專(zhuān)利名稱(chēng)：以牡荊素-2"-o-鼠李糖苷為原料注射劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及牡荊素-2" -0-鼠李糖苷注射劑，特別是涉及以山楂葉活性單體成分 牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為藥物成分治療胸痹心痛的注射劑的制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)資料顯示近年來(lái)，我國(guó)人群心血管病死亡人數(shù)已占總死亡人 數(shù)的三分之一以上，列為城市和農(nóng)村人口十大死亡原因的首位。心血管疾病發(fā)病率、致殘率 與死亡率正呈逐年上升趨勢(shì)，鑒于心血管疾病的危害性，世界衛(wèi)生組織已將其列為當(dāng)前全 組織范圍總體工作重點(diǎn)之一。以心血管疾病為代表的慢性病已成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的重 要問(wèn)題，并成為醫(yī)療費(fèi)用過(guò)度增長(zhǎng)的主要原因。因此治療此類(lèi)疾病新藥亟待開(kāi)發(fā)。山楂葉為薔薇科植物山里紅(Crataegus pinnatifida Bge. var major)、山楂 (C. pinnatifida Bge.)的干燥葉，收載于中國(guó)藥典。山楂葉甘酸，性溫，入心肝脾胃，能化 瘀理氣，通經(jīng)活血，健脾消食，疏肝解郁，寬暢胸膈?，F(xiàn)代研究認(rèn)為其具有擴(kuò)張心血管，發(fā) 送血氧供應(yīng)，降低血脂水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低外周血管阻力，改善微循環(huán)的作用。牡荊 素-2〃 -0-鼠李糖苷(vitexin-2" -0-rhamnoside)為山楂葉中主要活性成分，含量達(dá)2% 以上，且其水溶性強(qiáng)，藥理活性強(qiáng)，無(wú)細(xì)胞毒，適合開(kāi)發(fā)成新藥。體外培養(yǎng)細(xì)胞研究結(jié)果表明牡荊素-2" -0-鼠李糖苷通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜鈣離子門(mén) 控通道來(lái)影響膜電位及鈣離子濃度穩(wěn)定細(xì)胞膜；使LDH等酶產(chǎn)生和露出減少；調(diào)節(jié)心肌細(xì) 胞活性物質(zhì)產(chǎn)量和活性等方面可以明顯保護(hù)心肌細(xì)胞缺氧再給氧性損傷，保護(hù)缺血再灌注 損傷心肌細(xì)胞，并可在生理范圍內(nèi)降低心肌細(xì)胞搏動(dòng)頻率，另外該化合物可使內(nèi)皮細(xì)胞血 管舒張因子NO產(chǎn)量明顯增加，縮血管因子ET-1 mRNA表達(dá)及ET-1明顯減少。另有研究發(fā) 現(xiàn)牡荊素鼠李糖苷對(duì)離體動(dòng)脈環(huán)具有濃度依賴性舒張作用，該作用通過(guò)內(nèi)皮依賴性和內(nèi)皮 非依賴的方式產(chǎn)生，并具有部分鈣拮抗劑的藥理作用特點(diǎn)。因此，發(fā)現(xiàn)牡荊素鼠李糖苷具有 直接擴(kuò)張動(dòng)脈血管的新的藥理作用，可用于心腦血管疾病治療藥物的制備。有資料表明，黃酮苷類(lèi)成分經(jīng)口服后，化學(xué)成分與腸道菌群發(fā)生相互作用而影響 藥物吸收，生物利用度低。有研究發(fā)現(xiàn)，相同劑量給藥，靜脈注射是口服最大血藥濃度時(shí)的 五倍。綜合其水溶性強(qiáng)，藥理活性強(qiáng)，穩(wěn)定性好，無(wú)細(xì)胞毒的性質(zhì)，將其開(kāi)發(fā)成注射液劑型用 于治療胸痹心痛，必將擁有廣闊的市場(chǎng)前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，是提供以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的注射劑，是從山楂葉 中提取分離得到的單體化合物，用于治療胸痹心痛的注射劑，包括牡荊素-2" -0-鼠李糖 苷注射液和凍干粉。本發(fā)明的另一目的，是提供以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的注射劑的制備方法。以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的凍干粉的制備方法，是取注射用牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷和注射用水，牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷與水的重量比為2 1000 20 1000，向牡荊素-2" -0-鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用水使其溶解，再加入 注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經(jīng)過(guò)0. 22 i! m微孔濾膜除菌過(guò)濾，再經(jīng)過(guò)末端過(guò)濾，在無(wú) 菌氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌裝，即得。一種以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的凍干粉的制備方法，是取5°C 30°C注 射用水，液內(nèi)通入潔凈處理過(guò)的空氣置換劑置換水中溶解的氧氣。按牡荊素-2" -0-鼠李 糖苷與水重量比為2 1000 20 1000加入牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷，攪拌均勻，溶液繼 續(xù)通入潔凈處理過(guò)的空氣置換劑，經(jīng)過(guò)0. 22 y m微孔濾膜除菌過(guò)濾后聯(lián)動(dòng)分裝于5 15ml 凍干粉針專(zhuān)用玻璃小瓶中，預(yù)凍3 6個(gè)小時(shí)，再經(jīng)冷凍干燥24 48小時(shí)，壓蓋，扎鋁蓋， 即得。所述的牡荊素-2 “ -0-鼠李糖苷注射液及凍干粉的混合溶液中牡荊 素-2〃 -0-鼠李糖苷濃度為2 20mg/ml。所述的氮?dú)鉃楦呒兌葻o(wú)菌氮?dú)饣蜥t(yī)用高純度氮?dú)?，氮?dú)饨?jīng)除菌裝置除菌后使用， 其中除菌裝置為0. 22 i! m除菌濾膜或除菌濾球。所述的空氣置換劑為二氧化碳、氮?dú)?、氬氣或其它用于制藥工業(yè)的惰性氣體。本發(fā)明無(wú)需加專(zhuān)用溶劑，直接用氯化鈉或葡萄糖注射液即可使其完全溶解。應(yīng)用 本發(fā)明所制備牡荊素-2" -0-鼠李糖苷注射劑可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于胸痹心痛的治療，療效 好，具有廣闊的市場(chǎng)前景。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一以牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷為原料的注射劑，是由牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷15g 加注射用水至1000ml制備成，分裝500支。上述注射液的制備工藝是取注射用牡荊素-2" -0-鼠李糖苷和注射用水，牡荊素-2" -0-鼠李糖苷與水的 重量比為10 1000，向牡荊素-2" -0-鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用水使其溶 解，再加入注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經(jīng)過(guò)0. 22 y m微孔濾膜除菌過(guò)濾，再經(jīng)過(guò)末端 過(guò)濾，在無(wú)菌氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌裝，即得。實(shí)施例二以牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷為原料的注射劑，是由牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷10g 加注射用水至1000ml制備成，分裝100瓶。以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的注射劑的制備方法，是取溫度20士 1°C注射 用水1000ml，液體內(nèi)通入潔凈的二氧化碳?xì)怏w約15分鐘，加入牡荊素-2" -0-鼠李糖苷， 攪拌均勻。溶液繼續(xù)通入潔凈的二氧化碳?xì)怏w約5分鐘，經(jīng)過(guò)0. 22 y m微孔濾膜除菌過(guò)濾 后聯(lián)動(dòng)分裝于5 15ml凍干粉針專(zhuān)用玻璃小瓶中。預(yù)凍4個(gè)小時(shí)，再經(jīng)冷凍干燥36小時(shí)， 壓蓋，扎鋁蓋即得。實(shí)施例三以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的注射劑，是由牡荊素-2" -0-鼠李糖苷10g 加注射用水至1000ml制備成，分裝200瓶。
以牡荊素-2" -0-鼠李糖苷為原料的注射劑的制備方法，是取溫度20士 1°C注射 用水1000ml，液體內(nèi)通入潔凈的氮?dú)饧s30分鐘，加入牡荊素-2〃 -0-鼠李糖苷，攪拌均勻。 溶液繼續(xù)通入潔凈的氮?dú)饧s10分鐘，經(jīng)過(guò)0. 22 y m微孔濾膜除菌過(guò)濾后聯(lián)動(dòng)分裝于5 15ml凍干粉針專(zhuān)用玻璃小瓶中。預(yù)凍4個(gè)小時(shí)，再經(jīng)冷凍干燥36小時(shí)，壓蓋，扎鋁蓋即得。實(shí)施例四三種注射劑穩(wěn)定性考察0 18月藥品純度 三種注射劑穩(wěn)定性考察0 18月藥品PH值 實(shí)施例五三種注射劑加速穩(wěn)定性考察0 6月藥品純度 三種注射劑加速穩(wěn)定性考察0 6月藥品PH值
權(quán)利要求
以牡荊素-2″-O-鼠李糖苷為原料的注射劑，其特征是從山楂葉中提取分離得到的單體化合物，用于治療胸痹心痛的牡荊素-2″-O-鼠李糖苷的注射液和凍干粉，使用時(shí)溶液中牡荊素-2″-O-鼠李糖苷濃度為2-20mg/ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以牡荊素-2"-O-鼠李糖苷為原料的注射劑的制備方法，其 特征是取注射用牡荊素-2" -O-鼠李糖苷和注射用水，牡荊素-2" -O-鼠李糖苷與水的重 量比為2 1000 20 1000，向牡荊素-2〃 _0_鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用 水使其溶解，再加入注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經(jīng)過(guò)0. 22 μ m微孔濾膜除菌過(guò)濾，再 經(jīng)過(guò)末端過(guò)濾，在無(wú)菌氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌裝，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以牡荊素-2"-O-鼠李糖苷為原料的注射劑的制備方法，其 特征在于所述的一種凍干粉的制備方法，是取5°C 30°C注射用水，液內(nèi)通入潔凈處理過(guò) 的空氣置換劑置換水中溶解的氧氣，按牡荊素-2" -O-鼠李糖苷與水重量比為2 1000 20 1000加入牡荊素-2〃 -O-鼠李糖苷，攪拌均勻，溶液繼續(xù)通入潔凈處理過(guò)的空氣置換 齊U，經(jīng)過(guò)0. 22 μ m微孔濾膜除菌過(guò)濾后聯(lián)動(dòng)分裝于5 15ml凍干粉針專(zhuān)用玻璃小瓶中，預(yù) 凍3 6個(gè)小時(shí)，再經(jīng)冷凍干燥24 48小時(shí)，壓蓋，扎鋁蓋，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的凍干粉的制備方法，其特征在于所述的空氣置換劑為二氧化 碳、氮?dú)狻鍤饣蚱渌苡糜谥扑幑I(yè)的惰性氣體。
全文摘要
以牡荊素-2″-O-鼠李糖苷為原料注射劑的制備方法，其特征是取注射用牡荊素-2″-O-鼠李糖苷和注射用水，牡荊素-2″-O-鼠李糖苷與水的重量比為2∶1000～20∶1000，向牡荊素-2″-O-鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用水使其溶解，再加入注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經(jīng)過(guò)0.22μm微孔濾膜除菌過(guò)濾，再經(jīng)過(guò)末端過(guò)濾，在無(wú)菌氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌裝，即得。本發(fā)明一種以牡荊素-2″-O-鼠李糖苷為原料的注射劑能單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用了胸痹心痛的治療，療效好。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK101849956SQ20101018445
公開(kāi)日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者康廷國(guó), 張文潔, 杜洋, 程忠哲, 英錫相 申請(qǐng)人:遼寧中醫(yī)藥大學(xué)