專利名稱：：一種抗高血壓的化合物及其合成方法、用途和藥物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于心血管疾病的藥物研發(fā)領域，涉及一種抗高血壓的化合物，尤其是一種用于抗高血壓的化合物及其合成方法、用途和藥物。
背景技術：
：目前，我國每年有300萬人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40%。心血管疾病是我國居民的頭號殺手。隨著人們生活水平的提高和人口的老齡化，心血管疾病，特別是高血壓的發(fā)病率日益增加。據統計資料顯示，我國35至74歲人群中，高血壓的發(fā)病率高達約27%，患者人數已接近1.6億，每年新增300萬以上。高血壓已成為世界最常見的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、腦、腎等臟器的并發(fā)癥，嚴重危害著人類的健康。目前臨床應用的降血壓的藥物主要有硝酸酯類、b-腎上腺能藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣通道阻滯劑及中成藥等，其中二氫吡啶類鈣通道阻滯劑硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、拉西地平和非洛地平是臨床常用的抗高血壓藥物。氨氯地平、拉西地平和非洛地平具有高效、長效等特點，1日口服1次，可獲得滿意的降壓效果，但是生產成本較高；硝苯地平、尼群地平結構簡單，易于合成，但是二者藥效弱、作用時間短，需要1日口服2-3次。鈣通道阻滯劑是治療高血壓的主要藥物，既可單用作為高血壓的一線藥物，也可與其他抗高血壓藥物聯用。其抗高血壓作用的特點是對低腎素型(包括老年人)高血壓效果更好；降壓作用迅速，特別是二氫吡啶類，擴張血管作用的選擇性高；對代謝無明顯影響，尼群地平還能輕度增加血中的高密度脂蛋白；兼有擴張冠脈、外周血管、支氣管的作用，長期應用有利于逆轉血管重構。因此，尋找一種結構簡單、易于合成、高效、長效的的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，并應用于治療高血壓疾病仍然具有重要意義。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于克服上述現有技術的缺點，提供一種抗高血壓的化合物及其合成方法、用途和藥物，其以尼群地平為先導物，從設計合成的多種二氫吡啶類鈣通道拮抗劑中，篩選降壓活性更明顯、結構簡單、易于合成且生產成本低的化合物，并且利用篩選的該種化合物制成的抗高血壓藥物具有高效、長效、毒作用小等特點。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來解決的本發(fā)明首先提供一種抗高血壓的化合物，該化合物的結構式如式(I)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)；該化合物為(士)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，或者(+)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。本發(fā)明提供一種以上所述(士)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_二氫吡啶_3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯的合成方法，其是以3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯縮合所得產物與氨基巴豆酸正庚酯在醇中回流得到所述的(士)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。以上所述(士)_2，6-二甲基_4-(3-硝基苯基)-1，4_二氫吡啶_3，5_二羧酸_3_甲酯-5-正庚酯的合成方法具體按照以下步驟(1)使3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯進行縮合反應，制得2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯；(2)將以上得到的2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸正庚酯按照摩爾比為1:15加入反應容器中，每摩爾2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯加入甲醇、無水乙醇或異丙醇510L，混合物攪拌回流520h，蒸出約一半體積的醇，冷卻，靜置，抽濾，固體用冷乙醇洗滌，干燥，得到(士)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_二氫吡啶-3，5_二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。本發(fā)明還提供一種以上所述(+)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_二氫吡啶_3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯的合成方法，其是以(_)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯與亞硫酰氯或草酰氯反應后，再與正庚醇反應得到(+)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。該方法的具體過程如下首先將(-)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯溶解于混合溶劑A中，形成濃度0.10.2g/mL的混合溶液，再冷卻到0°C，然后向混合溶液中滴加亞硫酰氯的二氯甲烷溶液，每克原料滴加0.20.5mL的亞硫酰氯的二氯甲烷溶液，滴完后繼續(xù)攪拌2-4h，之后再向混合溶液中滴加正庚醇的二氯甲烷液，每克混合溶液中滴加l-2mL正庚醇的二氯甲烷液，加完后于O5°C繼續(xù)攪拌35h，反應完，混合物轉入分液漏斗中，將有機相依次用水、5%碳酸鉀溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，將殘留物柱色譜分離，其中洗脫機為石油醚乙酸乙酯=8:1，分離后得淺黃色固體，即為(+)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。所述混合溶劑A是二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺以體積比21的混合物。所述亞硫酰氯的二氯甲烷溶液的濃度是100g/L；所述正庚醇的二氯甲烷溶液的濃度是200g/L。本發(fā)明提供的該種抗高血壓的化合物是用于制備抗高血壓藥物。進一步的，本發(fā)明提供一種抗高血壓藥物，其中每片/粒該藥物中至少含有220mg的(士)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶_3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。本發(fā)明還提供另一種抗高血壓藥物，每片/粒該藥物中至少含有220mg的(+)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。以上所述的藥物均是片劑、膠囊劑、軟膠囊劑或注射劑。本發(fā)明從設計合成的多種二氫吡啶類鈣通道拮抗劑中篩選出具有結構式(I)的化合物，該種化合物不但結構簡單，而且降壓活性更明顯。另外合成這種化合物的合成方法容易實現，生產成本低。并且利用該化合物制成的降壓藥物與尼群地平片相比，在降血壓效果方面具有高效、長效的特點。具體實施例方式發(fā)明具有以下(I)式的結構的化合物包含兩種，一種是(士)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，本發(fā)明稱之為庚尼地平。一種是它的右旋體，即(+)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，本發(fā)明稱之為右旋庚尼地平。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)本發(fā)明將以上具有結構式(I)的化合物用于制備抗高血壓藥物。其中對于庚尼地平的合成，本發(fā)明是以3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯縮合所得產物與氨基巴豆酸正庚酯在醇中回流得到所述的(士)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶_3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。對于右旋庚尼地平的合成，本發(fā)明是以(-)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)_1，4-二氫吡啶_3，5-二羧酸單甲酯與亞硫酰氯或草酰氯反應后，再與正庚醇反應得到(+)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。下面對庚尼地平和右旋庚尼地平的合成和藥物組合物進行進一步說明，但本發(fā)明不限于這些實施例。庚尼地平的合成實施例1(1)中間體2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯的合成取3-硝基苯甲醛20g，乙酰乙酸甲酯15.5g，加入IOOmL圓底燒瓶中，攪拌，冷卻到0-5°C，加入1.6mL冰乙酸和1.2mL哌啶，充分攪拌5分鐘后置于30°C的水浴中繼續(xù)攪拌過夜。向燒瓶中加入20mL無水乙醇，充分攪拌，抽濾，用乙醇洗滌。干燥后得產物2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯27.0g。產率81.0%。MP:156-159°C。(2)合成(士)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)_1，4-二氫吡啶_3，5_二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯將2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸正庚酯按照摩爾比為1:1加入反應容器，每摩爾2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯加入甲醇5L，混合物攪拌回流20h，常壓蒸出約一半體積的醇，冷卻，靜置，抽濾，固體用冷乙醇洗滌，干燥，得到產物即為(士)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，產率80-88%ο產物用無水乙醇重結晶，MP:111-113°C。1HNMr(CDCI3),dppm:8.11(s,1H)，8.00(d，1H)，7.63(d,1H)，7.38(m,1H)，5.77(s,1H)，5.08(s,1H)，4.03(m,2H)，3.65(s,3H)，2.37(s,3H)，2.36(s，3H)，1.60(m,2H)，1.23(s,8H)，0.88(s,3H)。實施例2(1)中間體2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯的合成與實施例1相同；(2)合成(士)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯將2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸正庚酯按照摩爾比為1:5加入反應容器，每摩爾2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯加入無水乙醇10L，混合物攪拌回流5h，常壓蒸出約一半體積的醇，冷卻，靜置，抽濾，固體用冷乙醇洗滌，干燥，得到產物即為(士)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，產率80-88%。實施例3(1)中間體2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯的合成與實施例1相同；(2)合成(士)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯將2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸正庚酯按照摩爾比為1:3加入反應容器，每摩爾2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯加入異丙醇8L，混合物攪拌回流8h，常壓蒸出約一半體積的醇，冷卻，靜置，抽濾，固體用冷乙醇洗滌，干燥，得到產物即為(士)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，產率80-88%ο右旋庚尼地平的合成實施例4首先將(_)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯溶解于二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺混合組成的溶劑中，形成濃度為0.lg/mL的混合溶液，其中該溶劑中的二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的體積比是2:1；再冷卻到0°C，然后向混合溶液中滴加亞硫酰氯的二氯甲烷溶液，每克原料滴加0.2mL的亞硫酰氯的二氯甲烷溶液，滴完后繼續(xù)攪拌2h，之后再向混合溶液中滴加正庚醇的二氯甲烷液，每克混合溶液中滴加ImL正庚醇的二氯甲烷液，加完后于0°C繼續(xù)攪拌3h，反應完，混合物轉入分液漏斗中，將有機相依次用水、5%碳酸鉀溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，將殘留物柱色譜分離，其中洗脫機為石油醚乙酸乙酯=8:1，分離后得淺黃色固體，即為(+)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。所述亞硫酰氯的二氯甲烷溶液的濃度是100g/L；所述正庚醇的二氯甲烷溶液的濃度是200g/L。無水乙醇重結晶，MP:97-99°C。[a]D=+10.5°(C=0.1，四氫呋喃)。實施例5首先將(-)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯溶解于二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺混合組成的溶劑中，形成濃度為0.2g/mL的混合溶液，其中該溶劑中的二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的體積比是2:1；再冷卻到0°C，然后向混合溶液中滴加亞硫酰氯的二氯甲烷溶液，每克原料滴加0.5mL的亞硫酰氯的二氯甲烷溶液，滴完后繼續(xù)攪拌4h，之后再向混合溶液中滴加正庚醇的二氯甲烷液，每克原料滴加2mL正庚醇的二氯甲烷液，加完后于5°C繼續(xù)攪拌5h，反應完，混合物轉入分液漏斗中，將有機相依次用水、5%碳酸鉀溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶齊U，將殘留物柱色譜分離，其中洗脫機為石油醚乙酸乙酯=8:1，分離后得淺黃色固體，即為(+)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯_5_正庚酯。所述亞硫酰氯的二氯甲烷溶液的濃度是100g/L；所述正庚醇的二氯甲烷溶液的濃度是200g/L。無水乙醇重結晶，MP:97-99°C。[a]D=+10.5°(C=0.1，四氫呋喃)。實施例6首先將(_)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯溶解于二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺混合組成的溶劑中，形成濃度為0.15g/mL的混合溶液，其中該溶劑中的二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的體積比是2:1；再冷卻到0°C，然后向混合溶液中滴加亞硫酰氯的二氯甲烷溶液，每克混合溶液滴加0.3mL的亞硫酰氯的二氯甲烷溶液，滴完后繼續(xù)攪拌3h，之后再向混合溶液中滴加正庚醇的二氯甲烷液，每克混合溶液中滴加1.5mL正庚醇的二氯甲烷液，加完后于3°C繼續(xù)攪拌4h，反應完，混合物轉入分液漏斗中，將有機相依次用水、5%碳酸鉀溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，將殘留物柱色譜分離，其中洗脫機為石油醚乙酸乙酯=8:1，分離后得淺黃色固體，即為(+)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。所述亞硫酰氯的二氯甲烷溶液的濃度是100g/L；所述正庚醇的二氯甲烷溶液的濃度是200g/L。無水乙醇重結晶，MP:97-99°C。[a]D=+10.5°(C=0.1，四氫呋喃)。以下具體介紹本發(fā)明提出的幾種抗高血壓藥物的制備一、庚尼地平片劑的組成和制備(1)以制備本發(fā)明庚尼地平片劑1000片為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下庚尼地平8.Og淀粉50g糊精30g10%淀粉漿適量交聯聚乙烯吡咯烷酮IOg硬脂酸鎂Ig制法將庚尼地平粉碎，過80目篩，與淀粉和糊精混合均勻，加淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，置6(T8(TC干燥后用12目篩整粒，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混勻后，用壓片機壓片，即得。每片重lOOmg，含庚尼地平8mg。(2)以制備本發(fā)明庚尼地平片劑1000片為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下庚尼地平20g淀粉40g糊精26g10%淀粉漿適量交聯聚乙烯吡咯烷酮IOg硬脂酸鎂Ig制法將庚尼地平粉碎，過80目篩，與淀粉和糊精混合均勻，加淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，置6(T8(TC干燥后用12目篩整粒，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混勻后，用壓片機壓片，即得。每片重lOOmg，含庚尼地平20mg。(3)以制備本發(fā)明庚尼地平片劑1000片為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下庚尼地平2.Og淀粉55g糊精30g10%淀粉漿適量交聯聚乙烯吡咯烷酮IOg硬脂酸鎂Ig制法將庚尼地平粉碎，過80目篩，與淀粉和糊精混合均勻，加淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，置6(T8(TC干燥后用12目篩整粒，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混勻后，用壓片機壓片，即得。每片重lOOmg，含庚尼地平2mg。(4)以制備本發(fā)明庚尼地平片劑1000片為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下庚尼地平14g淀粉42g糊精30g10%淀粉漿適量交聯聚乙烯吡咯烷酮IOg硬脂酸鎂Ig制法將庚尼地平粉碎，過80目篩，與淀粉和糊精混合均勻，加淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，置6(T8(TC干燥后用12目篩整粒，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混勻后，用壓片機壓片，即得。每片重lOOmg，含庚尼地平14mg。二、右旋庚尼地平片劑的組成和制備(1)以制備本發(fā)明右旋庚尼地平片劑1000片為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下右旋庚尼地平5.Og淀粉53g糊精30g10%淀粉漿適量交聯聚乙烯吡咯烷酮IOg硬脂酸鎂Ig制法將右旋庚尼地平粉碎，過80目篩，與淀粉和糊精混合均勻，加淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，置6(T8(TC干燥后用12目篩整粒，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混勻后，壓片，即得。每片重lOOmg，含右旋庚尼地平5mg。(2)以制備本發(fā)明右旋庚尼地平片劑1000片為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下右旋庚尼地平2.Og淀粉55g糊精30g10%淀粉漿適量交聯聚乙烯吡咯烷酮IOg硬脂酸鎂Ig制法將右旋庚尼地平粉碎，過80目篩，與淀粉和糊精混合均勻，加淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，置6(T8(TC干燥后用12目篩整粒，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混勻后，壓片，即得。每片重lOOmg，含右旋庚尼地平2mg。(3)以制備本發(fā)明右旋庚尼地平片劑1000片為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下右旋庚尼地平20g淀粉40g糊精26g10%淀粉漿適量交聯聚乙烯吡咯烷酮IOg硬脂酸鎂Ig制法將右旋庚尼地平粉碎，過80目篩，與淀粉和糊精混合均勻，加淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，置6(T8(TC干燥后用12目篩整粒，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混勻后，壓片，即得。每片重lOOmg，含右旋庚尼地平20mg。三、右旋庚尼地平膠囊的組成和制備以制備本發(fā)明右旋庚尼地平膠囊1000粒為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下右旋庚尼地平5.Og淀粉63g糊精30g10%淀粉漿適量制法將右旋庚尼地平粉碎，過80目篩，與淀粉和糊精混合均勻，加淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，置6(T8(TC干燥后，填入空膠囊中，即得。每粒膠囊內容物重lOOmg，含右旋庚尼地平5mg。四、庚尼地平膠囊的組成和制備以制備本發(fā)明庚尼地平膠囊1000粒為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下庚尼地平8.Og淀粉60g糊精30g10%淀粉漿適量制法將庚尼地平粉碎，過80目篩，與淀粉和糊精混合均勻，加淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，置6(T8(TC干燥后，填入空膠囊中，即得。每粒膠囊內容物重lOOmg，含庚尼地平8mg。五、庚尼地平軟膠囊劑的組成和制備以制備本發(fā)明庚尼地平軟膠囊劑1000粒為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下庚尼地平8.OgPEG-400252g在配置容器中，將8.Og庚尼地平與252gPEG-400混合，微熱，充分攪拌，等庚尼地平完全溶解后冷卻，將混合物按照軟膠囊的工藝制備成軟膠囊，每粒膠囊內容物重260mg，含庚尼地平8.Omg。六、庚尼地平注射劑的組成和制備以制備本發(fā)明庚尼地平注射液1000支為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下庚尼地平4.Og亞硫酸氫鈉8.OgPEG-400400mL乙醇800mL注射用水至4000mL制法在配置容器中，加入PEG-400和乙醇，然后加入庚尼地平，攪拌溶解，在逐步加入含有亞硫酸氫鈉的注射用水使成4000mL。經G6垂熔玻璃漏斗過濾，分裝成4mL/支的安瓿，于100°C流通蒸汽滅菌30min，即得。每支含庚尼地平4mg。七、右旋庚尼地平注射劑的組成和制備以制備本發(fā)明右旋庚尼地平注射液1000支為例，其所用的原料藥和輔料的組成和配比如下右旋庚尼地平2.Og亞硫酸氫鈉8.OgPEG-400400mL乙醇800mL注射用水至4000mL制法在配置容器中，加入PEG-400和乙醇，然后加入右旋庚尼地平，攪拌溶解，在逐步加入含有亞硫酸氫鈉的注射用水使成4000mL。經G6垂熔玻璃漏斗過濾，分裝成4mL/支的安瓿，于IOCTC流通蒸汽滅菌30min，即得。每支含右旋庚尼地平2mg。應該指出的是，以上僅用以說明本發(fā)明而并非限制本發(fā)明。盡管用較佳的實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，但本領域的普通技術人員應當理解，在不脫離本發(fā)明的范圍下可以對本發(fā)明進行修改、變形或等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。為了驗證本發(fā)明涉及化合物庚尼地平和右旋庚尼地平的降血壓的作用，選擇尼群地平為陽性對照藥，采用清醒的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)觀察了其降血壓效果。藥物尼群地平、庚尼地平和右旋庚尼地平，自制，純度>98%。用二甲基亞砜乙醇0.5%吐溫-80=11:8(體積比)將藥物分別配制成20mg/100ml的待試溶液。給藥方式灌胃給藥劑量2mg/kg動物SHR大鼠6只儀器BP-6動物無創(chuàng)血壓測試儀，成都泰盟科技有限公司生產。實驗方法打開BP-6動物無創(chuàng)血壓測試儀，調節(jié)測試箱溫度在37°C左右。將大鼠裝入鼠籠，整體放入測試箱。將鼠尾穿過脈搏探測器(是氣囊和脈搏換能器的整合體)，穩(wěn)定1015分鐘使尾動脈充分擴張。待測試信號平穩(wěn)后，加壓測試，讀出收縮壓。重復35次，取平均值，即為給藥前血壓。取出動物，按10mL/Kg劑量灌胃給藥，再放進血壓測試儀中，待測試信號平穩(wěn)后，加壓測試，讀出收縮壓。給藥后lh、2h、4h分別測試2次，取均值，即為給藥后收縮壓。實驗結果見表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>權利要求一種抗高血壓的化合物，其特征在于，該化合物的結構式如式(I)所示(I)該化合物為(±)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，或者(+)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。2010101853766100001dest_path_image001.jpg2.—種權利要求1所述抗高血壓的化合物的合成方法，其特征在于，以3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯縮合所得產物與氨基巴豆酸正庚酯在醇中回流得到所述的(士)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，具體按照以下步驟(1)使3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯進行縮合反應，制得2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯；(2)將以上得到的2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸正庚酯按照摩爾比為1:15加入反應容器中，每摩爾2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯加入甲醇、無水乙醇或異丙醇510L，混合物攪拌回流520h，蒸出約一半體積的醇，冷卻，靜置，抽濾，固體用冷乙醇洗滌，干燥，得到(士)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5_二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。4.一種權利要求1所述抗高血壓的化合物的合成方法，其特征在于，以(_)-2，6-二甲基_4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯與亞硫酰氯或草酰氯反應后，再與正庚醇反應得到(+)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。5.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于，首先將(-)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯溶解于混合溶劑A中，形成濃度0.10.2g/mL的混合溶液，再冷卻到0°C，然后向混合溶液中滴加亞硫酰氯的二氯甲烷溶液，每克原料滴加0.20.5mL的亞硫酰氯的二氯甲烷溶液，滴完后繼續(xù)攪拌2-4h，之后再向混合溶液中滴加正庚醇的二氯甲烷液，每克混合溶液中滴加l_2mL正庚醇的二氯甲烷液，加完后于05°C繼續(xù)攪拌35h，反應完，混合物轉入分液漏斗中，將有機相依次用水、5%碳酸鉀溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，將殘留物柱色譜分離，其中洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=8:1，分離后得淺黃色固體，即為(+)-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5"正庚酯；所述混合溶劑A是二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺以體積比21的混合物。6.根據權利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述亞硫酰氯的二氯甲烷溶液的濃度是100g/L；所述正庚醇的二氯甲烷溶液的濃度是200g/L。7.—種權利要求1所述抗高血壓的化合物用于制備抗高血壓藥物。8.一種抗高血壓藥物，其特征在于，每片/粒該藥物中至少含有220mg的(士)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。9.一種抗高血壓藥物，其特征在于，每片/粒該藥物中至少含有220mg的(+)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。10.根據權利要求8或9所述的抗高血壓藥物，其特征在于，所述的藥物是片劑、膠囊劑、軟膠囊劑或注射劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種抗高血壓的化合物及其合成方法、用途和藥物，該種抗高血壓的化合物為(±)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，或者(+)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。該種化合物不但結構簡單，而且降壓活性更明顯，另外合成這種化合物的合成方法容易實現，生產成本低。并且利用該化合物制成的降壓藥物與尼群地平片相比，在降血壓效果方面具有高效、長效的特點。文檔編號A61K31/4422GK101823994SQ20101018537公開日2010年9月8日申請日期2010年5月28日優(yōu)先權日2010年5月28日發(fā)明者劉俊田,周凱,張三奇,曹永孝,曾愛國,楊廣德,王曉蒙,趙懌之申請人:西安交通大學