專利名稱：二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉及制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種卟啉，具體地涉及一種二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三 乙酸修飾卟啉及制備方法及用途。
背景技術(shù)：
光動力治療(PDT)是基于光、光敏劑以及氧氣構(gòu)成的新型治療方法。相對于傳統(tǒng) 的化療放療以及外科手術(shù)而言，PDT具有手術(shù)創(chuàng)傷小、具有方位選擇性、治療疾病的適應(yīng)癥 廣等特點。光動力治療的核心是光敏劑。光敏劑的性能優(yōu)劣直接決定了其療效和用途。目 前光敏劑的發(fā)展大致包括卟啉類、酞菁類以及其它小分子光敏劑，然而在臨床上得到許可 應(yīng)用的還是以卟啉類化合物為主，包括photofrin，嚇啉單甲醚、Foscasn等化合物。每種光 敏藥物均有其響應(yīng)的適應(yīng)癥，這是由于響應(yīng)光敏藥物的自身特性與相應(yīng)疾病的特征匹配情 況，這包括藥物的生理代謝、細(xì)胞定位、光吸收波長和產(chǎn)生單線態(tài)的能力。目前尚沒有一種 光敏藥物具有普遍的適應(yīng)性。因而開發(fā)新型、高效的光敏藥物具有世界普遍性。卟啉類化合物是一個具有大的芳香結(jié)構(gòu)的體系，其水中溶解性能很差，傳統(tǒng)的改 善水溶性的方法包括通過在卟啉周邊引入磺酸基，糖基以及PEG片段來實現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供具有良好的生物相容性和水溶性的 二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉。本發(fā)明的第二個目的是提供一種二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸 修飾卟啉制備方法。本發(fā)明的第三個目的是提供二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾 卟啉二的用途。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉，具有下述結(jié)構(gòu) 二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉的制備方法，包括如下步 驟按比例，將0. 2-0. 5g的卟啉(II a、II b或II c),0. 50-3. 0g的二乙撐三胺五乙酸酐或乙 二胺四乙酸酐或胺三乙酸酐，0. 2. 0-2. OmL的三乙胺溶于10_30ml的二甲基亞砜或N、N_ 二 甲基甲酰胺或吡啶中，在4，4_ 二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌反應(yīng)12-36h，加入10-40ml 水，靜置，析出沉淀，分離得到沉淀物，用乙醚、乙醇或乙酸乙酯洗滌沉淀或依次用二氯甲 烷、乙醇洗滌沉瀉，重結(jié)晶或凝膠柱層析，得到一種二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺 三乙酸修飾卟啉(I a、I b或I c)的純品；所述卟啉(II a、II b或II c)的結(jié)構(gòu)式為 R2 = -X-H、-H、_0CH3、_CH3 或-C00H ；R3 = -X-H、-H、_OCH3、_CH3 或-COOH ；R4 = -X-H、-H、_OCH3、_CH3 或-COOH ； n = 2、3、4、5 或 6。二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉(I a、I b或I c)在制 備光動力治療藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉(I )水溶性 好，生物相容性好，該體系具有較高的單線態(tài)氧發(fā)生行為和較強的光吸收能力，在光動力治 療藥物等領(lǐng)域有顯著的效果，基于細(xì)胞和小鼠試驗均證實了這一點。本發(fā)明的制備方法簡 潔易行。


圖1為本發(fā)明二乙撐三胺五乙酸修飾卟啉的紫外圖譜；圖2為本發(fā)明二乙撐三胺五乙酸修飾卟啉的質(zhì)譜圖；圖3為細(xì)胞存活率與本發(fā)明化合物藥物濃度關(guān)系圖；圖4為本發(fā)明化合物的急性毒性評價(給藥后小鼠體重隨時間的變化)；圖5為本發(fā)明化合物抗腫瘤效果評價。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明。下述實施例用于說明本發(fā)明，但 并不限制本發(fā)明，本發(fā)明還可以將下述實施例的中所用原料的取量按比例擴大或縮小。實施例1二乙撐三胺五乙酸修飾卟啉化合物的制備將0. 2g 5，10，15，20-四-[對-氨基苯基]卟啉，1.4g 二乙撐三胺五乙酸雙環(huán)酐， 1.0ml的三乙胺溶于15ml的二甲基亞砜中，在3mg 4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌 12h，反應(yīng)完畢后，加入30mL水，靜置，析出產(chǎn)品，抽濾，得到粗品；用二氯甲烷洗滌3次、乙醇 洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物純品，見下式。產(chǎn)物二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉的紫外圖譜見圖1，質(zhì)譜圖見圖2，水溶性見圖 3 其中M為H Rl = R2 = R3 = R4 =-X-Y、其中 實施例2將0. 2g 5，10，15，20_四-[對-氨基苯基]二氫卟酚，1.4g乙二胺四乙酸酐，1.0ml 的三乙胺溶于15ml的二甲基亞砜中，在2mg4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌12h，反應(yīng) 完畢后，加入30mL水，靜置，析出產(chǎn)品，抽濾，得到粗品；用二氯甲烷洗滌3次、乙醇洗滌3 次，干燥，重結(jié)晶，得到乙二胺四乙酸修飾的卟啉化合物，見下式。
其中M為H
實施例3
將0. 2g 5，10，15，20-四-[對-氨基苯基]四氫卟酚，1. 4g胺三乙酸酐，1. 0ml的 三乙胺溶于15ml的二甲基亞砜中，在5mg 4，4- 二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌12h，反應(yīng)完 畢后，加入30mL水，靜置，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品，用二氯甲烷洗滌3次、乙醇洗滌3次， 干燥，重結(jié)晶，得到胺三乙酸修飾的卟啉化合物，見下式。實施例4將0. 5g的卟啉(II a)，3. 0g的二乙撐三胺五乙酸酐，2. OmL的三乙胺溶于30ml 二 甲基亞砜中，在4mg 4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌12h，加入10ml水，靜置，析出沉 淀，分離得到沉淀物，用乙醚洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到一種二乙撐三胺五乙酸修飾的卟 啉化合物純品。卟啉(IIa)結(jié)構(gòu)式，其中 M 為 H ;R1 = R2 = R3 = R4 = _X_H ；其中x=,〇\。實施例5將0.3g的卟啉(II a)，2. 0g的二乙撐三胺五乙酸酐，1. OmL的三乙胺溶于20ml N、 N- 二甲基甲酰胺中，在5mg4，4- 二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌24h，加入40ml水，靜置，析 出沉淀，分離得到沉淀物，用6ml乙酸乙酯洗滌3次，干燥，凝膠柱層析，得到一種二乙撐三 胺五乙酸修飾的卟啉化合物純品?？诓愤?II a)結(jié)構(gòu)式，其中 M 為 H ;R1 = _X_H ；其中X= , R2 = R3 = R4 = _H實施例6將0. 4g的卟啉(II a)，2. 5g的二乙撐三胺五乙酸酐，1. 5mL的三乙胺溶于25ml吡 啶，在3mg 4，4_ 二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌36h，加入25ml水，靜置，析出沉淀，分離得 到沉淀物，用5ml乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到一種二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合
物純品。卟啉(II a)結(jié)構(gòu)式，其中M Fe ；Rl = -X-H ；其中
加、/n = 2 ； 其中M為H Rl = R2 = R3 = R4 = —X—Y、
X= HR2 = R3 = R4 = -0CH3實施例7將0. 2g的卟啉(II a)，0. 50g的乙二胺四乙酸酐，0. 2. OmL的三乙胺溶于10ml 二 甲基亞砜中，在3mg 4，4- 二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌30h，加入10ml水，靜置，析出沉 淀，分離得到沉淀物，用5ml 二氯甲烷洗滌3次，5ml乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到一種 乙二胺四乙酸修飾的卟啉化合物純品。卟啉(IIa)結(jié)構(gòu)式，其中 M 為 Mg ;R1 =-X-H ；其中 /k|^(CH2)n、N/n = 6 ； 實施例8將0. 2g的卟啉(II a)，0. 50g的乙二胺四乙酸酐，0. 2. OmL的三乙胺溶于10ml N、
N- 二甲基甲酰胺中，在3mg4，4- 二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌28h，加入10ml水，靜置，析 出沉淀，分離得到沉淀物，用5ml 二氯甲烷洗滌3次，5ml乙醇洗滌3次，干燥，凝膠柱層析， 得到一種乙二胺四乙酸修飾的卟啉化合物純品。卟啉(IIa)結(jié)構(gòu)式，其中 M 為 Mn ;R1 =-X-H ；其中
R2 = R3 = R4 = -C00H。實施例9將0. 3g的卟啉(II a)，1. Og的乙二胺四乙酸酐，1. OmL的三乙胺溶于12ml吡啶 中，在3mg 4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌16h，加入30ml水，靜置，析出沉淀，分離得 到沉淀物，用5ml 二氯甲烷洗滌3次，5ml乙醇洗滌3次，干燥，凝膠柱層析，得到一種乙二胺 四乙酸修飾的卟啉化合物純品。卟啉(IIa)結(jié)構(gòu)式，其中 M 為 Cu ；^AM-(CH2)n /n = 2。 實施例10將0. 2g的卟啉(II a)，0. 50g的胺三乙酸酐，0. 5mL的三乙胺溶于10ml 二甲基亞 砜中，在3mg 4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌18h，加入15ml水，靜置，析出沉淀，分離 得到沉淀物，用5ml 二氯甲烷洗滌3次，5ml乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到一種胺三乙酸 修飾的卟啉化合物純品。
O
卟啉(II a)結(jié)構(gòu)式，其中M為Co ；Rl = -X-H ；其中 n = 5 ;R2 = R3 = R4 = _0CH3實施例11將0. 4g的卟啉(II a)，0. 25. 0g的胺三乙酸酐，2. OmL的三乙胺溶于20ml N、N_ 二 甲基甲酰胺中，在3mg 4，4_二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌30h，加入35ml水，靜置，析出沉 淀，分離得到沉淀物，用5ml 二氯甲烷洗滌3次，5ml乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到一種胺三乙酸修飾的卟啉化合物純品。卟啉(II a)結(jié)構(gòu)式，其中M為Zn :R1 =-X-H ；其中
n = 6 ; R2 = R3 = R4 = -H實施例12將0. 5g的卟啉(II a), 3. 0g的胺三乙酸酐，1. OmL的三乙胺溶于30ml吡啶中，在 3mg4,4- 二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌36h，加入40ml水，靜置，析出沉淀，分離得到沉淀 物，用5ml 二氯甲烷洗滌3次，5ml乙醇洗滌3次，干燥，凝膠柱層析，得到一種胺三乙酸修飾 的卟啉化合物純品。
卟啉(IIa)結(jié)構(gòu)式，其中 M 為 Zn ；Rl = -X-H ；其中
n = 6 ；
R2 = R3 = R4 = -H實施例4-11的卟啉環(huán)中苯基上的取代基為對位，也可以選用取代基在鄰位或間 位的為原料制備修飾的n卜啉化合物。實施例13步驟同實施例4，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中

Rl = -X-H ；R2 = —X—H ；R3 = —X—H ；R4 = —X—H ；
n = 2。實施例14步驟同實施例4，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中Rl = -X-H ；R2 = —X—H ；R3 = —X—H ；R4 = —X—H ；
n = 6。實施例15步驟同實施例4，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中Rl = -X-H ；R2 = —X—H ；R3 = —X—H ；R4 = —X—H ；
n = 3。實施例13-15的卟啉環(huán)中苯基上的取代基為對位，也可以選用取代基在鄰位或間 位的為原料制備修飾的n卜啉化合物。實施例16步驟同實施例5，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中Rl = -X-H ；R2 = —H ；R3 = —H ；R4 = —H ；
n = 2。實施例17步驟同實施例5，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中
實施例18步驟同實施例5，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中 實施例16-18的卟啉環(huán)中苯基上的取代基為對位，也可以選用取代基在鄰位或間 位的為原料制備修飾的卟啉化合物。實施例19步驟同實施例6，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中 實施例20步驟同實施例6，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中 實施例21步驟同實施例6，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中 實施例19-21的卟啉環(huán)中苯基上的取代基為對位，也可以選用取代基在鄰位或間 位的為原料制備修飾的n卜啉化合物。實施例22步驟同實施例7，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中 實施例23步驟同實施例7，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中 實施例24步驟同實施例7，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中 實施例22-24的卟啉環(huán)中苯基上的取代基為對位，也可以選用取代基在鄰位或間 位的為原料制備修飾的n卜啉化合物。實施例25步驟同實施例8，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中 實施例26步驟同實施例8，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中Rl = -X-H ；R2 = -C00H ；R3 = -C00H ；R4 = -C00H ；
； n = 4。實施例27步驟同實施例8，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中R1 = －X－H ；R2 = -C00H ；R3 =-C00H ；
n = 6。實施例25-27的卟啉環(huán)中苯基上的取代基為對位，也可以選用取代基在鄰位或間 位的為原料制備修飾的n卜啉化合物。實施例28步驟同實施例9，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中Rl = -X-H ；R2 = -C00H ；R3 = —C00H ；R4 = -C00H
n = 2。實施例29步驟同實施例9，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中Rl = -X-H ；R2 = -C00H ；R3 = -C00H ；R4 = -C00H ；
n = 4。實施例30步驟同實施例9，原料卟啉選用結(jié)構(gòu)式(II a)其中Rl = -X-H ；R2 = -C00H ；R3 = -C00H ；R4 = -C00H ；
n = 6。實施例28-30的卟啉環(huán)中苯基上的取代基為對位，也可以選用取代基在鄰位或間 位的為原料制備修飾的n卜啉化合物。實施例31-實施例57，用原料卟啉(II b)替代原料卟啉(II a)，反應(yīng)條件和其它 原料依次與實施例4-30相同。實施例58-實施例84，用原料卟啉(II C)替代原原料卟啉(II a)，反應(yīng)條件或其 它原料依次與實施例4-30相同。實施例85二乙撐三胺五乙酸修飾卟啉化合物的制備將0. 2g 5，10，15-三[對-氨基苯基]-20-苯基卟啉，1. 4g 二乙撐三胺五乙酸雙 環(huán)酐，1. 0ml的三乙胺溶于15ml的二甲基亞砜中，在3mg 4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫攪 拌12h，反應(yīng)完畢后，加入30mL水，靜置，析出產(chǎn)品，抽濾，得到粗品；用二氯甲烷洗滌3次、 乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物純品，見下式。
其中M為H 實施例86將0. 2g 5，10-二 [對-氨基苯基]-15，20-二苯基卟啉，1.4g二乙撐三胺五乙酸 雙環(huán)酐，1.0ml的三乙胺溶于15ml的二甲基亞砜中，在3mg 4，4-二甲氨基吡啶催化下，室 溫攪拌12h，反應(yīng)完畢后，加入30mL水，靜置，析出產(chǎn)品，抽濾，得到粗品；用二氯甲烷洗滌3 次、乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物純品，見下式。
其中M為H R3 = R4 =-X-Y，R3 = R4 = H，其中 實施例87將0. 2g 5-[對-氨基苯基]_10，15，20-三苯基卟啉，1.4§二乙撐三胺五乙酸雙環(huán) 酐，1. 0ml的三乙胺溶于15ml的二甲基亞砜中，在3mg 4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌 12h，反應(yīng)完畢后，加入30mL水，靜置，析出產(chǎn)品，抽濾，得到粗品；用二氯甲烷洗滌3次、乙醇 洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物純品，見下式。實施例88光動力治療藥物(實施例1)細(xì)胞評價1.腫瘤細(xì)胞鋪板將處于生長對數(shù)期的癌細(xì)胞用胰蛋白酶消化后，接種在96孔板 中，鋪板密度為1X104/孔個細(xì)胞。本實驗共設(shè)12,5,6. 25，3. 125，1. 5625,0. 78iimol/L五 個藥物濃度組，一個陰性對照組和一個空白對照組(只在實驗最后一步加180 u L DMS0)， 每組設(shè)4個副孔。鋪板后將96孔板放入C02培養(yǎng)箱內(nèi)孵育過夜，待細(xì)胞貼壁。2.給藥細(xì)胞貼壁后，傾去培養(yǎng)液，每孔依次加入依比列配好的藥物溶液200 y L， 濃度依次為12，5，6. 25，3. 125，1. 5625，0. 78 ii mo 1/L (陰性對照組以培養(yǎng)液代替藥物溶 液)。將96孔板放入37°C C02培養(yǎng)箱中孵箱中孵育24小時。(注意此整個過程要避光)。3.照光行光動力學(xué)治療650nm激光激發(fā)波長，8J/cm2,照光20min。4.加MTT顯色照光結(jié)束后，培養(yǎng)箱中繼續(xù)孵育3小時，然后每孔加入5mg/mL的 MTT20 u L，培養(yǎng)箱中孵育lh。(注意此整個過程要避光)。5.吸光度值檢測傾去孔內(nèi)液體，每孔中加入180 ii L DMS0，立即將96孔板放入酶 標(biāo)儀內(nèi)，震蕩5分鐘。490nm波長處檢測各實驗孔的0D值。計算細(xì)胞存活率(％)=[(處 理組0D值-空白對照組0D值)/ (陰性對照組0D值-空白對照組0D值)]X 100 %。光動力藥物劑量與細(xì)胞毒性的關(guān)聯(lián)(激光能量密度為8J/cm2，光照時間為20分 鐘，光照波長為650nm。細(xì)胞存活率通過MTT法分析，試驗用細(xì)胞為DMTM肝癌細(xì)胞。)
其中M為H Rl =-X-Y，R2 = R3 = R4 = H，其中
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結(jié)果表明，隨著藥物濃度增大，細(xì)胞的藥物毒性增強。見圖3和表1。(圖3中，化合物1為實施例1制備，化合物2為實施例85制備，化合物3為實施 例86制備，化合物4為實施例87制備。單位是(μ mol/L) (S表示Survival存活率，右下腳數(shù)字為相應(yīng)濃度)表 1 實驗證明，本發(fā)明各實施例制備的本發(fā)明的化合物隨著濃度增大，細(xì)胞的藥物毒 性都有不同程度的增強。 實施例89化合物的急性毒性評價對實施例1制備的樣品進行了初步的安全評價，選取體重為20 22g昆明小鼠80 只，雌雄各半，隨機分為2組，空白組與實驗組，每組40只。禁食12小時后，對實驗組進行 尾靜脈注射濃度為ImM/L樣品，每只小鼠注射劑量為200yl/20g。觀察并記錄2周內(nèi)小鼠 的生理指標(biāo)變化情況，結(jié)果如表2，結(jié)果表明，血常規(guī)檢查中，在紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等指 標(biāo)進行方差分析結(jié)果中，實驗組與空白組相比，除了紅細(xì)胞平均體積(MCV)在第1天、第7 天與空白組相比有一定的降低外，其他指標(biāo)均未見明顯的異常。在觀察15天內(nèi)的實驗組與 空白組中的小鼠體重變化中發(fā)現(xiàn)，兩組體重變化無明顯差異。見圖4(濃度為lmmol/L的實 施例1制備的樣品與空白組尾靜脈給藥后，15天內(nèi)的體重變化情況)表2濃度為lmmol/L的樣品(實施例1)尾靜脈給藥后，15天內(nèi)的血常規(guī)變化 (其中，括號內(nèi)為空白組數(shù)據(jù)，P彡O.05)實驗證明，本發(fā)明各實施例制備的化合物與空白組相比，兩組體重變化無明顯差
已 升。實施例90二乙撐三胺五乙酸修飾卟啉的光動力治療用途試驗方法1.建立小鼠肝癌Η-22模型的建立①小鼠腿毛先剪去小鼠背部靠近尾部的較長 的毛，然后利用8%的硫化鈉褪去約2X2cm大小的皮膚，備用 ’②24h后，取一只肝癌H-22 腹水生長良好的小鼠，取出腹水2-3ml，按1 3的比例進行稀釋，細(xì)胞濃度大約107ml，常 規(guī)皮膚消毒后，用一毫升注射器每只小鼠背后腿毛區(qū)皮下接種O. 2ml的瘤液。2、給藥接種腫瘤5-7天后(小鼠背部瘤的大小約為O. 5cmX0. 5cm)，開始給藥 (實施例1，實施例85，實施例86，實施例87制備)給藥濃度為20mg/kgw(0. 2ml)，瘤內(nèi)、局 部給藥(在腫瘤的局部皮下和腫瘤內(nèi)給藥)。給藥后小鼠避光飼養(yǎng)。3、照光給藥后12h和24h后，用波長為649nm的激光，光密度為O. 194w/cm2。照 光時間660s，半徑O. 75cm，照光能量72J/cm2。4、21天后處死，稱瘤重，計算抑瘤率。(對照 組瘤重-PDT組瘤重)/對照組瘤重*100%。結(jié)果顯示，Ia(實施例1制備的修飾卟啉)聯(lián) 合PDT治療后荷肝癌H-22昆明小鼠有明顯的抑制作用，治療后大部分腫瘤不再增殖，有的 小鼠腫瘤幾乎消失，聯(lián)合PDT治療21天后荷肝癌H-22昆明小鼠的影響，具體結(jié)果見圖5和 表3o表3 :1 (實施例1制備)、2(實施例85制備)、3(實施例86制備)4、(實施例87 制備)的本發(fā)明修飾卟啉聯(lián)合PDT治療21天后對荷肝癌H-22昆明小鼠的抑制率 實驗證明本發(fā)明各個實施例制備的修飾卟啉均具有光動力抑制腫瘤的作用。實施例91水溶性測定實施例1制備的修飾卟啉 水溶解性(6. 31g/L)實施例85制備的修飾卟啉 水溶解性(1. 78g/L)實施例86制備的修飾卟啉 水溶解性(1. 450. 76g/L)實施例87制備的修飾卟啉 水溶解性(0. 9647g/L)實驗證明本發(fā)明各個實施例制備的修飾卟啉均水溶性與對應(yīng)的原料相比都有不 同程度的增加。
權(quán)利要求
二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉，其特征具有下述結(jié)構(gòu)其中M為H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Pt或Mg；R1＝-X-Y；R2＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；R3＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；R4＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；n＝2、3、4、5或6；FSA00000117666900011.tif,FSA00000117666900012.tif,FSA00000117666900013.tif
2.權(quán)利要求1的二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉的制備方法， 其特征是包括如下步驟按比例，將0. 2-0. 5g的卟啉(II a、II b或II c),0. 50-3. Og的二 乙撐三胺五乙酸酐或乙二胺四乙酸酐或胺三乙酸酐，0. 2. 0-2. OmL的三乙胺溶于10_30ml 的二甲基亞砜或N、N- 二甲基甲酰胺或吡啶中，在4，4- 二甲氨基吡啶催化下，室溫攪拌反 應(yīng)12-36h，加入10-40ml水，靜置，析出沉淀，分離得到沉淀物，洗滌沉淀，重結(jié)晶或凝膠柱 層析，得到一種二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉(I a、I b或I c) 的純品；所述卟啉(II a、II b或II c)的結(jié)構(gòu)式為 (Ila)(lib)其中 M 為 H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Pt 或 Mg ;
3.權(quán)利要求1的二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉(I a、I b 或I c)在制備光動力治療藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉及制備方法及用途，修飾的卟啉具有下述結(jié)構(gòu)本發(fā)明的二乙撐三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修飾卟啉(Ⅰ)水溶性好，生物相容性好，該體系具有較高的單線態(tài)氧發(fā)生行為和較強的光吸收能力，在光動力治療藥物等領(lǐng)域有顯著的效果，基于細(xì)胞和小鼠試驗均證實了這一點。
文檔編號A61K41/00GK101857597SQ20101018433
公開日2010年10月13日 申請日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者劉天軍, 曹波, 武莉, 陳靖京 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所