專利名稱：一種包衣的凍干賦形制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，進(jìn)一步地說，本發(fā)明涉及制備不易脆碎、有較好片劑完整度、可以在生產(chǎn)后在模具中自由轉(zhuǎn)運(yùn)的凍干賦形制劑。
背景技術(shù)：
凍干賦形制劑作為口腔崩解片制劑和速釋制劑的應(yīng)用已經(jīng)有很長(zhǎng)的時(shí)間了，以其服用方便、生物利用度高等得到了患者的喜愛，但是其凍干制備工藝帶來的片劑硬度不足、 脆碎度高、片劑完整性差、對(duì)濕度敏感等問題，使得其只能采用特殊的生產(chǎn)工藝和特殊的包裝材料，因此，成本高昂，為擴(kuò)大其應(yīng)用帶來了致命障礙。

發(fā)明內(nèi)容
面對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的發(fā)明人提出了一種全新的技術(shù)方案，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種凍干賦形制劑，由內(nèi)核和外層組成，所述內(nèi)核包含有效劑量的藥學(xué)活性成分和輔料，輔料是小分子水溶性物質(zhì)和/或長(zhǎng)鏈大分子水溶性物質(zhì)，其特征在于所述外層可以部分或全部包覆所述凍干賦形制劑的內(nèi)核而且外層中含有熔點(diǎn)在30-70°C的藥學(xué)可接受材料，所述外層的層數(shù)為1-5層。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)制劑的需要選擇單層外層或多層外層，這取決于多種因素，主要一層外層能否達(dá)到滿足片劑完整性需要，承受轉(zhuǎn)運(yùn)的各種機(jī)械力，并隔離潮氣等，如果可以，從成本考慮，盡可能使用一層外層。如果一個(gè)外層不能滿足要求，則需要分別涂層，并形成多個(gè)外層。但通常不超過5 層。所述外層可以將內(nèi)核全部包覆也可以部分包覆，可以根據(jù)需要靈活掌握，均不影響本發(fā)明的實(shí)施，術(shù)語(yǔ)“熔點(diǎn)在30-70°C的藥學(xué)可接受材料”可以是可可脂、聚乙二醇類、乙二醇單硬脂酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯、二乙二醇單硬脂酸酯、N, N-二甲基硬脂酰胺、十四十六混合醇、十六十八混合醇、十六醇、十六醇酯蠟、丙二醇單硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單癸酸酯、脂肪酸乳酰酯、硬脂醇、硬脂酸、木糖醇酐單硬脂酸酯、無(wú)水羊毛脂、 月桂酸、月桂酸異丙醇酰胺、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、自乳化單硬脂酸酯、氫化羊毛脂、羊毛醇、異丙基羊毛脂酸酯、椰子油酸單乙醇酰胺、可可脂、柯克姆脂、 氫化植物油、白凡士林、固體石蠟、黃凡士林、微晶蠟、乳化蠟、聚氧乙烯GO)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇-1000單鯨蠟基醚、聚乙二醇-1450、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-2000、聚乙二醇-3000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇單醋醚乳化蠟、泊洛沙姆、1，6_己二胺、烏拉坦、鳥氨酸、肉豆蔻酸等，優(yōu)選聚乙二醇類、泊洛沙姆、可可脂、硬脂酸和硬脂酸酯類。其在外層的含量可以是1-95%，2-85^,3-80^,4-75%, 5-70%，6-65%，7-60%，8-55%，9-50%，10-40%，15-30%，10-25%等，優(yōu)選 20-60%，更優(yōu)選 50-70 %，最優(yōu)選 80-90 %。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)活性成分”是指西藥化合物和/或中藥提取物及其混合物。西藥化合物可以是止痛和抗炎藥，例如嗎啡、杜冷丁、丁丙諾啡、芬太尼、美沙酮、納絡(luò)酮、納曲酮、羅痛定、丙磺舒、咖啡因等；抗偏頭痛藥，例如佐米曲普坦、舒馬普坦、雙氫麥角胺等；其他鎮(zhèn)痛藥，例如鹽酸曲馬多、阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬等；抗抑郁藥，例如鹽酸氟西汀、文拉法辛、帕羅西汀等；抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、安神藥、抗癲癇藥，例如奧氮平、五氟利多、利培酮、酒石酸唑吡坦、扎魯司特等；抗帕金森氏癥藥，例如左旋多巴、培高利特、溴隱亭等；膽堿酯酶抑制藥，例如東莨菪堿等；其他神經(jīng)系統(tǒng)用藥，例如石杉?jí)A甲、腦活素、司來吉蘭等； 擬腎上腺素藥，例如多米君、多巴胺等；腎上腺受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾等；抗心律失常藥，例如胺碘酮、丙吡胺、黃楊寧等；強(qiáng)心藥，例如地高辛、C毛花甙；抗高血壓藥， 例如氨氯地平、比尼地平等；脂調(diào)節(jié)劑，例如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等；抗心絞痛藥，例如硝酸甘油、單硝酸異山梨酯等；其他心血管藥，例如蘆丁、磷酸肌酸等；內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥皮質(zhì)留類藥，例如倍他米松、醋酸可的松等；抗糖尿病藥，例如瑞格列奈等；抗甲狀腺藥，例如丙硫氧嘧啶、卡比馬唑、甲巰咪唑等；抗組織胺藥，例如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等； 自體活性物質(zhì)，例如地諾前列酮、前列地爾、倍他司汀等；蛋白質(zhì)、肽類和重組藥物，例如胰島素、胰高血糖素、生長(zhǎng)激素多肽及其衍生物等；麻醉用藥，例如地氟烷、恩氟烷等；營(yíng)養(yǎng)藥，例如各種氨基酸、各種維生素；呼吸系統(tǒng)用藥，例如枸櫞酸噴托維林、硫酸沙丁胺醇、孟魯司特鈉、扎魯司特等；消化系統(tǒng)用藥，例如丁溴東莨菪堿、鹽酸格拉司瓊等；血液系統(tǒng)藥， 例如ΕΡ0、腺苷鈷胺等；泌尿系統(tǒng)藥，例如阿佐塞米、呋塞米等；生殖系統(tǒng)藥，例如雌激素、 苯丙酸諾龍等；抗寄生蟲藥，例如阿苯達(dá)唑、坎苯達(dá)唑等；抗腫瘤藥，例如氨魯米特、安吖啶等；抗微生物藥，例如氨芐西林、磺芐西林鈉等；其他如西地那非等；口服疫苗，例如流感、 結(jié)核病的疫苗；用于預(yù)防和減輕由弧菌屬、沙門菌屬等微生物引起的疾病的疫苗；用于非傳染性免疫調(diào)節(jié)疾病的疫苗，如枯草熱、哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、癌癥等，直接用于以下獸醫(yī)的疫苗，如新城病、貓白血病、萎縮性鼻炎、丹毒、口蹄疫、肺炎等；中藥提取物包括中藥有效成分單體，如燈盞花素、青蒿素、丹參酮、丹參酚酸等；單味中藥材提取物，如丹參提取物、三七提取物、地龍?zhí)崛∥?、蟾酥、青黛、人參提取物、黃芪提取物、黃芩提取物、連翹提取物、遠(yuǎn)志提取物、金銀花提取物、桅子提取物、麥冬提取物、五味子提取物、銀杏葉提取物、 蘇合香提取物、降香提取物、柴胡提取物、魚腥草提取物、當(dāng)歸提取物、附子提取物、刺五加提取物、紅花提取物等；復(fù)方中藥提取物，如可以是也可以是都梁丸、川芎茶調(diào)散、牛黃上清丸、藿香正氣軟膠囊、蘇冰滴丸、清開靈滴丸、牛黃蛇膽川貝滴丸、冠心蘇合滴丸、婦痛寧滴丸、速效心痛滴丸、遠(yuǎn)志滴丸、心痛寧滴丸、六神丸、冰硼散、愈風(fēng)寧心滴丸、清咽滴丸、腦血康滴丸、華山參滴丸、元胡止痛滴丸、速效心痛滴丸、冠心丹參滴丸、治咳川貝枇杷滴丸、 羚羊角滴丸、舒血寧注射液、血塞痛注射液、復(fù)方當(dāng)歸注射液、喘可治注射液、熱毒寧注射液、醒腦靜注射液、黃梔花注射液、茵桅黃注射液、參脈注射液、仁丹、十滴水中的治療活性成分，中藥提取物優(yōu)選丹參提取物和三七提取物。其在內(nèi)核的含量可以是1_95%，2-85%， 3-80 %，4-75 %，5-70 %，6-65 %，7-60 %，8-55 %，9-50 %，10-40 %，15-30 %，10-25 %等，優(yōu)選5-90 %，更優(yōu)選10-85 %，最優(yōu)選20-80 %。術(shù)語(yǔ)“有效劑量”是指藥學(xué)活性物質(zhì)能夠發(fā)揮治療活性的劑量。藥學(xué)活性物質(zhì)在本發(fā)明的凍干賦形制劑的內(nèi)核中的含量范圍也可以是1-90 %，2-85 %，3-80 %，4-75 %， 5-70%，6-65%，7-60%，8-55%，9-50%，10-40%，15-30%，10-25%等。術(shù)語(yǔ)“小分子水溶性物質(zhì)”可以是糖、糖醇、無(wú)機(jī)鹽、氨基酸或其混合物等，其中所述的糖選自木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羥丙基倍他環(huán)糊精和他們的混合物；所述的糖醇選自甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇和他們的混合物，更優(yōu)選甘露醇；氨基酸優(yōu)選甘氨酸、絲氨酸、精氨酸和他們的混合物； 更優(yōu)選甘氨酸；其在內(nèi)核的含量可以是1_95%，2-85%，3-80%，4-75%，5-70%，6-65%， 7-60%，8-55%，9-50%，10-40%，15-30%，10-25% 等，優(yōu)選 5-90 %，更優(yōu)選 10-70%，最優(yōu)選 15-50%。術(shù)語(yǔ)“長(zhǎng)鏈大分子水溶性物質(zhì)”可以是長(zhǎng)鏈多糖或長(zhǎng)鏈肽類，例如右旋糖酐、普魯蘭、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、魔芋膠、明膠、改性淀粉和他們的混合物，優(yōu)選右旋糖酐70、PVP、明膠、水解明膠和普魯蘭，更優(yōu)選右旋糖酐70、PVP、明膠、水解明膠和普魯蘭。其在內(nèi)核的含量可以是 1-95 %，2-85 %，3-80 %，4-75 %，5-70 %，6-65 %，7-60 %，8-55 %，9-50 %，10-40 %， 15-30%，10-25%等，優(yōu)選 5-90%，更優(yōu)選 10-70%，最優(yōu)選 15-50% 本發(fā)明所述的凍干賦形制劑的內(nèi)核可以僅僅由有效劑量的非揮發(fā)性的藥學(xué)活性成分和輔料組成，其中所述輔料是小分子水溶性物質(zhì)和/或長(zhǎng)鏈大分子水溶性物質(zhì)。所述的凍干賦形制劑的內(nèi)核可以僅僅由熔點(diǎn)在30-70°C的藥學(xué)可接受材料組成。當(dāng)然，根據(jù)需要，本發(fā)明所述的凍干賦形制劑的內(nèi)核和/或外層還可以包含增稠穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、甜味劑、掩味劑、矯味劑、著色劑、透皮吸收促進(jìn)劑、PH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑。這些均可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)物質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地從本領(lǐng)域的教科書、技術(shù)手冊(cè)等中獲得這些知識(shí)，在此不再贅述。本發(fā)明的另一目的是提供一種帶有包覆外層的凍干賦形制劑的制備方法先將藥學(xué)活性成分以及其它輔料制成凍干賦形制劑，之后將加熱至液態(tài)的熔點(diǎn)在30-70°C的藥學(xué)可接受材料，定量噴出，噴至凍干賦形制劑表面，因溫度降低形成一層至多層薄薄的固態(tài)薄膜，即得。所述薄膜的厚度為1微米至1毫米，所述熔點(diǎn)在30-70°C的藥學(xué)可接受材料的物質(zhì)為優(yōu)選聚乙二醇和/或可可脂。采用聚乙二醇和/或可可脂的原因是采用其在溫度高于室溫時(shí)為液態(tài)，室溫時(shí)為固態(tài)的特性，這樣制劑時(shí)因其為液態(tài)而使精確定量和霧滴表面噴涂(提高均勻性)成為可能，而室溫(50攝氏度以下)時(shí)，又可以維持固態(tài)，不會(huì)與內(nèi)包裝物發(fā)生黏附，而粘在包裝物壁上造成損失。本發(fā)明凍干賦形制劑的優(yōu)點(diǎn)在于使用時(shí)既可以達(dá)到凍干賦形制劑載藥量大、又能夠速溶速釋的效果，又可以克服傳統(tǒng)凍干賦形制劑脆碎度高、片劑完整度差、粉性強(qiáng)、難以在包裝、使用等過程中轉(zhuǎn)移，只能在凍干模具中保存的缺點(diǎn)，將凍干賦形制劑和膜劑優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來，既符合藥物生產(chǎn)GMP的要求，又能夠大大降低成本，使凍干賦形制劑的廣泛推廣成為可能。將藥學(xué)活性成分以及其它輔料制成凍干賦形制劑內(nèi)核的方法為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。例如可以參見美國(guó)專利申請(qǐng)20040156895。所述參考文件在此全文引入作為本發(fā)明的一部分。其是今后可能的對(duì)本專利申請(qǐng)進(jìn)行修改的依據(jù)。本發(fā)明的分為內(nèi)外層的凍干賦形制劑采用凍干賦形制劑噴涂外層的方式，一方面可以不影響內(nèi)核的骨架結(jié)構(gòu)，從而不影響內(nèi)核的崩解溶出效果；一方面噴涂外層的硬度和柔韌性使得傳統(tǒng)凍干賦形制劑的片劑完整度和脆碎度得到很大改善。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明所展示的實(shí)施例的制備方法及其用途是為了更好的對(duì)本發(fā)明進(jìn)行理解，而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的限制。實(shí)施例1西地那非25g，加入普魯蘭8g、甘露醇8g，混合均勻后，加水1000ml，注入0.細(xì)1至模具中，冷凍干燥；以聚乙二醇IOg加熱至60攝氏度，以精確保溫噴槍向凍干后的片劑表面噴涂聚乙二醇融熔液，冷卻后密封，即得1000片西地那非凍干賦形制劑。實(shí)施例2維生素C 50克，加入普魯蘭4g，水解明膠4g，甘氨酸8克，加水1000ml，注入0.8ml 至模具中，以可可脂IOg加熱至60攝氏度，以精確保溫噴槍向凍干后的片劑表面噴涂聚可可脂融熔液，冷卻后密封，即得1000片維生素C凍干賦形制劑。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明所使用的部件均可以在現(xiàn)有技術(shù)中獲得，本發(fā)明可以在產(chǎn)業(yè)上利用，具備工業(yè)實(shí)用性。
權(quán)利要求
1.一種凍干賦形制劑，由內(nèi)核和外層組成，所述內(nèi)核包含有效劑量的藥學(xué)活性成分和輔料，輔料是小分子水溶性物質(zhì)和/或長(zhǎng)鏈大分子水溶性物質(zhì)，其特征在于所述外層可以部分或全部包覆所述凍干賦形制劑的內(nèi)核而且外層中含有熔點(diǎn)在30-70°C的藥學(xué)可接受材料，所述外層的層數(shù)為1-5層。
2.如權(quán)利要求1所述的凍干賦形制劑，其特征在于，所述熔點(diǎn)在30-70°C的藥學(xué)可接受材料為聚乙二醇類、泊洛沙姆、聚氧乙烯吡咯烷酮類(PVP)、明膠、硬脂酸類、硬脂酸酯類、蟲臘、氫化植物油、硬脂醇類、半合成脂肪酸酯類、半合成甘油酯、聚醚中的一種或一種以上。
3.如權(quán)利要求1至2任意一項(xiàng)所述的凍干賦形制劑，其特征在于，所述藥學(xué)活性成分為西藥化合物和/或中藥提取物。
4.如權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所述的凍干賦形制劑，其特征在于，所述小分子水溶性物質(zhì)選自糖、糖醇、無(wú)機(jī)鹽、氨基酸或其混合物。
5.如權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述的凍干賦形制劑，其特征在于，所述長(zhǎng)鏈大分子水溶性物質(zhì)選自多糖、多肽和蛋白及其水解產(chǎn)物或其混合物，例如普魯蘭和/或右旋糖酐/PVP/ 淀粉及其改性物/明膠及其水解物等。
6.如權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的凍干賦形制劑，其特征在于，內(nèi)核和/或外層還可以包含增稠穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、甜味劑、掩味劑、矯味劑、著色劑、透皮吸收促進(jìn)劑、PH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑中的一種或一種以上。
7.如權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)所述的凍干賦形制劑的制備方法，其特征在于，在制備所述的凍干賦形制劑時(shí)，先將藥學(xué)活性成分以及其它輔料制成凍干賦形制劑內(nèi)核，之后將加熱至液態(tài)的熔點(diǎn)在30-70°C的藥學(xué)可接受材料定量噴出，噴至凍干賦形制劑表面，因溫度降低形成一層至5層薄薄的固態(tài)薄膜，即得；所述薄膜的厚度為1微米至1毫米。
8.如權(quán)利要求7所述的凍干賦形制劑的制備方法，其特征在于，所述熔點(diǎn)在30-70°C的藥學(xué)可接受材料為聚乙二醇類、泊洛沙姆、聚氧乙烯吡咯烷酮類(PVP)、明膠、脂肪醇、脂肪酸和脂肪酸酯類、蟲蠟和聚醚中的一種或一種以上。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種凍干賦形制劑，由內(nèi)核和外層組成，所述內(nèi)核包含有效劑量的藥學(xué)活性成分和輔料，輔料是小分子水溶性物質(zhì)和/或長(zhǎng)鏈水溶性物質(zhì)，其特征在于所述外層可以部分或全部包覆所述凍干賦形制劑的內(nèi)核而且外層中含有熔點(diǎn)在30-70℃的藥學(xué)可接受材料，所述外層的層數(shù)為1-5層。本發(fā)明也公開了一種帶有包覆外層的凍干賦形制劑的制備方法在制備所述的凍干賦形制劑時(shí)，先將藥學(xué)活性成分以及其它輔料制成凍干賦形制劑，之后將加熱至液態(tài)的外層物質(zhì)，定量噴出，噴至凍干賦形制劑表面，因溫度降低形成一層至多層薄薄的固態(tài)薄膜，即得。本發(fā)明凍干賦形制劑的優(yōu)點(diǎn)在于使用時(shí)既可以達(dá)到凍干賦形制劑載藥量大、又能夠速溶速釋的效果，又可以克服傳統(tǒng)凍干賦形制劑脆碎度高、片劑完整度差、粉性強(qiáng)、難以在包裝、使用等過程中轉(zhuǎn)移，只能在凍干模具中保存的缺點(diǎn)，將凍干賦形制劑和膜劑優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來，既符合藥物生產(chǎn)GMP的要求，又能夠大大降低成本，使凍干賦形制劑的廣泛推廣成為可能。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102258454SQ20101018306
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2010年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月26日
發(fā)明者董玲 申請(qǐng)人:董玲