置于包衣流化床中，噴入配制好的普通包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥；(5)制備馬來酸依那普利非洛地平緩釋膠囊根據(jù)測得的非洛地平含量和馬來酸依那普利含量，取以上干燥的非洛地平緩釋微丸與馬來酸依那普利速釋微丸根據(jù)含量測定
結果按--定比例裝入膠囊中，即得。
實施例3馬來酸依那普利非洛地平緩釋微丸膠囊(1000粒配方)
丸芯
非洛地平25g
馬來酸依那普利2. 5g
十八醇60g
PVP12g
微晶纖維素150g
0. 5% HPMC水溶液200g
普通外包衣成分(普通包衣液)歐巴代IOg純化水450g(1)制備非洛地平緩釋微丸非洛地平過80目篩，加入到熔融的十八醇中攪拌均勻后，添加PVP混合均勻，放冷凝固后研細，與60g微晶纖維素混合均勻，用0. 5% HPMC 水溶液制軟材，14 20目孔徑擠成長約3 5cm的條狀物，底部轉盤轉速調(diào)節(jié)為800 lOOOrpm，滾圓約3 5分鐘，干燥，備用；取含非洛地平微丸，置于包衣流化床中，噴入配制好的普通包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥；(2)滾圓法制備馬來酸依那普利速釋微丸另取馬來酸依那普利與余量(90g)微晶纖維素按照等量遞加原則混合均勻后，加入純化水制軟材，14 20目孔徑擠成長約3 5cm的條狀物，底部轉盤轉速調(diào)節(jié)為800 lOOOrpm，滾圓約3 5分鐘，干燥，備用；(3)制備馬來酸依那普利非洛地平緩釋膠囊根據(jù)測得的非洛地平含量和馬來酸依那普利含量，取以上干燥的非洛地平緩釋微丸與馬來酸依那普利速釋微丸根據(jù)含量測定結果按一定比例裝入膠囊中，即得。實施例4馬來酸依那普利非洛地平緩釋微丸膠囊(1000粒配方)丸芯非洛地平15g馬來酸依那普利IOg單硬脂酸甘油酯50g棕櫚酸蠟20g乳糖80g微晶纖維素300g3% HPMC 水溶液200g普通外包衣成分(普通包衣液)歐巴代25g純化水800g(1)滾圓法制備非洛地平緩釋微丸非洛地平過100目篩，加入到熔融的單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸蠟中攪拌均勻后，冷卻，刮下研細，與乳糖(60g)混合均勻，用3% HPMC 水溶液制軟材，14 20目孔徑擠成長約3 5cm的條狀物，底部轉盤轉速調(diào)節(jié)為800 lOOOrpm，滾圓約3 5分鐘，干燥，備用；取含非洛地平微丸，置于包衣流化床中，噴入配制好的普通包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥；(2)制備空白丸芯采用離心造粒法制備空白丸心取200g微晶纖維素置于離心造粒機中，以純化水為粘合劑，制備母核，干燥，篩分50 60目粒徑的丸核備用；(3)空白丸芯加載法制備馬來酸依那普利速釋微丸將步驟O)的空白丸心置于離心包衣造粒機中，以馬來酸依那普利、IOOg微晶纖維素和乳糖(20g)混合物供粉，以3% HPMC水溶液為粘合劑，調(diào)節(jié)噴漿轉速、供粉速度，烘干，備用；將馬來酸依那普利微丸置于包衣流化床中，噴入配制好的普通包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥；(4)制備馬來酸依那普利非洛地平緩釋膠囊根據(jù)測得的非洛地平含量和馬來酸依那普利含量，取以上干燥的非洛地平緩釋微丸與馬來酸依那普利速釋微丸根據(jù)含量測定結果按一定比例裝入膠囊中，即得。實施例5馬來酸依那普利非洛地平緩釋微丸膠囊(1000粒配方)丸芯非洛地平馬來酸依那普利硬脂酸微晶纖維素2%PVP_K30 醇溶液純化水緩釋包衣成分(包衣液)Eudragit RSEudragit S檸檬酸三乙酯純化水制備方法(1)滾圓法制備非洛地平素丸非洛地平、IOOg微晶纖維素過80目篩，乙基纖維素、硬脂酸過60目篩，原/輔料混合均勻，加入2%PVP-K30醇溶液制軟材，14 20目孔徑擠成長約3 5cm的條狀物，底部轉盤轉速調(diào)節(jié)為800 lOOOrpm，滾圓約3 5分鐘，干燥，備用；(2)制備非洛地平緩釋微丸取處方量Eudragit RS, Eudragit S、檸檬酸三乙酯， 加入純化水使之分散均勻制成包衣液，備用；取含非洛地平的素丸，置于包衣流化床中，噴入配制好的緩釋包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥；(3)滾圓法制備馬來酸依那普利速釋微丸另取馬來酸依那普利與余量IOOg微晶纖維素按照等量遞加原則混合均勻后，加入純化水制軟材，14 20目孔徑擠成長約3 5cm的條狀物，底部轉盤轉速調(diào)節(jié)為800 lOOOrpm，滾圓約3 5分鐘，干燥，制得馬來酸依那普利速釋微丸，備用；(4)制備馬來酸依那普利非洛地平緩釋膠囊根據(jù)測得的非洛地平含量和馬來酸依那普利含量，取以上干燥的非洛地平緩釋微丸與馬來酸依那普利速釋微丸根據(jù)含量測定結果按一定比例裝入膠囊中，即得。將實施例1制備的藥物組合物按照《中華人民共和國藥典》2010版的有關要求的方法進行測定。(1)溶出度測定取本品，置沉降籃中，按照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄)(C第二法)， 以水500ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，經(jīng)30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液用高效液相方法進行測定，結果如表1所示。表1馬來酸依那普利溶出度測定結果
5g 5g 50g 200g 200g 200g
50g 3g
2. 5g
加至1000ml
權利要求
1.包括含依那普利或依那普利-酸加成鹽的速釋微丸和含非洛地平的緩釋微丸的藥物組合物，其特征在于它是由含非洛地平的緩釋微丸和含依那普利或依那普利-酸加成鹽的速釋微丸混合，和然后根據(jù)含量測定結果按一定比例裝入膠囊中制得的。
2.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于依那普利-酸加成鹽為馬來酸依那普利。
3.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于每個劑量單位中依那普利或依那普利-酸加成鹽的含量為2. 5 25mg，非洛地平的含量為2. 5 25mg。
4.按照權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于每個劑量單位中依那普利或依那普利-酸加成鹽的含量為5 10mg，非洛地平的含量為5 10mg。
5.按照權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于每個劑量單位中依那普利或依那普利-酸加成鹽的含量為5mg，非洛地平的含量為5mg。
6.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于依那普利或依那普利-酸加成鹽速釋微丸包括依那普利或依那普利-酸加成鹽、其它可藥用輔料和/或空白丸芯。
7.根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于空白丸芯的組成為100%微晶纖維素，或主要包括重量百分比為50% 70%填充劑，10% 30%粘合劑和5% 20%潤滑劑。
8.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于含非洛地平的緩釋微丸是膜控緩釋的非洛地平微丸或骨架緩釋的非洛地平微丸或膜控緩釋和骨架緩釋相結合的非洛地平微丸。
9.按照權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于膜控緩釋的含非洛地平的微丸由含非洛地平的素丸、緩釋包衣膜材料和任選的其它可藥用輔料組成，其中含非洛地平的素丸是采用通過擠出滾圓法或空白微丸加載法制得。
10.按照權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的非洛地平膜控緩釋微丸主要包括以下重量百分比的藥用組分(1)含非洛地平的素丸a、擠出滾圓法非洛地平5% 40%，填充劑35% 70%，粘合劑5% 25%；b、空白微丸加載法非洛地平5% 20%，填充劑5% 20%，粘合劑5% 25%，空白丸芯30% 70% ；(2)緩釋包衣液層緩釋成膜材料60 % 90 %，潤滑劑10 % 40 % ；其中含非洛地平的素丸與緩釋包衣層的配置比例為1 0.5至1 1(重量)；上述緩釋成膜材料可選自乙基纖維素及其水分散體、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類其中的一種或幾種；上述填充劑選自淀粉、糖類、微晶纖維素中的一種或幾種；上述粘合劑選自蔗糖、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一種或幾種。
11.按照權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，骨架緩釋的非洛地平微丸主要包括重量百分比為5 20%的非洛地平、25 40%的填充劑、10 25%的粘合劑和20 50%的骨架材料。
12.按照權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，骨架緩釋材料是蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十八醇、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、蟲膠中的一種或多種。
13.權利要求1 12所述的藥物組合物為膠囊劑。
14.權利要求1 13的藥物組合物的制備方法，其特征在于它包括制備含依那普利或依那普利-酸加成鹽的速釋微丸的步驟和制備含非洛地平的緩釋微丸的步驟，和然后將得到的含依那普利或依那普利-酸加成鹽的微丸和含非洛地平的微丸根據(jù)含量測定結果按一定比例填充于膠囊殼中的步驟。
15.根據(jù)權利要求14所述的制備方法，其特征在于，制備含非洛地平的緩釋微丸的步驟包括(1)采用a或b兩種方法制備含非洛地平的素丸a、擠出滾圓法將非洛地平與輔料分別過篩后混勻，用水或質(zhì)量濃度為10-95%的乙醇水溶液制軟材，經(jīng)擠出滾圓機制得微丸，干燥；或b、空白微丸加載法首先制備含有非洛地平和輔料的溶液，然后取空白丸芯放在流化床中將該溶液加載到空白丸芯的表面上；和(2)形成緩釋包衣層首先用包衣膜材料配制緩釋包衣液，然后取素丸置于流化床中， 將包衣液噴霧到素丸表面進行包衣，再干燥。
16.根據(jù)權利要求14所述的制備方法，其特征在于，制備含依那普利或依那普利-酸加成鹽的速釋微丸的步驟包括(1)從依那普利或依那普利-酸加成鹽，微晶纖維素和/或羥丙甲纖維素，和任選的蔗糖和乳糖在水的存在下制備微丸，干燥，和(2)用從包衣材料配制的包衣液對以上步驟所制備的微丸進行包衣，干燥。
17.根據(jù)權利要求14所述的制備方法，其特征在于，制備含依那普利或依那普利-酸加成鹽的速釋微丸的步驟包括以下兩個過程(1)空白丸芯加載法制備依那普利或依那普利-酸加成鹽速釋微丸將空白丸芯置于離心包衣造粒機中，以依那普利或依那普利-酸加成鹽和輔料的混合物供粉，添加劑粘合劑，調(diào)節(jié)噴漿轉速、供粉速度，烘干，制得依那普利或依那普利-酸加成鹽微丸；和(2)將該微丸置于包衣流化床中，噴入用包衣材料配制的包衣液進行包衣，包衣完畢后干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包括依那普利或依那普利-酸加成鹽和非洛地平的藥物組合物。它由非洛地平緩釋微丸和依那普利或依那普利-酸加成鹽速釋微丸裝膠囊而成，其中每個劑量單位含有馬來酸依那普利2.5～25mg，含非洛地平2.5～25mg，此組合物可以快速穩(wěn)定血壓，并保持24小時維持有效地血藥濃度，提高了患者順應性，一天服用一次即可。
文檔編號A61K31/4422GK102247366SQ20101018140
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月18日 優(yōu)先權日2010年5月18日
發(fā)明者盧丹, 廖頌明, 朱少璇, 王健松, 邢盛, 鄒瑜 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠