專利名稱：一種藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物制品技術領域，涉及一種藥物組合物及其應用。
背景技術：
人血管內皮抑制素(endostatin)是膠原χ VlII羧基端的一段分子量大小為 20kDa的酶切產物，具有抑制血管內皮細胞增殖、遷移，和抑制體內血管生成的活性，是目前 已知最強的內源性血管形成抑制因子。重組人血管內皮抑制素是利用DNA重組工程技術，以原核或真核表達栽體，將人 血管內皮抑制素基因經克隆、表達和純化得到的有血管生成抑制活性形式的蛋白質。中國發(fā)明專利“生產內皮抑制素的方法”(專利公開號為CN132481 8A，
公開日為 2001年12月5日)提供了一種改良的，以更高的產率和更簡單的純化工藝生產重組人血管 內皮抑制素的方法。該發(fā)明利用DNA重組工程技術，以大腸桿菌表達系統(tǒng)，以簡單的方法和 較低的成本大批量生產H末端帶有(Met) GlyGlyxaaHisHisHisHisHis附加氨基酸序列的人 血管內皮抑制素(其中xaa代表中性氨基酸或不存在)，不僅保留了人血管內皮抑制素的完 全的生物學活性，而且沒有產生因加入附加N端序列所致的體內免疫性。上述附加氨基酸 序列不僅提高了內皮抑制素結構基因的轉錄和翻譯起始效率，有利于重組蛋白的純化，而 且附加氨基酸序列的結構也增加了重組蛋白的穩(wěn)定性。有文獻報道，人血管內皮抑制素能有效抑制裸鼠人肝癌細胞種植瘤生長，且靶向 明確，對正常細胞無損害，有較好的安全性，和一定的有效性，參見呂小平等，內皮抑制素對 小鼠肝癌細胞種植瘤的抑制作用，廣西醫(yī)學，2008年6月第30卷第6期。炎癥反應或腫瘤引起的炎癥反應是腫瘤發(fā)生過程中的一個明顯現(xiàn)象，科研人員認 為抗炎處理能夠預防腫瘤進展過程，因此炎癥反應已經成為腫瘤治療中一個潛在的靶點。 動物模型與人體實驗研究證明阿斯匹林及非留體類抗炎藥物能夠通過抑制血管生成抑制 腫瘤生長，進而減少直結腸癌及其他胃腸道癌的風險。地塞米松是常用的留體類抗炎藥物， 在腫瘤治療中被用來預防放化療副反應，并且已經證明地塞米松能夠通過抑制血管生成從 而發(fā)揮抗腫瘤作用，同時地塞米松與順鉬、卡鉬、吉西他濱、阿霉素和多西他賽聯(lián)合能夠協(xié) 同抑制多種腫瘤的生長。目前，尚沒有文獻公開過人血管內皮抑制素與地塞米松聯(lián)合使用對肝癌有作用， 也沒有文獻給予這樣聯(lián)合使用的技術啟示，更沒有文獻報道過人血管內皮抑制素與地塞米 松聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術的上述不足，提供一種藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供該藥物組合物的應用。本發(fā)明的目的可通過如下技術方案實現(xiàn)一種藥物組合物，該組合物含有治療有效量的重組人血管內皮抑制素和地塞米松。所述的重組人血管內皮抑制素保留了人血管內皮抑制素的完全的生物活性，可運 用基因工程手段獲得，通過將人的內皮抑制素基因或將改構的人血管內皮抑制素基因構建 到大腸桿菌或畢赤酵母表達體系中，經過發(fā)酵、分離、純化等手段得到。本發(fā)明中優(yōu)選的重組人血管內皮抑制素是在人血管內皮抑制素編碼氨基酸序列 的起始氨基酸Met后依次添加0 4個任意氨基酸和2 8個組氨酸序列，其制備方法同 中國發(fā)明專利“生產內皮抑制素的方法”(專利號為ZL00107569. 1)。所述的重組人血管內皮抑制素的起始氨基酸Met可以被切除，原因是在表達宿主 中蛋白翻譯后加工過程中可能被刪除。本發(fā)明進一步優(yōu)選的重組人血管內皮抑制素的氨基酸序列為SEQ ID NO. 1，該序 列和中國發(fā)明專利“生產內皮抑制素的方法”(專利號為ZL00107569. 1)公開的SEQ ID NO. 2相同，該序列構成的蛋白質的制備方法和上述公開專利的制備實施例相同。本發(fā)明組合物中所述的重組人血管內皮抑制素還可為PEG修飾的重組人血管內 皮抑制素。所述的PEG的分子量是5000 30000，PEG通過共價鍵與重組人血管內皮抑素相連。本發(fā)明組合物中所述的地塞米松為地塞米松磷酸鈉或地塞米松的其他藥用鹽類。本發(fā)明組合物中所述的重組人血管內皮抑制素和地塞米松的質量比為10 100 1，優(yōu)選 20 70 1。本發(fā)明所述的組合物在制備治療肝癌的藥物中的應用。
所述藥物的劑型是注射劑或凍干制劑。所述的抗肝癌藥物以重組人血管內皮抑制素和地塞米松藥用鹽為有效成分，與溶 劑(如注射用水)、保護劑(如多元醇、糖類、氨基酸、表面活性劑、人血白蛋白、EDTA、NaCl)、 PH調節(jié)劑如(如醋酸-醋酸鈉緩沖體系、檸檬酸_檸檬酸鈉緩沖體系、磷酸二氫鈉_磷酸氫 二鈉緩沖體系)、等滲調節(jié)劑(如葡萄糖、NaCl)、賦形劑(如甘露醇)等藥學上允許的輔料 配制成注射劑或凍干制劑。本發(fā)明未盡事宜，均為本領域內的常規(guī)技術。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明組合物中的重組人血管內皮抑制素可與地塞米松協(xié)同抑制內皮細胞的增 殖、侵襲、遷移和血管生成。體內試驗結果表明，重組人血管內皮抑制素聯(lián)合地塞米松對小 鼠H22肝癌移植瘤和人Bel7402肝癌移植瘤生長具有協(xié)同抑制作用，表現(xiàn)出較高的抗肝癌 活性。本發(fā)明組合物可在制備治療肝癌的藥物中廣泛應用，為肝癌的臨床治療提供了非常 有前景的高效預選藥物。


圖1.人臍靜脈內皮細胞克隆形成分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)士標準差表示， < 0. 001，NS 無差異性。圖2.重組人血管內皮抑制素聯(lián)合地塞米松磷酸鈉協(xié)同抑制人臍靜脈內皮細胞侵 襲；
A 人臍靜脈內皮細胞在藥物作用下的侵襲細胞代表圖，B 侵襲細胞計數(shù) (X200)；數(shù)據(jù)以均數(shù)士標準差表示；:p < 0. 001。圖3.重組人血管內皮抑制素聯(lián)合地塞米松磷酸鈉對小管形成的影響分析；A 小管形成代表圖，B 小管形成計數(shù)(X200)，數(shù)據(jù)以均數(shù)士標準差表示，φ < 0. 001。圖4.重組人血管內皮抑制素與地塞米松磷酸鈉聯(lián)合對大鼠主動脈環(huán)的聯(lián)合增強 抑制作用(X100)。圖5.重組人血管內皮抑制素與地塞米松磷酸鈉聯(lián)合對雞胚尿囊膜的聯(lián)合增強抑 制作用(X20)。圖6重組人血管內皮抑制素與地塞米松磷酸鈉聯(lián)合對肝癌移植瘤的協(xié)同治療作 用；A:荷H22昆明小白鼠治療終止后各治療組腫瘤重量比較圖；B 實驗期間昆明小白鼠體重記錄與變化圖；C 荷瘤裸鼠Bel7402腫瘤生長曲線；D 實驗期間BALB/c (nu/nu)裸鼠體重記錄曲線；*，**，***，分別代表口 < 0. 05，ρ < 0. 01，ρ < 0. 001 ；NS，無顯著性差異。
具體實施例方式本發(fā)明實施例中所使用的重組人血管內皮抑制素具有SEQ ID NO. 1所示的氨基酸 序列，該序列構成的蛋白質的制備方法和專利號為ZL00107569. 1的中國專利的制備實施 例相同。地塞米松為地塞米松磷酸鈉。昆明小白鼠和裸鼠BALB/c (nu/nu)由北京維通利華 實驗動物技術有限公司提供。人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)，購自Sciencel 1公司。Bel7402 細胞和H22細胞，購自中國醫(yī)學科學院細胞庫中心。如無特殊說明，本實施例中所涉及的試 驗用材料均可通過商業(yè)途徑獲得。實施例1克隆形成分析本發(fā)明組合物對人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)增殖的影響用ECM培養(yǎng)基將人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)稀釋并接種于24孔中(lOOcells/ well)，37°C孵育3天后加藥物處理，實驗分對照組(Control，即無血清的ECM培養(yǎng)基，下 同)，重組人血管內皮抑制素組(下文和圖中簡寫為Endo組，重組人血管內皮抑制素(以下 簡寫為Endo) 12.5 μ g/ml)、地塞米松磷酸鈉組(下文和圖中簡寫為DXM組，地塞米松磷酸 鈉(以下簡寫為 DXM) 0. 5 μ g/ml)和聯(lián)合組(Endo 12. 5 μ g/ml+DXM0. 5 μ g/ml)。繼續(xù)培養(yǎng) 10天，于鏡下觀察并計算克隆形成數(shù)(圖1)。以如下公式計算克隆形成率及聯(lián)合組的協(xié)同 作用指數(shù)(CDI, coefficient of drugs interaction)克隆形成率=治療組克隆形成數(shù)/對照組克隆形成數(shù)X 100% ；⑶I = AB/(AXB)，A禾Π B分別為兩個單藥的克隆形成率，AB為A禾Π B聯(lián)合組的克 隆形成率，，⑶I指數(shù)> 1為拮抗，=1為相加，< 1為協(xié)同。由實驗結果計算得=Endo組的克隆形成率為63%，DXM組的克隆形成率為55%，聯(lián) 合組的克隆形成率為30%，兩種成分聯(lián)合對HUVEC克隆形成協(xié)同指數(shù)為0. 86?？寺⌒纬蓪?驗表明本發(fā)明組合物中的地塞米松能夠協(xié)同增強重組人血管內皮抑制素對內皮細胞增殖 的抑制作用。
5
本實施例中各給藥組溶液配置方法如下Endo組6. 25mg重組人血管內皮抑制素溶解于500mL生理氯化鈉溶液，即得 12. 5μ g/ml重組人血管內皮抑制素溶液。DXM組6. 25mg地塞米松磷酸鈉溶解于500mL生理氯化鈉溶液，即得0. 5 μ g/ml地 塞米松磷酸鈉溶液。聯(lián)合組500mL生理氯化鈉溶液中加入0. 25mg地塞米松磷酸鈉，溶解后再加入 6. 25mg重組人血管內皮抑制素，即得地塞米松磷酸鈉的濃度為0. 5 μ g/ml，重組人血管內 皮抑制素的濃度為12. 5 μ g/ml的組合物溶液。實施例2 Transwell法分析本發(fā)明組合物對HUVECs侵襲的影響將Transwell小室置于24孔板中，每個小室用無血清培養(yǎng)基平衡過夜，然后于小 室上層加Matrigel膠包被，并接種HUVEC細胞于Transwell上室中，于下室加ECM培養(yǎng) 基，然后再加藥物于37°C處理18小時，實驗分對照組(Control)、Endo組(250 μ g/ml)、 DXM組(5 μ g/ml)和聯(lián)合組(Endo250 μ g/ml+DXM5 μ g/ml)。取出小室并用蘇木素染色，擦 除未過膜的細胞，對穿膜細胞進行拍照、計數(shù)(圖2)，并按下式計算細胞侵襲率及協(xié)同指數(shù) (CDI)細胞侵襲率=治療組穿膜細胞數(shù)/對照組穿膜細胞數(shù)X 100% ；⑶I = AB/(AXB)，A和B分別為兩個單藥的細胞侵襲率，AB為A和B聯(lián)合組的細 胞侵襲率，⑶I指數(shù)> 1為拮抗，=1為相加，< 1為協(xié)同。由實驗結果計算得=Endo組的細胞侵襲率為56%，DXM組的細胞侵襲率為53%，聯(lián) 合組的細胞侵襲率為16%，兩種成分聯(lián)合對HUVEC克隆形成協(xié)同指數(shù)為0.53。Transwell 侵襲實驗表明本發(fā)明組合物中兩有效成分重組人血管內皮抑制素與地塞米松聯(lián)合可明顯 減少內皮細胞遷移數(shù)量，二者可協(xié)同抑制內皮細胞的侵襲。本實施例中各給藥組溶液配制方法同實施例1。實施例3小管形成實驗分析本發(fā)明組合物對HUVEC小管形成的影響將HUVEC 細胞接種于 100 μ 1 Matrigel 包被的 96 孔板中(2X 104cells/well), 并加藥處理。實驗分對照組(Control)、Endo組(250 μ g/ml)、DXM組(5 μ g/ml)和聯(lián)合組 (Endo250 μ g/ml+DXM5 μ g/ml)。37°C孵育24小時后，于倒置顯微鏡下拍照(X200)，計數(shù) HUVEC細胞形成的管狀結構(圖3)，并按下式計算抑制率及協(xié)同指數(shù)抑制率=[1_(治療組小管形成數(shù)/對照組小管形成數(shù))]X100% ；CDI = AB/ (AXB)，A = Endo組小管形成數(shù)/對照組小管形成數(shù)，B = DXM組小管 形成數(shù)/對照組小管形成數(shù)，AB =聯(lián)合組小管形成數(shù)/對照組小管形成數(shù)，⑶I指數(shù)> 1為 拮抗，=1為相加，< 1為協(xié)同。由實驗結果計算得Endo組的抑制率為21%，DXM組的抑制率為45%，聯(lián)合組的抑 制率為74%，兩種成分聯(lián)合對HUVEC克隆形成協(xié)同指數(shù)為0. 6。小管形成實驗表明本發(fā)明 組合物中兩有效成分重組人血管內皮抑制素與地塞米松可協(xié)同抑制小管形成。本實施例中各給藥組溶液配制方法同實施例1。實施例4大鼠主動脈環(huán)分析本發(fā)明組合物對主動脈環(huán)發(fā)芽能力的影響將200g Sprague-Dawley大鼠胸主動脈分離并去掉結締組織，冠狀切割成Imm左 右的環(huán)，將動脈環(huán)包埋于250 μ 1 Matrigel預包被的24孔板中。37°C培養(yǎng)4天后，加藥處理，實驗分對照組(Control) ,Endo 組(500 μ g/ml)、DXM 組(25 μ g/ml)和聯(lián)合組(Endo500 μ g/ ml+DXM25yg/ml)。37°C繼續(xù)培養(yǎng)5天。然后于倒置顯微鏡下拍照(圖4)。由圖4可看出 聯(lián)合組大鼠主動脈環(huán)的微血管數(shù)明顯少于對照組及單藥組。大鼠主動脈環(huán)分析證實本發(fā)明 組合物中兩有效成分重組人血管內皮抑制素與地塞米松聯(lián)合可獲得增強的抗血管生成作用。本實施例中各給藥組溶液配制方法同實施例1。實施例5雞胚尿囊膜實驗分析發(fā)明組合物對雞胚尿囊膜血管生長的影響將Leghorn受精雞蛋隨機均分為4組，于37°C培養(yǎng)7天。然后將蛋殼開一小窗，加 藥處理，實驗分對照組(Control)、Endo組(250 μ g/egg)、DXM組(12. 5 μ g/egg)和聯(lián)合組 (Endo250 μ g/egg+DXM12. 5 μ g/egg)。然后用膠帶密封小窗繼續(xù)培養(yǎng)4天。用4%的多聚 甲醛固定雞胚尿囊膜2小時，然后剝離出來，鋪展于載玻片上，風干后于體視顯微鏡下拍照 (圖5)。血管生長評價指標為血管粗細和血管數(shù)目。由圖5可看出聯(lián)合組雞胚尿囊膜的微 血管數(shù)目明顯少于對照組，聯(lián)合組血管的微血管粗細程度也明顯細于對照組及單藥組。雞 胚尿囊膜實驗證實本發(fā)明組合物中兩有效成分重組人血管內皮抑制素與地塞米松聯(lián)合可 獲得增強的抗血管生成作用。本實施例中Endo組Endo溶液濃度為50mg/ml，DXM組DXM溶液的濃度為2. 5mg/ ml，聯(lián)合組溶液中Endo濃度為50mg/ml，DXM濃度為2. 5mg/ml ；各給藥組溶液配制方法同實 施例1。實施例6 H22和Bel7402皮下移植瘤實驗6. 1移植于昆明白鼠的小鼠肝癌H22的實驗治療小鼠H22肝癌細胞在體外培養(yǎng)擴增，取對數(shù)生長期細胞計數(shù)，用RPMI-I 640培養(yǎng) 液稀釋成2X 107/ml細胞懸液，接種于裸鼠右側腋窩皮下，待腫瘤生長并傳代一次后用于治 療試驗。(1)無菌取H22腫瘤，剔包膜與壞死組織，將腫瘤組織切成直徑為2mm小塊，每只裸 鼠右側腋窩皮下接種1塊。(2)于接種腫瘤后開始給藥，Endo經尾部靜脈注射給藥，每3天1 次，共3次；DXM經腹腔注射給藥，每3天1次，共3次；注射量均為0. 2ml/20g體重。實驗共 設 6 組，即對照組(生理鹽水)，Endo 組 1 (Endo :50mg/kg) ,Endo 組 2 (Endo 100mg/kg)、DXM 組(DXM :2mg/kg)、聯(lián)合組 l(Endo50mg/kg+DXM 2mg/kg)和聯(lián)合組 2 (Endo 100mg/kg+DXM 2mg/kg)。(3)實驗期間記錄小鼠體重，于接種腫瘤后14天結束試驗，處死動物，剝取腫瘤 并稱重。按下列公式計算抑瘤率(T/C% )并對各組瘤重進行統(tǒng)計學處理，以P < 0. 05為 判斷有無顯著性差異的標準，同時以如下公式計算各聯(lián)合組劑量間的協(xié)同作用指數(shù)(CDI， coefficient of drugs interaction)。T/C(% ) = [1_^/^)]\100%，其中Wt為治療組的瘤重，Wc為對照組的瘤重。CDI = AB/(AXB)，A = WEnd。/W對照，B = WDXM/W對照，AB = W聯(lián)合/W對照，CDI 指數(shù)〉1 為 拮抗，=1為相加，< 1為協(xié)同。統(tǒng)計學處理結果用Microsoft Excel計算，并進行統(tǒng)計學分析，以P < 0. 05為標 準判斷差異有無顯著性。第一次給藥前與動物處死前瘤重比較圖與體重變化圖見圖6A、圖6B。對H22肝癌移植瘤，Endo組1的抑瘤率(T/C% )為13%，Endo組2的抑瘤率為 30%,DXM組的抑瘤率為44%，聯(lián)合組1和聯(lián)合組2的抑瘤率分別為66%和68%，協(xié)同指數(shù)
7分別為0. 7和0. 82?？梢姳景l(fā)明組合物兩有效成分重組人血管內皮抑制素與地塞米松可協(xié) 同抑制腫瘤生長。且用藥前后聯(lián)合組小鼠體重較之對照組小鼠體重無明顯變化，說明聯(lián)合 組所用組合物對受試動物體重無影響。6. 2移植于BALB/c (nu/nu)裸鼠的人肝癌Bel7402的實驗治療人肝癌Bel7402細胞在體外培養(yǎng)擴增，取對數(shù)生長期細胞計數(shù)，稀釋成2 X 107ml 的細胞懸液，接種于裸鼠右側腋窩皮下，待腫瘤生長并傳代一次后用于治療試驗。(1)無菌 操作取Bel7402腫瘤，剔去包膜與壞死組織，將腫瘤組織切成直徑為2mm的小塊，每只裸鼠 的右側腋窩皮下接種1塊。(2)待接種的腫瘤生長至> IOOmm3后給藥處理，Endo經尾部 靜脈注射給藥，每3天1次，共5次；DXM經腹腔注射給藥，每3天1次，共5次；注射量均 為0. 2ml/20g體重。實驗共設6組，即對照組(PBS)，Endo組1 (Endo :50mg/kg)、Endo組 2 (Endo :100mg/kg)、DXM 組(DXM :2mg/kg)、聯(lián)合組 1 (Endo50mg/kg+DXM 2mg/kg)和聯(lián)合組 2 (Endo 100mg/kg+DXM 2mg/kg)。(3)實驗期間記錄腫瘤長、短徑與體重，于接種腫瘤后30 天(Day 30)結束試驗，處死動物剝取腫瘤，并稱取瘤重(W)。按下列公式計算腫瘤抑制率 (T/C% )并進行統(tǒng)計學處理，判斷有無顯著性差異，同時以如下公式計算各聯(lián)合組劑量間 的協(xié)同作用指數(shù)(CDI, coefficient of drugs interaction)T/C(% ) = [1_^/1。)]\100%，其中Wt為治療組的瘤重，Wc為對照組的瘤重。并以如下公式計算聯(lián)合指數(shù)CDI = AB/ (AXB)，A = WEnd。/W對照，B = WDXM/W對照，AB =W聯(lián)合/W對照，⑶I指數(shù)> 1為拮抗，=1為相加，< 1為協(xié)同。統(tǒng)計學處理結果用Microsoft Excel計算，并進行統(tǒng)計學分析，以P < 0. 05為標 準判斷差異有無顯著性。實驗期間腫瘤生長曲線和裸鼠體重記錄曲線見圖6C和圖6D。對人Be 17402肝癌移植瘤，Endo組1的腫瘤抑制率(T/C% )為12%，Endo組2的 腫瘤抑制率為16%，DXM組的腫瘤抑制率為24%，聯(lián)合組1和聯(lián)合組2的腫瘤抑制率分別 為46%和50%，協(xié)同指數(shù)分別為0.81和0. 78，可見本發(fā)明組合物兩有效成分重組人血管內 皮抑制素與地塞米松可協(xié)同抑制腫瘤生長。其且用藥期間聯(lián)合組裸鼠體重較之對照組裸鼠 體重無明顯下降，說明聯(lián)合組所用組合物對受試動物體重無影響。本實施例中各給藥組溶液配制方法同實施例1。
8
權利要求
一種藥物組合物，其特征在于該組合物含有治療有效量的重組人血管內皮抑制素和地塞米松。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于所述的重組人血管內皮抑制素是在人血 管內皮抑制素編碼氨基酸序列的起始氨基酸Met后依次添加0 4個任意氨基酸和2 8 個組氨酸序列。
3.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其特征在于所述的重組人血管內皮抑制素的起始氨 基酸Met可以被切除。
4.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其特征在于所述的重組人血管內皮抑制素的氨基酸 序列為 SEQ ID NO. 1。
5.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于所述的重組人血管內皮抑制素還可為 PEG修飾的重組人血管內皮抑制素。
6.根據(jù)權利要求5所述的組合物，其特征在于所述的PEG的分子量是5000 30000， PEG通過共價鍵與重組人內皮抑素相連。
7.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于所述的地塞米松為地塞米松磷酸鈉或地 塞米松的其他藥用鹽類。
8.根據(jù)權利要求1 7中任一項所述的組合物，其特征在于所述的組合物中重組人血 管內皮抑制素和地塞米松的質量比為10 100 1，優(yōu)選20 70 1。
9.權利要求1所述的組合物在制備治療肝癌的藥物中的應用。
10.根據(jù)權利要求9所述的應用，其特征在于所述藥物的劑型是注射液或凍干制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物制品技術領域，公開了一種藥物組合物及其應用。該組合物以重組人血管內皮抑制素和地塞米松為有效成分，其中重組人血管內皮抑制素和地塞米松的摩爾比為10～100∶1。該組合物中的重組人血管內皮抑制素可與地塞米松協(xié)同抑制內皮細胞的增殖、侵襲、遷移和血管生成。體內試驗結果也表明，重組人血管內皮抑制素聯(lián)合地塞米松對小鼠H22肝癌移植瘤和人Bel7402肝癌移植瘤生長具有協(xié)同抑制作用，故本發(fā)明組合物可在制備治療肝癌的藥物中廣泛應用。
文檔編號A61P35/00GK101890155SQ20101018218
公開日2010年11月24日 申請日期2010年5月25日 優(yōu)先權日2010年5月25日
發(fā)明者吳淑英, 尚伯揚, 張勝華, 李興起, 王冬春, 甄永蘇 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司