專利名稱：5-苯氧丁基二甲基芹菜素及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及藥物的制備，具體涉及一種5-苯氧丁基二甲基芹菜素 (5PB-DMA)及其制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，黃酮類化合物芹菜素廣泛存在于多種植物中，在食品、蔬菜、水果、飲 料中含量頗豐。藥理作用有抗炎、抗氧化作用、抗腫瘤、降血壓和舒張血管、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬 化、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用、激素樣作用以及抗菌等。第一，由于芹菜素口服生物利用度很低，由此限制了其作為藥物的研發(fā)應(yīng)用。為了 解決這一問(wèn)題，希望通過(guò)將芹菜素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以及來(lái)增加效應(yīng)；第二，有文獻(xiàn)報(bào)道給環(huán)狀 化合物引入苯氧丁基可能對(duì)自身免疫性疾病有較好 的治療效果，所以將其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造； 第三，本單位在對(duì)5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)的藥理活性進(jìn)行研究的過(guò)程中，發(fā) 現(xiàn)其可能對(duì)心血管系統(tǒng)疾病尤其是心律失常有著非常好的治療作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種利用芹菜素制備的5-苯氧丁基二甲基芹菜素 (5PB-DMA)及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是本發(fā)明提供的5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)的結(jié)構(gòu)式如下
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.)本發(fā)明提供的制備5PB-DMA的方法，包括以下步驟1.制備5PB-DMA的方法，其特征在于該方法包括a.將芹菜素溶于非質(zhì)子溶劑中b.將Me2SO4,與K2CO3分別加入a溶液中，并在加入過(guò)程中不斷攪拌；c.在室溫至該溶劑沸點(diǎn)下，芹菜素的部分甲基化反應(yīng)進(jìn)行數(shù)小時(shí)；d.然后向步驟c的反應(yīng)混合物減壓蒸去溶劑，得到二甲基芹菜素；e.步驟d中的二甲基芹菜素經(jīng)后處理后，溶于另外一種非質(zhì)子溶劑中；
f.將Me2SO4,與4_苯氧基溴丁烷(4-PBB)加入e溶液中，并在加入過(guò)程中不斷攪 拌；g.在室溫至該溶劑沸點(diǎn)下，二甲基芹菜素與4-PBB反應(yīng)進(jìn)行數(shù)小時(shí)；h. g中的反應(yīng)混合物減壓蒸去溶劑，得到固體狀粗產(chǎn)品；i.將步驟h固體狀粗產(chǎn)品加入到水中，然后過(guò)濾，收集濾后的固體部分；i.將步驟i中得到的固體部分加入到無(wú)水乙醇中，在室溫及低于室溫的條件下經(jīng) 重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥后得到5PB-DMA結(jié)晶。本發(fā)明在對(duì)5PB-DMA的合成反應(yīng)進(jìn)行了深入的研究后，著重從以下幾個(gè)方面進(jìn)行 了改進(jìn)(1)第一步反應(yīng)溶劑使用丙酮在合成中使用丙酮作為非質(zhì)子溶劑，使得反應(yīng)容易進(jìn)行下去，反應(yīng)完畢后去除也 較為簡(jiǎn)單，產(chǎn)品后處理容易。(2)第一步能夠得到5位沒(méi)有甲基化的芹菜素，即二甲基芹菜素在第一步反應(yīng)中，本實(shí)驗(yàn)使用較溫和的條件使芹菜素5位羥基沒(méi)有被甲基化，從 而能為第二步反應(yīng)提供原料。(3)第一步加入Me2SO4的量通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行第一步反應(yīng)開(kāi)始時(shí)加入Me2SO4的量對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率有影響。芹 菜素與Me2SO4的物質(zhì)的量的比為芹菜素1個(gè)當(dāng)量，Me2SO4使用4個(gè)當(dāng)量或4個(gè)以上的當(dāng)量， 這樣的量比對(duì)反應(yīng)的效果好。當(dāng)Me2SO4W量低于4個(gè)當(dāng)量時(shí)，不利于反應(yīng)的進(jìn)行以及產(chǎn)率 的提高。(4)第二步反應(yīng)溶劑使用DMF在第二步使用DMF作為非質(zhì)子溶劑，同時(shí)能夠在較高的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，使得反 應(yīng)容易進(jìn)行下去，同時(shí)產(chǎn)品后處理容易。(3)第二步加入4-苯氧基溴丁烷(4-PBB)的量通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行第二步反應(yīng)開(kāi)始時(shí)加入4-PBB的量對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率有影響。二 甲基芹菜素與4-PBB的物質(zhì)的量的比為序菜素1個(gè)當(dāng)量，4-PBB使用2個(gè)當(dāng)量或2個(gè)以上 的當(dāng)量，這樣的量比對(duì)反應(yīng)的效果好。當(dāng)4-PBB的量低于2個(gè)當(dāng)量時(shí)，不利于反應(yīng)的進(jìn)行以
及產(chǎn)率的提高。本法明所述的合成方法具有成本低，收率高，工藝操作簡(jiǎn)便，得到的產(chǎn)品純度高的 特點(diǎn)。本發(fā)明產(chǎn)物5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)結(jié)構(gòu)確認(rèn)見(jiàn)圖2和圖3。


圖1 :5_苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)結(jié)構(gòu)式；圖 2 (5PB-DMA)的 13C NMR 譜圖；圖 3 (5PB-DMA)的 1HNMR 譜圖。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但并非對(duì)本法明作任何限制。
實(shí)施實(shí)例1第一步反應(yīng)以芹菜素(API)為反應(yīng)原料，硫酸二甲酯(Me2S04)為甲基化試劑，以 K2C03為催化劑丙酮為溶劑進(jìn)行反應(yīng)。按照API Me2S04 K2C03 = 1 4 6的物質(zhì)的量 比例投料反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在50°C。其中芹菜素為1個(gè)當(dāng)量2. 7g。反應(yīng)開(kāi)始后，定時(shí)取 反應(yīng)體系中樣品置于EP管中，揮干后甲醇溶解，過(guò)濾，使用高效液相色譜(HPLC)進(jìn)樣分析 反應(yīng)體系組成成分。第一步反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)物后處理得到1.748g 二甲基芹菜素，產(chǎn)率為 58. 66%。第二步反應(yīng)以二甲基芹菜素為反應(yīng)原料與4-苯氧基溴丁烷(4-PBB)以K2C03為 催化劑DMF為溶劑進(jìn)行反應(yīng)。按照API 4-PBB K2C03 = 1 4 6的物質(zhì)的量比例投 料反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在100°C。其中二甲基芹菜素為1個(gè)當(dāng)量298mg。反應(yīng)開(kāi)始后，定時(shí) 取反應(yīng)體系中樣品置于EP管中，揮干后甲醇溶解過(guò)濾得到。使用高效液相色譜(HPLC)進(jìn)樣分析反應(yīng)體系組成成分。第二步反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn) 物處理后得到300mg 5PB-DMA,產(chǎn)率為58. 66%。做液相分析，在325nm處，5PB-DMA的峰面 積比例> 99%。
權(quán)利要求
具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物。FDA0000021753650000011.tif
2.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，包括以下步驟a.將芹菜素溶于非質(zhì)子溶劑中b.將Me2S04，與K2C03分別加入a溶液中，并在加入過(guò)程中不斷攪拌；c.在室溫至該溶劑沸點(diǎn)下，芹菜素的部分甲基化反應(yīng)進(jìn)行數(shù)小時(shí)；d.然后向步驟C的反應(yīng)混合物減壓蒸去溶劑，得到二甲基芹菜素；e.步驟d中的二甲基芹菜素經(jīng)后處理后，溶于另外一種非質(zhì)子溶劑中；f.將Me2S04，與4-苯氧基溴丁烷(4-PBB)加入e溶液中，并在加入過(guò)程中不斷攪拌；g.在室溫至該溶劑沸點(diǎn)下，二甲基芹菜素與4-PBB反應(yīng)進(jìn)行數(shù)小時(shí)；h.g中的反應(yīng)混合物減壓蒸去溶劑，得到固體狀粗產(chǎn)品；i.將步驟h固體狀粗產(chǎn)品加入到水中，然后過(guò)濾，收集濾后的固體部分；j.將步驟i中得到的固體部分加入到無(wú)水乙醇中，在室溫及低于室溫的條件下經(jīng)重結(jié) 晶，過(guò)濾，干燥后得到5PB-DMA結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要2所述的制備方法，其特征在于步驟a和e中所述非質(zhì)子溶劑分別為丙 酮和二甲基甲酰胺(DMF)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的制備方法，其特征在于步驟a和b中所述芹菜素和Me2S04 的物質(zhì)的量的比例為芹菜素1個(gè)當(dāng)量，Me2S04使用4個(gè)或4個(gè)以上的當(dāng)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟e和f所述二甲基芹菜素和4-苯 氧基溴丁烷(4-PBB)的物質(zhì)的量的比例為二甲基芹菜素1個(gè)當(dāng)量，4-PBB使用2個(gè)或2個(gè)以 上的當(dāng)量。
6.權(quán)利要求1所述的化合物在預(yù)防或治療自身性免疫性疾病的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述的化合物在預(yù)防或治療心律失常的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)的方法，該方法包括第一步，將芹菜素(API)溶于非質(zhì)子溶劑中，并在一定溫度下加入硫酸二甲酯(Me2SO4)與無(wú)水碳酸鉀(K2CO3)，不斷攪拌反應(yīng)進(jìn)行數(shù)小時(shí)后，停止反應(yīng)得到的反應(yīng)生成物減壓蒸去溶劑，干燥后得到二甲基芹菜素(DMA)。第二步，將二甲基芹菜素溶于另外一種非質(zhì)子溶劑，并在一定溫度下加入4-苯氧基溴丁烷(4-PBB)與無(wú)水碳酸鉀(K2CO3)，反應(yīng)數(shù)小時(shí)后終止反應(yīng)。得到的反應(yīng)生成物減壓蒸去溶劑，將得到的固體產(chǎn)物溶于水中，然后過(guò)濾，得到的固體部分再溶于無(wú)水乙醇中，經(jīng)重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥后的產(chǎn)品5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)。該方法具有成本低，收率高，操作簡(jiǎn)便，條件溫和，產(chǎn)品純度高，環(huán)境友好等特點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/352GK101830879SQ201010184649
公開(kāi)日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2010年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月26日
發(fā)明者劉毅, 李草, 李貴榮, 胡燕, 金振東, 金滿文 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué)