專利名稱：吲哚二酮類化合物及其擴(kuò)環(huán)衍生物、制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成及醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域，尤其涉及一種二酮吲哚類化合物及 其擴(kuò)環(huán)衍生物、制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是威脅人類健康的主要疾病之一，化療是主要治療手段，腫瘤細(xì)胞多藥耐藥 性(multi-drug resistance,MDR)的產(chǎn)生是化療失敗的主要原因。MDR是腫瘤細(xì)胞防止外 界各種具有不同結(jié)構(gòu)和不同作用機(jī)制的藥物侵犯的一種保護(hù)性機(jī)制，由一種藥物誘發(fā)但同 時又對其它多種結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制迥異的藥物產(chǎn)生交叉耐藥?？朔﨧DR的一種重要的途徑是 尋找作用于腫瘤細(xì)胞多個不同位點(diǎn)的多靶點(diǎn)藥物。靛玉紅(indirubin)作為我國傳統(tǒng)中醫(yī)處方當(dāng)歸蘆薈丸的有效成分，單獨(dú)用藥 對于慢性粒細(xì)胞白血病及髓細(xì)胞白血病有明顯療效，而對骨髓無明顯抑制作用，因此靛 玉紅及其衍生物的抗腫瘤研究受到廣泛關(guān)注，參見Nam，S. ；Buettner, R. ；Turkson, J.； Kim, D. ；Cheng, J. Q. ；Muehlbeyer, S. ；Hippe, F ；Vatter, S. ；Merz, K. H. ；Eisenbrand, G. ；Jove, R. Indirubinderivatives inhibit Stat3 signaling and induce apoptosis in human cancer cells [J]. Proc Natl AcadSci USA，2005，102 :5998_6003。靛玉紅 及衍生物的作用靶點(diǎn)極其廣泛，已報(bào)道的有周期依賴性蛋白激酶(cyclin-cbpendent kinases, CDKs)，糖原合酶激酶 _3 (glycogen synthasekinase-3，GSK-3)，糖原磷酸化酶 b (glycogen phosphorylase b), c_Src 激酶(c_Sr c kinase),以及芳(香)烴受體(Ah) 等，參見Kritsanida, M. ；Magiatis, P. ；Skaltsounis, A. L. ；Peng, Y. ；Li, P. ；ffennogle, L.P.Synthesis and antiproliferative activity of 7-azaindirubin-3 ' -oxime, a 7-azaisostere of the natural indimbin pharmacophore[J]. JNat Prod,2009,72 2199-2202。靛玉紅是2-酮吲哚衍生物，我們對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)全新 的吲哚二酮類化合物及其擴(kuò)環(huán)衍生物，為一類新的抗腫瘤候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)在于提供一種具有抗腫瘤活性的吲哚二酮類化合物及其擴(kuò)環(huán) 衍生物。本發(fā)明的另一任務(wù)在于提供一種吲哚二酮類化合物及其擴(kuò)環(huán)衍生物的制備方法。本發(fā)明還提供一種吲哚二酮類化合物及其擴(kuò)環(huán)衍生物的制藥用途。發(fā)明綜述本發(fā)明設(shè)計(jì)、合成了一系列吲哚二酮類化合物及其擴(kuò)環(huán)衍生物，活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表 明，該類化合物具有顯著的抑制HL-60細(xì)胞生長的作用。發(fā)明詳述本發(fā)明的吲哚二酮類化合物(I)及其擴(kuò)環(huán)衍生物(II)，結(jié)構(gòu)通式如下
其中， R2 為
上述通式(I)表示的吲哚二酮類化合物的制備方法，合成路線如下 路線A:
(i)其中，試劑與反應(yīng)條件如下i.發(fā)煙硝酸、濃硫酸、-10 0°C、lh;ii.對甲 苯磺酸，新戊二醇、環(huán)己烷、回流14h;iii.N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，K2C03，氯化芐或 2-氯-N-(4-氟芐基)乙酰胺，85°C，40min ;iv.氫氣，10%鈀碳，乙酸乙酯，室溫，4h ；v.酰 氯，，乙酸乙酯，K2C03，0°C以下至室溫，2h ；vi.冰乙酸/濃鹽酸=9/1 (體積比)，30°C，12h。將上述的吲哚二酮類化合物進(jìn)行擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，可得通式(II)的擴(kuò)環(huán)衍生物。合成路 線如下路線B: 其中，試劑與反應(yīng)條件如下vii.金屬鈉和甲醇，110°C，2h。下面對制備方法做進(jìn) 一步詳細(xì)的說明一、吲哚二酮類化合物的制備方法，步驟如下(1) 1摩爾2，3- 二酮吲哚加入到5升濃硫酸中攪拌至完全溶解后，在-10 0°C下 滴加1. 3mol的發(fā)煙硝酸，滴畢，0°C反應(yīng)lh，將反應(yīng)液傾入碎冰中，劇烈攪拌，析出亮黃色固 體，過濾，水洗數(shù)次，干燥得產(chǎn)物5-硝基-2，3- 二酮吲哚1 ；(2)將上述產(chǎn)物5-硝基-2，3- 二酮吲哚1和新戊二醇按摩爾比1 1加入環(huán)己 烷中，每1摩爾中間體1用環(huán)己烷4. 4升，加入催化量對甲苯磺酸，回流反應(yīng)14h，冷卻至室 溫，過濾，濾餅以適量5% Na2C03洗，然后水洗，干燥，得淡黃色固體。柱層析分離純化，使用 石油醚乙酸乙酯(6 1 3 1體積比)系統(tǒng)梯度洗脫得5-硝基-2-酮-3-酮縮新戊 二醇吲哚2 ；(3)將上述產(chǎn)物5-硝基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚2、無水碳酸鉀和
2-氯-N-(4-氟芐基)乙酰胺或氯化芐按摩爾比為1 2 1.1 1.2加入N，N-二甲基 甲酰胺(DMF)中，85°C反應(yīng)40min，反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入100mL冰水中，攪拌，析出固體， 過濾，濾餅水洗，干燥，得淡黃色固體。柱層析分離純化，使用石油醚乙酸乙酯(6 1 1 1體積比)系統(tǒng)梯度洗脫，得1-取代-5-硝基_2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚3 ；(4)將1-取代-5-硝基-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚3加入重蒸的乙酸乙酯溶液 中，在鈀碳催化下，通入氫氣，室溫反應(yīng)4h，濾除鈀碳，得1-取代-5-氨基-2酮-3-酮縮新 戊二醇吲哚4，不經(jīng)分離直接用于下一步酰胺化反應(yīng)；(5)將1-取代-5-氨基-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚4、無水碳酸鉀、酰氯按摩爾比 為1 1. 1 1.1混合，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)液加蒸餾水，攪拌至碳酸鉀溶解，分層，有機(jī)層依 次用5 % NaOH，3 %稀鹽酸，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得N-(1-取代-2 酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5 ；(6)將N- (1-取代-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5加入至體積比9/1的 冰乙酸/濃鹽酸混合溶液中，30°C攪拌12h，反應(yīng)液冷卻至室溫，加蒸餾水析出沉淀，過濾， 濾餅水洗，干燥，得紅色固體，固體用甲醇洗滌或95%乙醇重結(jié)晶即得目標(biāo)產(chǎn)物N-(l-取 代-2，3-二酮吲哚-5-基)酰胺6。以上步驟中涉及的試劑濃度％均為質(zhì)量百分比。二、吲哚二酮類化合物的擴(kuò)環(huán)衍生物的制備方法，步驟如下(7)惰性氣體保護(hù)下，將金屬鈉加入至重蒸無水甲醇中，回流；加入N-(l_取代-2，
3-二酮吲哚-5-基)酰胺6，110°C反應(yīng)2h，反應(yīng)液冷卻至室溫，加冰水，攪拌，濾除不溶物， 水溶液依次用二氯甲烷、乙酸乙酯洗滌。水層轉(zhuǎn)入燒杯中，加濃鹽酸中和至PH 2，析出沉淀， 過濾得白色或灰白色濾餅，干燥。柱層析或?qū)⑵淙苡赑H 10的碳酸鉀水溶液中，用乙酸乙酯 萃取，減壓蒸出溶劑純化得擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物3-羥基-4-氧代喹啉類化合物II。
優(yōu)選的，步驟(3)中所述的1-取代-5-硝基-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚為1-(2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-5-硝基_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚或1_芐 基-5-硝基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚。優(yōu)選的，步驟(3)中所述的5-硝基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚，無水碳酸鉀和 2-氯-N-(4-氟芐基)乙酰胺或氯芐的摩爾比為1 2 1.19。優(yōu)選的，步驟(5)所述的產(chǎn)物N-(l_取代-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)酰 胺5是下列之一N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)苯甲 酰胺、N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚_5_基)呋 喃-2-甲酰胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)苯乙 酰胺、 N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)_3_氯 苯甲酰胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)苯丙 酰胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)_4_甲 基苯甲酰胺、N-(l-(2-(4-氟芐胺)_2_氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)_2， 4_ 二氯苯甲酰胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)環(huán)丙 基甲酰胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)特戊 酰胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)_2_乙
酰氧基苯甲酰胺、N-(l_芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)苯甲酰胺、N-(l-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)苯乙酰胺、N-(l-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)苯丙酰胺、N-(l-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)_2，4_ 二氯苯甲酰胺、N-(l-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)特戊酰胺、N-(l_芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)環(huán)丙基甲酰胺。優(yōu)選的，步驟(6)所述的目標(biāo)產(chǎn)物N-(l_取代-2，3-二酮吲哚-5)酰胺6是下列 之一6a :N-(1_ (2-(4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2，3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺、6(1力-(1-(2-(4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2，3-二酮吲哚-5-基)呋喃_2_甲酰 胺、6e :N-(l-(2-(4-氟芐胺)_2_氧代乙基)_2，3_ 二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺、
86g :N-(1-(2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2，3- 二酮吲哚_5_基)-3-氯苯甲酰胺、 (芐胺)_2_氧代乙基)_2，3- 二酮吲哚-5-基)苯丙酰胺、 [芐胺)-2-氧代乙基)_2，3- 二酮吲哚-5-基)-4-甲基苯甲酰
1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2，3- 二酮吲哚-5-基)-2，4- 二氯苯甲6g:N-1-(2-(4
6h:N-1-(2-(4
6j:N-1-(2-(4胺、
6k:N-1-(2-(4酰胺、
61:N-1-(2-(4
6m:N-1-(2-(4
6n:N-1-(2-(4胺、
6o:N-1-芐基
6p:N-1-芐基
6q:N-1-芐基
6r:N-1-芐基
6s:N-1-芐基
6t:N-1-芐基
優(yōu)選的，步驟酮吲哚-5-基)特戊酰胺、
優(yōu)選的，步驟(7)的終產(chǎn)品3-羥基-4-氧代喹啉類化合物是6-苯甲酰氨 基-2- (N- (4-氟芐胺))-甲酰胺-3-羥基-4-氧代喹啉(7a)。本發(fā)明合成的吲哚二酮類化合物及其擴(kuò)環(huán)衍生物具有抑制HL-60細(xì)胞生長的活 性，可用于制備抗腫瘤藥物。化合物活性測定化合物對HL-60細(xì)胞生長抑制的活性測定1、細(xì)胞培養(yǎng)人急性早幼粒白血病細(xì)胞株HL-60購于美國ATCC (產(chǎn)品編號CCL_240)，培養(yǎng)于含 有10%經(jīng)加熱滅活的胎牛血清、lOOIUiL—1青霉素、lOOiigiL—1鏈霉素及l(fā)mmol L—L-谷 氨酰胺RPMI1640培養(yǎng)液中，37°C、5% C02飽和濕度培養(yǎng)箱中孵育。2、本發(fā)明化合物對HL-60細(xì)胞的生長抑制測定細(xì)胞活力通過臺盼藍(lán)排斥法測定。稱取臺盼藍(lán)，加少量蒸餾水研磨，加雙蒸水稀釋 到4%，用濾紙過濾，4°C保存。使用時，將該母液用PBS稀釋至0.4%工作濃度。取HL-60細(xì) 胞(lX105/m)接種于12孔板，每孔2mL。加入不同濃度藥物孵育后制備單個細(xì)胞懸液，取 50 uL細(xì)胞懸液加入50ii L的0. 4%臺盼藍(lán)溶液，混勻，在3min內(nèi)于顯微鏡下觀察，死細(xì)胞 被染成藍(lán)色，而活細(xì)胞拒染。用血球計(jì)數(shù)板分別計(jì)數(shù)活細(xì)胞和死細(xì)胞(共約300個細(xì)胞)， 活細(xì)胞數(shù)占總細(xì)胞數(shù)的百分率即為細(xì)胞存活率。本發(fā)明化合物活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表。表1.化合物對HL-60細(xì)胞抑制活性結(jié)果 其中，3未測定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明報(bào)道的吲哚二酮類化合物及其擴(kuò)環(huán)衍生物具有明顯的 HL-60細(xì)胞的生長抑制活性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，以利更深入理解本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)和效果，但 所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1. 5-硝基-2，3- 二酮吲哚1的合成1001^三頸瓶中加入濃硫酸5011^，緩慢加入2，3-二酮吲哚(7. 35g，0. 05mol)，電磁 攪拌至完全溶解。冰鹽浴冷卻，-10 0°C下滴加發(fā)煙硝酸(3.0mL，0.065mol)。滴畢，0°C 反應(yīng)lh，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液慢慢傾入500g碎冰中，劇烈攪拌，析出亮黃色固體， 過濾，濾餅水洗幾次，干燥得產(chǎn)物1，5_硝基-2，3-二酮吲哚，亮黃色粉末，收率78%。mp 257. 8 258. 5°C, TLC Rf = 0. 3 (乙酸乙酯石油醚=1:1，v/v),'H-NMR(DMS0-d6) 8 11. 67 (s, 1H, NH)，8. 44 (m, 1H, Ar-H)，8. 21 (s，1H, Ar-H)，7. 09 (d，J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H).實(shí)施例2. 5-硝基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚2的合成100mL三頸瓶中加入將實(shí)施例1的產(chǎn)物(3. 5g，0. 018mol)，新戊二醇(3. 8g， 0. 018mol)，催化劑對甲苯磺酸0. 4g，環(huán)己烷80mL，裝置分水器和回流冷凝管，回流反應(yīng) 14h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用適量5% Na2C03洗，然后水洗，干 燥，得微黃固體。柱層析分離純化，使用石油醚乙酸乙酯(6 1 3 1)系統(tǒng)梯度洗脫得 白色固體2，5-硝基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚，白色固體，收率88.2%。mp 212. 3 214. 1°C，TLCRf = 0. 78(乙酸乙酯石油醚=1 1，v/v)，(DMS0_d6) S :11.21(s， 1H，NH)，8. 28(dd，1 = 9. 0Hz, J2 = 1. 8Hz, lH，Ar_H)，8. 08(d, J = 1. 8Hz, lH，Ar_H)，7. 04(d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 49 (d, J = 9. 6Hz，2H，CH2)，3. 55 (d, J = 10. 8Hz，2H，CH2)，1. 35 (s, 3H, CH3)，0. 90(s，3H，CH3).實(shí)施例3. 1-取代-5-硝基-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚3的合成25mL三頸瓶中加入實(shí)施例2的產(chǎn)物(1. 0g，3. 6mmol)，無水碳酸鉀(1. 0g， 7. 2mmol)，干燥DMF 10mL，在40°C油浴中攪拌15min，加入2-氯_N_(4_氟芐基)乙酰胺或氯化芐4. 3mmol，85°C油浴中反應(yīng)40min，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢傾入 100mL冰水中，攪拌，析出固體，過濾，濾餅水洗，干燥，得微黃固體。柱層析分離純化，使用石 油醚乙酸乙酯(6 1 1 1)系統(tǒng)梯度洗脫，得白色固體3。3a 1-(2-(4-氟芐胺)_2_氧代乙基)_5_硝基_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚，白 色固體，收率 75%。mp :231. 9 232. 1°C，TLCRf = 0. 39(乙酸乙酯石油醚=1 2, v/ v)，屯-匪1 (0)(13-(13) 8 8. 33(d, J = 2. 4Hz, lH，Ar_H)，8. 31(dd，J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H, Ar-H), 7. 19(m，2H，Ar-H), 7. 00(m，3H，Ar-H), 6. 10 (s，1H, Ar-H), 4. 59 (d, J = 10. 8Hz，2H， CH2), 4. 41 (d, J = 6. 0Hz，2H，CH2), 4. 35(s，2H，CH2)，3. 55 (d, J = 11. 4Hz，2H，CH2)，1. 56 (s, 3H, CH3)，0. 90 (s, 3H, CH3). MS (ESI) m/z 444. 5 [M+H] + 3b :1-芐基-5-硝基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚，淡黃色晶體，收率63%。mp 154. 4 155. 4°C，TLC Rf = 0. 59(乙酸乙酯石油醚=1 5，v/v)，力-匪1 (0)(13-(13) S 8. 31 (d, J = 2. 4Hz，lH，Ar-H), 8. 18 (dd, = 9. 0Hz, J2 = 2. 4Hz，lH，Ar-H), 7. 35 (t, J = 7. 2Hz，2H，Ar-H), 7. 30 (t, J = 7. 2Hz, 1H, Ar-H), 7. 26 (t, J = 3. 0Hz，2H，Ar-H), 6. 71 (d, J =8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 88(s，2H，CH2), 4. 73 (d, J = 11. 4Hz，2H，CH2)，3. 57 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2)，1. 45(s，3H，CH3)，0. 92(s，3H，CH3). MS (ESI) m/z 369. 2 [M+H]+.實(shí)施例4. 1-取代-5-氨基-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚4的合成lOOmL三頸瓶中依次加入50mL重蒸乙酸乙酯，10%鈀碳(0. 4g，含量35 % )，實(shí) 施例3的產(chǎn)物2.26mmol，通入氫氣，常壓室溫反應(yīng)4h。濾除鈀碳，得1_取代_5_氨基-2 酮-3-酮縮新戊二醇吲哚4，不經(jīng)分離直接用于下一步酰胺化反應(yīng)。實(shí)施例5. N-(l-取代-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚_5_基)酰胺5的合成將實(shí)施例4中所得濾液放入100mL三頸瓶中，加入無水碳酸鉀(0. 34g，2. 5mmol)， 0°c以下滴加酰氯2. 5mmol0滴畢，0°C反應(yīng)20min，室溫反應(yīng)2h后入加蒸餾水20mL，攪拌至 碳酸鉀溶解，分出有機(jī)相，依次用5%妝011(151^\3)，3%稀鹽酸(15mLX3)，飽和食鹽水 (15mLX3)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，減壓蒸除溶劑，即得產(chǎn)物5。5a :N-(1-(2_ (4_氟芐胺)_2_氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)苯 甲酰胺，白色固體，收率90. 3%。mp :212. 3 214. 1°C，TLC Rf = 0. 29(乙酸乙酯石油醚 =1 1, v/v), MS (ESI) m/z 518. 4 [M+H]+.5d :N-(1-(2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)呋 喃-2-甲酰胺，淡黃色固體，收率18%。mp :142.4 143. 7°C，TLC Rf = 0.41(乙酸乙酯 石油醚=3 2, v/v), MS (ESI) m/z 508. 3 [M+H]+.5e :N-(1-(2- (4-氟芐胺)~2~氧代乙基)~2~酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)苯 乙酰胺，白色晶體，收率85. 2%。mp :117. 3 119.8°C，TLC Rf = 0.69(乙酸乙酯石油醚 =6 1, v/v) ,1H-NMR(DMS0-d6) 8 :10. 32 (s，1H，NH)，8. 74 (t，J = 6. 0Hz，1H，NH)，7. 89 (d， J = 1. 8Hz, 1H, Ar-H)，7. 70 (dd, = 8. 4Hz, J2 = 1. 8Hz, 1H, Ar-H)，7. 33 (d, J = 4. 2Hz, 4H, Ar-H), 7. 25 (m, 3H, Ar-H), 7. 12 (t，J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H), 7. 02 (d, J = 7. 8Hz, 1H, Ar-H)， 4. 48 (d, J = 10. 8Hz，2H，CH2), 4. 29(s，2H，CH2), 4. 28(s，2H，CH2)，3. 62(s，2H，CH2)，3. 48 (d, J = 10. 8Hz,2H, CH2)，1. 31 (s，3H，CH3)，0. 82 (s, 3H, CH3). MS (ESI)m/z 532. 4 [M+H]+.5g :N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2_氧代乙基)-2_酮-3-酮縮新戊二醇吲 哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺，白色固體，收率83.8%0 mp 247. 2 247. 9°C，TLCRf = 0. 67 (乙酸乙酯石油醚=6 1, v/v), MS(ESI)m/z 552. 4[M+H]+.5h :N-(1-(2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)~2~酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)苯 丙酰胺，白色晶體，收率81.4%。mp:125.4 126. 5°C，TLC Rf = 0. 38 (乙酸乙酯石油醚 =1 1, v/v), MS(ESI)m/z 546. 4[M+H]+.5j :N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2_氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲 哚-5-基)-4_甲基苯甲酰胺，白色固體，收率93.3%。mp :240. 7 241. 2°C，TLC Rf = 0. 48(乙酸乙酯石油醚=1 1, v/v), MS(ESI)m/z 532. 4[M+H]+.5k :N-(1-(2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)-2， 4_ 二氯苯甲酰胺，白色固體，收率84. 9%。mp:228. 6 229. 7°C，TLC Rf = 0. 55(乙酸乙 酯石油醚=1 1, v/v), MS(ESI)m/z 586. 3[M+H]+.51 :N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2_氧代乙基)-2_酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)環(huán) 丙基甲酰胺，白色固體，收率89.9%。mp :147.9 149. 1°C，TLC Rf = 0.60(乙酸乙酯石 油醚=4 1, v/v), MS(ESI)m/z 482. 4[M+H]+.5m :N-(1-(2- (4-氟芐胺)_2_氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)特 戊酰胺，淡黃色固體，收率89. 7%。mp :132. 2 133.9°C，TLC Rf = 0. 77(乙酸乙酯石油 醚=3 2, v/v), MS(ESI)M/Z 498. 4[M+H]+.5n :N-(l-(2-(4-氟芐胺)_2_氧代乙基)_2_酮_3_酮縮新戊二醇吲 哚-5-基)-2_乙酰氧基苯甲酰胺，白色固體，收率93. 1%。mp :199. 5 200. 5°C，TLC Rf =0. 28(乙酸乙酯石油醚=1 1, v/v), MS(ESI)m/z 576. 4[M+H]+.5o :N-(1-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)苯甲酰胺，白色晶體，收率 90. 3%。mp :114. 0 115. 1°C，TLC Rf = 0. 46(乙酸乙酯石油醚=2 3,v/v) ,MS(ESI) m/z 443. 5[M+H]+.5p :N-(1-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)苯乙酰胺，白色晶體，收率 82. 1%。mp :173. 5 174. 7°C，TLC Rf = 0. 3(乙酸乙酯石油醚=2 3, v/v), MS (ESI) m/z 457. 5[M+H]+.5q :N-(1-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚_5_基)苯丙酰胺，白色粉末，收 率 52. 9 %。mp 227. 1 228. 1 °C，TLCRf = 0. 45 (乙酸乙酯石油醚=2 3，v/v)， 咕-匪1 (0)(13-(13) 8 7. 44 (d, J = 1. 8Hz, 1H, NH)，7. 38 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 7. 31 (q, J =7. 2Hz，5H，Ar-H), 7. 26(s，2H，Ar-H), 7. 22 (d, J = 6. 6Hz，3H，Ar-H), 6. 90 (s, 1H, Ar-H)， 6. 54 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 80(s，2H，CH2), 4. 75 (d, J = 10. 8Hz，2H，CH2)，3. 53 (d, J =11. 4Hz，2H，CH2), 3. 02 (t, J = 8. 4Hz，2H，CH2)，2. 61 (t, J = 7. 8Hz，2H，CH2)，1. 41(s，3H， CH3)，0. 90(s，3H，CH3).MS(ESI)m/z 471. 4[M+H]+.5r :N-(1-芐基-2-酮_3_酮縮新戊二醇吲哚_5_基)_2，4- 二氯苯甲酰胺，白色 固體，收率 85. 7%。mp :128. 3 129. 5°C，TLC Rf = 0. 63 (乙酸乙酯石油醚=2 3, v/ v)，MS (ESI) M/Z 511. 4[M+H]+.5s :N-(1-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)特戊酰胺，白色固體，收 率 84.7%。mp 117. 1 118. 7 °C，TLCRf = 0. 74(乙酸乙酯石油醚=2 3，v/v), 咕-匪1 (0)(13-(13) 8 7. 55 (d, J = 1. 8Hz, 1H，NH)，7. 55 (d, J = 1. 8Hz, lH，Ar_H)，7. 53 (dd,^ =7. 8Hz, J2 = 1. 8Hz, 1H, Ar-H)，7. 32 (m, 2H, Ar-H)，7. 30 (m, 2H, Ar-H)，7. 25 (m, 2H, Ar-H)，
144. 81 (s, 2H, CH2)，4. 77 (d, J = 5. 4Hz,2H, CH2)，3. 50 (m, 2H, CH2)，1. 43 (s, 3H, CH3) 1. 28 (s,9H, CH3)0. 90(s，3H，CH3).MS(ESI)m/z 423. 4[M+H]+.5t :N-(1-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)環(huán)丙基甲酰胺，白色固體， 收率 84. 6%。mp :225. 4 226. 2°C，TLCRf = 0. 38 (乙酸乙酯石油醚=2 3，v/v), ^-WtUCDClfcQ 8 7. 60 (s, 1H, NH), 7. 43 (d, J = 8.4Hz，2H，Ar-H), 7. 36(s,2H, Ar-H), 7. 31 (t, J = 7. 2Hz，2H，Ar-H)，7. 26(d, J = 5. 4Hz, lH，Ar_H)，6. 54(d, J = 8. 4Hz, lH，Ar_H)，
4.80 (s, 2H, CH2)，4. 76 (d, J = 10. 8Hz,2H, CH2)，3. 49 (m, 2H, CH2)，1. 40 (s,4H, CH2)，1. 21 (t， J = 7. 2Hz，1H, CH)，0. 90 (s, 3H, CH3)，0. 81 (m, 3H, CH3). MS (ESI) m/z 407. 5 [M+H] + 實(shí)施例6. N-(l-取代-2，3-二酮吲哚-5-基)酰胺6的合成100mL三頸瓶中加入實(shí)施例5的產(chǎn)物(1. 8mmol)，冰乙酸63mL，濃鹽酸7mL，30°C攪 拌過夜，冷卻至室溫，加蒸餾水50mL，析出沉淀，過濾，濾餅水洗，干燥，得紅色固體，用95 % 乙醇重結(jié)晶，即得產(chǎn)物6。6a:N-(l-(2-(4-氟芐胺)_2_氧代乙基)_2，3_ 二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺， 紫紅色固體，收率89. 3%。mp :305. 3 306. 5°C，TLC Rf = 0. 36(乙酸乙酯石油醚= 3:1，v/v)，IR(KBr, cnT1) u NH 3409. 78,3282. 05 ； u Ar_H 3066. 89 ； u CH 2929. 70 ； u c = 0 1740. 92，1659. 42，1625. 12 ； uc = c :1606. 10，1547. 80，1510. 18，1495. 13 ； 8 CH :1454. 36， 1361. 73. 'H-NMR (DMS0-d6) 8 :10.39(s，lH，NH) ,8. 77 (t, J = 6. 0Hz, 1H, NH) ,8. 05 (d, J =2.4Hz，lH，Ar-H) ,7. 94 (dd, = 8. 4Hz, J2 = 2.4Hz，lH，Ar-H), 7. 26 (t, J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H) ,7. 14 (t, J = 9. 0Hz,2H, Ar-H), 7. 09 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 7. 97 (d, J = 7. 2Hz，2H，Ar-H)，7. 61 (t，1H，J = 7. 2Hz，Ar-H)，7. 55 (t，J = 7. 8Hz，2H，Ar-H)，4. 40 (s， 2H, CH2) ,4. 29 (d, J = 6. 0Hz, 2H, CH2). HRMS (ESI) m/z forC^H^F^ [M+H]+ calculated 432. 1354found 432. 1347.6d:N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2，3-二酮吲哚-5-基)呋喃_2_甲 酰胺，紫紅色固體，收率41.4%。mp:309. 5 312. 2°C，TLC Rf = 0. 30 (乙酸乙酯石油 醚=3 1，v/v)，IR(KBr, cnT1) u NH 3366. 07,3282. 56 ； u Ar_H 3116. 07 ； u CH 2929. 99 ； uc = 0 1742. 21，1671. 43，1651. 30 ； u c = c :1626. 82，1607. 51，1584. 76，1553. 03，1510. 75， 1494. 39 ； 8 CH 1426. 20，1362. 83. 'H-NMR(DMS0-d6) 8 :10. 37(s, 1H, NH) ,8. 76 (t, J =
5.4Hz, 1H, NH)，7. 97 (s, 1H, Ar-H)，7. 91 (d，J = 6. 6Hz, 1H, Ar-H)，7. 25 (t，J = 7. 8Hz,2H, Ar-H)，7. 13 (t, J = 8. 4Hz,2H, Ar-H)，7. 08 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H)，7. 97 (s, 1H, FU-H)， 7. 33 (d, J = 3Hz, 1H, FU-H), 6. 72 (s, 1H, FU-H), 4. 38(s，2H，CH2)，4. 28 (d, J = 6. 0Hz，2H， CH2). HRMS (ESI) m/z for C22H17F1N305[M+H]+ :calculated422. 1147found 422. 1141.6e :N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2_氧代乙基)-2，3_ 二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺， 橙紅色固體，收率91.8%。mp :263. 7 265. 3°C，TLC Rf = 0. 41(乙酸乙酯石油醚= 6 1，v/v)，IR(KBr，cnT1) u 冊3295. 80 ； u Ar_H :3064. 79 ； u CH :2935. 13 ； u c = 0 1740. 64， 1659. 85，1623. 61 ; uc = c 1606. 65，1552. 75，1510. 47，1493. 13，1510. 75 ； 8 CH :1453. 99， 1359. 88. 'H-NMR(DMS0-d6) 8 :10.32(s，lH，NH) ,8. 74(t, J = 6. 0Hz, 1H, NH), 7. 89 (d, J =1. 8Hz, 1H, Ar-H)，7. 70 (dd, = 8. 4Hz, J2 = 1. 8Hz, 1H, Ar-H)，7. 33 (d, J = 4. 2Hz, 4H, Ar-H), 7. 25 (m, 3H, Ar-H), 7. 12 (t, J = 8. 4Hz,2H, Ar-H), 7. 02 (d, J = 7.8Hz，lH， Ar-H), 4. 36(s，2H，CH2), 4. 26 (d, J = 6. 0Hz，2H，CH2)，3. 64(s，2H，CH2). HRMS (ESI) m/z for
15C25H21F1N3O4MJ+ calculated 446.1511 found 446. 1504.6g:N-(l-(2- (4-氟芐胺)_2_氧代乙基)_2，3_ 二酮吲哚_5_基)_3_氯苯甲酰 胺，粉紅色固體，收率80. 8%。mp :310. 3 311. 2°C，TLC Rf = 0. 5 (乙酸乙酯石油醚= 6:1，ν/ν)，IR (KBr, cnT1) υ ΝΗ :3386· 50,3291. 67 ； υ Ar_H :3067· 66 ； υ CH :2931· 61 ； uc = ο :1740. 97， 1653. 98 ； υ c = c :1622. 64，1607. 07，1547. 56，1510. 85，1493. 14 ； δ CH :1453. 60，
1362.83. 1H-NMR(DMSo-CI6) δ :10.48(s，lH，NH) ,8. 77 (t, J = 6·6Ηζ，1Η，NH) ,8. 02 (s, 2H, Ar-H), 7. 92 (d, J = 7. 8Hz,2H, Ar-H), 7. 69 (d, J = 7. 8Hz, 1H, Ar-H), 7. 59 (t, J = 7. 8Hz, 1H, Ar-H), 7. 25 (t, J = 7. 8Hz，2H，Ar-H), 7. 14(t, J = 9. OHz，2H，Ar-H), 7. 10 (d, 1H, J = 8. 4Hz, Ar-H) ,4. 40(s,2H, CH2) ,4. 28 (d, J = 6. 0Hz,2H, CH2) · HRMS (ESI)m/z for C24H18Cl1F1N3O4[M+H]+ :calculated 466.0964 found 466. 0959.6h:N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2_氧代乙基)-2，3_ 二酮吲哚-5-基)苯丙酰胺， 橙紅色固體，收率77. 7%。mp :264. 1 265. 8°C，TLC Rf = 0. 29(乙酸乙酯石油醚= 3:1，ν/ν)，IR(KBr, cnT1) υ ΝΗ :3336· 21,3297. 32 ； υ Ar_H :3063· 99 ； υ CH :2928· 64 ； υ c = ο :1741. 08，1655. 82 ； υ c = c :1623. 72，1606. 97，1551. 06，1510. 67，1493. 11 ； δ CH :1454. 12， 1357. 44. 1H-WR(DMSO-Cl6) δ : 10. 06 (s，1H，NH)，8. 74 (t，J = 6. OHz, 1H, NH) ,7. 88 (s, 1H, Ar-H), 7. 65 (d, J = 7. 2Hz, 1H, Ar-H), 7. 28 (t, J = 7. 8Hz，2H，Ar-H), 7. 25(m，4H，Ar-H)， 7. 18 (t, J = 7 :2Hz，1H, Ar-H)，7. 12 (t, J = 8. 4Hz,2H, Ar-H)，7. 01 (d, J = 9. OHz, 1H, Ar-H), 4. 35(s，2H，CH2)，4. 27 (d, J = 5. 4Hz，2H，CH2)，2. 91 (d, J = 7. 8Hz，2H，CH2)，2. 62 (d, J = 7. 8Hz, 2H, CH2). HRMS (ESI) m/z for C26H23F1N3O4MJ+ calculated 460.1667 found 460. 1659.6j :N-(1-(2-(4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2，3-二酮吲哚-5-基)-4-甲基苯甲酰 胺，紫紅色固體，收率75. 5%。mp:299. 2 300. 6°C，TLC Rf = 0. 70 (乙酸乙酯石油醚 =4 l,v/v), IR(KBr,cm_1) 3411. 85,3288. 56 ； υ Ar_H 3066. 50 ； υ CH 2924. 11 ； uc = O 1740. 74，1657. 81，1625. 25 ； υ c = c :1608. 70，1551. 81，1509. 61，1498. 29 ； δ CH :1452. 81， 1427. 99，1362. 94，1324. 94，1308. 45. 1H-NMr(DMSO-CI6) δ :10. 30(s, 1Η, ΝΗ) ,8. 77 (t, J = 5. 4Hz, 1Η, ΝΗ), 8. 04 (s，1Η, Ar-H), 7. 94 (d, J = 8. 4Hz, 1Η, Ar-H), 7. 89 (d, J = 7. 8Ηζ，2Η， Ar-H), 7. 35 (d, J = 7. 8Ηζ，2Η，Ar-H), 7. 25 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η，Ar-H), 7. 14(t, J = 8. 4Ηζ, 2Η, Ar-H), 7. 08 (d, 1Η, J = 8. 4Hz, Ar-H), 4. 39(s，2H，CH2), 4. 28 (d, J = 5. 4Ηζ，2Η，CH2)， 2· 39 (s，3Η，Ar-CH3). HRMS (ESI) m/z for C25H21F1N3O4MJ+ calculated 446.1511 found 446. 1505.6k :N-(1-(2- (4-氟芐胺)_2_氧代乙基)_2，3_ 二酮吲哚_5_基)_2，4_ 二氯苯甲 酰胺，橙紅色固體，收率84. 2%。mp :304. 7 305. 3°C，TLC Rf = 0.81 (乙酸乙酯石油醚= 4:1，ν/ν)，IR (KBr, cnT1) Unh 3241. 44 ； υ Ar_H :3055· 05 ； υ CH :2973· 71 ； uc = 0 :1729· 76， 1657. 14，1622. 08 ； υ c = c :1603. 25，1583. 27，1556. 63，1537. 15，1509. 54 ； δ CH :1456. 35，
1363.94. 1H-WR(DMSO-Cl6) δ :10. 69(s，lH，ΝΗ) ,8. 75 (t, J = 6. OHz, 1Η, ΝΗ), 7. 97 (d, J = 1. 8Hz, 1Η, Ar-H)，7. 81 (d, J=L 8Hz, 1Η, Ar-H)，7. 80 (t, J = 3. 6Ηζ,2Η, Ar-H)，7. 67 (d, J =8. 4Hz, 1Η, Ar-H)，7. 58 (dd, J1 = 7. 8Hz, J2 = 1. 8Hz, 1Η, Ar-H)，7. 25 (dd, J1 = 8. 4Hz, J2 =5. 4Ηζ,2Η, Ar-H) ,7. 13 (t，J = 9. 6Hz, 2Η, Ar-H), 7. 08 (d, J = 9. OHz, 1Η, Ar-H) ,4 :39(s， 2Η, CH2), 4. 28(d, J = 6. OHz，2Η，CH2) · HRMS (ESI) m/z for C24H17Cl2F1N3O4MJ+ calculated500.0575 found 500.0563.61 :N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2_氧代乙基)-2，3_ 二酮吲哚-5-基)環(huán)丙基甲酰 胺，粉紅色固體，收率71.3%。mp :285. 3 286. 4°C，TLC Rf = 0. 33 (乙酸乙酯石油醚 =4 l,v/v), IR(KBr,cm_1) 3345. 65,3261. 80 ； υ Ar_H 3052. 49 ； υ CH 2942. 81 ； uc = O 1735. 03，1655. 16，1623. 94 ； υ c = c :1604. 93，1542. 29，1511. 22，1494. 16 ； δ CH :1459. 03， 1401. 62，1359. 77，1342. 21. 1H-WR(DMSO-Cl6) δ :10. 34 (s，1Η, NH), 8. 75 (t, J = 6. OHz, 1Η, NH), 7. 89 (d, J=L 8Hz, 1Η, Ar-H), 7. 69 (dd, J1 = 9. OHz, J2 = 2. 4Hz, 1Η, Ar-H), 7. 24 (t, J =6. 6Hz，2H，Ar-H)，7. 13 (t，J = 8. 4Hz, 2Η, Ar-H), 7. 02 (d, J = 7. 8Hz, 1Η, Ar-H), 4. 36 (s, 2Η, CH2), 4. 27 (d, J = 6. 6Ηζ，2Η，CH2)，1. 73 (t，J = 6. 6Ηζ，1Η，CH)，0· 81 (t，J = 4. 8Ηζ，4Η， CH2). HRMS(ESI)m/z for C21H19F1N3O4MJ+ calculated 396.1354 found 396.1348.6m :N-(1-(2_ (4_氟芐胺)_2_氧代乙基)_2，3_ 二酮吲哚_5_基)特戊酰胺，橙紅 色固體，收率 63. 5%。mp :260. 4 261. 9°C，TLC Rf = 0. 51(乙酸乙酯石油醚=3 2, ν/ ν)，IR(KBr, cnT1) Unh 3265. 79 ； υ Ar_H :3074· 19 ； υ CH :2968· 59 ； uc = 0 :1746· 57，1671. 78， 1652. 96 ； uc = c :1624. 86，1605. 91，1534. 80，1509. 89，1493. 55 ； δ CH :1452. 28，1416. 58， 1401. 10，1367. 79，1335. 79，1307. 98. 1H-NMr(DMSO-CI6) δ :9· 34 (s，1Η, NH), 8. 75 (t, J =
6.OHz, ΙΗ,ΝΗ) ,7. 88 (d, J = 2. 4Hz, 1Η, Ar-H), 7. 91 (dd, J1 = 8. 4Hz, J2 = 1. 8Hz，1Η，Ar-H)，
7.24(t, J = 7. 2Hz，2H，Ar-H)，7. 13(t, J = 9. 6Hz, 2Η, Ar-H), 7. 14(d, J = 8. 4Hz, lH，Ar_H)， 4. 36(s，2H，CH2), 4. 27 (d, J = 6. 0Ηζ，2Η，CH2)，1. 23 (d, J = 10. 2Ηζ，9Η，CH3). HRMS (ESI) m/z for C22H23F1N3O4MJ+ :calculated412. 1667 found 442. 1663.6n :N-(1-(2_ (4_氟芐胺)_2_氧代乙基)_2，3_ 二酮吲哚_5_基)_2_羥基苯 甲酰胺，橘紅色固體，收率77. 7%。mp:308. 7 309. 4°C，TLC Rf = 0. 44(乙酸乙酯 石油醚=4 1，ν/ν)，IR (KBr, cnT1) υ ΝΗ :3311· 80 ； υ Ar_H :3082· 92 ； uc = 0 1739. 57， 1666. 67，1644. 81 ； uc = c 1627. 13，1606. 39，1585. 05，1509. 98，1496. 31 ； δ CH 1444. 51， 1329. 79. 1H-WR(DMSO-Cl6) δ :11.73(s，lH，Ar-OH), 10. 45 (s, 1H, ΝΗ) ,8. 76 (t, J = 5. 4Hz, 1Η, ΝΗ) ,7. 99 (d, J = 2. 4Hz, 1Η, Ar-H) ,7. 94 (d, J = 7. 8Hz, 1Η, Ar-H), 7. 87 (dd, J1 = 9. OHz，J2 = 2. 4Hz, 1Η, Ar-H), 7. 45 (t, J = 10. 2Hz, 1Η, Ar-H), 7. 25 (m, 2Η, Ar-H), 7. 14 (t， J = 6. OHz，2Η，Ar-H), 7. 10 (d, J = 8. 4Hz, 1Η, Ar-H), 6. 98 (m, 2Η, Ar-H), 4. 40(s，2H，CH2)， 4. 29 (d, J = 6·0Ηζ，2Η，CH2). HRMS (ESI) m/z for C24H19F1N3O5 [Μ+Η]+ :calculated446. 1511 found 446. 1504.6ο :Ν-(1-芐基-2，3_ 二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺，朱紅色晶體，收率76. 9 %。 mp :197· 2 198. 1°C，Rf = 0. 67(乙酸乙酯石油醚=2 1, v/v), IR (KBr, cm-1) υ NH ； 3345. 33 ； uAr_H :3061. 69，3031. 09 ； υ c =。；1738. 95，1680. 98，1624. 14 ； υ c = c :1605. 06， 1548. 19，1491. 44 ； δ CH ；1453. 53. 1H-NMr(DMSO-CI6) δ :10· 30 (s，1Η, ΝΗ) ,7. 89 (d, J = 2. 4Hz, 1Η, Ar-H)，7. 63 (dd, J1 = 8. 4Hz, J2 = 2. 4Hz, 1Η, Ar-H)，7. 41 (d, J = 7. 2Ηζ,2Η, Ar-H), 7. 33(m，4H，Ar-H), 7. 28 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η，Ar-H), 7. 25 (q, J = 4. 8Ηζ，2Η，Ar-H)， 6. 93 (d, J = 8. 4Hz, 1Η, Ar-H), 4. 88(s,2H, CH2). HRMS (ESI) m/z for C22H17N2O3 [Μ+Η]+ calculated 357. 1234 found 357.1247.6 力-(1-芐基-2，3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺，朱紅色晶體，收率62. 6%。mp 237. 5 238. 1°C, TLC Rf = 0. 73 (乙酸乙酯石油醚=2 1，ν/ν), IR(KBr, cnT1) υ NH3411. 39 ； uAr_H 3062. 87 ； u c = 0 :1738. 62，1652. 37 ; u c = c :1623. 88，1605. 09，1543. 55， 1493. 95 ； 8 CH ;1454. 39,1332. 28,1308. 90. 1H-NMR(DM S0_d6) 8 :10. 30 (s，1H，NH)，7. 88 (d， J = 1. 8Hz, 1H, Ar-H)，7. 63 (dd, = 8. 4Hz, J2 = 2. 4Hz, 1H, Ar-H)，7. 42 (d, J = 7. 2Hz, 2H, Ar-H), 7. 32 (m, 4H, Ar-H), 7. 28 (t, J = 7. 2Hz,2H, Ar-H), 7. 24 (q, J = 4.2Hz，2H， Ar-H), 6. 93 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 88 (s，2H，CH2)，3. 62 (s, 2H, CH2). HRMS (ESI)m/z for C23H19N203[M+H]+ :calculated371. 1390 found 371. 1408.6q:N-(l-芐基-2，3_ 二酮吲哚-5-基)苯丙酰胺，紫紅色固體，收率68. 2 %。 mp 224. 2 225. 1 °C, TLC Rf = 0. 67 (乙酸乙酯石油醚=2 1，v/v)，IR(KBr, cnf1) u 冊3360. 01 ； u Ar_H 3062. 68,3027. 27 ； u CH 2966. 01,2929. 00,2863. 15 ； uc = 0 1735. 20，1679. 20 ； u c = c 1626. 21，1605. 59，1558. 72，1491. 25 ； 8 CH 1454. 00，1354. 90， 1330. 60. iH-WlUDMSO-de) 8 10. 03 (s, 1H, NH)，7. 88 (d, J = 2. 4Hz, 1H, Ar-H), 7. 58 (dd,
=8. 4Hz, J2 = 2. 4Hz, 1H, Ar-H), 7. 42 (d, J = 7. 2Hz，2H，Ar-H), 7. 34 (t, J = 7. 2Hz，2H， Ar-H)，7. 28 (m, 3H, Ar-H)，7. 23 (d, J = 7. 2Hz,2H, Ar-H)，7. 17 (t, J = 7. 2Hz, 1H, Ar-H)，
6.92 (d, J = 7. 8Hz，1H，Ar-H)，4. 88(s，2H，CH2)，2. 90 (t，J = 7. 8Hz,2H, CH2) ,2. 60 (t, J = 8. 4Hz, 2H, CH2). HRMS (ESI) m/z for C24H21N203[M+H]+ calculated 385.1547 found 385. 1563.6r :N-(1-芐基-2，3_ 二酮吲哚-5-基)-2，4_ 二氯苯甲酰胺，粉紅色晶體，收 率 67.8%。mp 268. 3 269.7°C，TLC Rf = 0. 60 (乙酸乙酯石油醚=2 1，v/v), IR(KBr, cnT1) u NH 3274. 61 ； u Ar_H 3087. 49,3062. 10 ； uc = 0 :1740. 80，1721. 83，1655. 88 ； uc = c ;1624. 58，1601. 71，1555. 92，1533. 52，1490. 68 ； 8 CH :1452. 88，1349. 20，1330. 00， 1308. 67. iH-WI^DMSO-de) 8 :10. 67(s，lH，NH), 7. 97 (d, J = 1. 8Hz, 1H, Ar-H), 7. 78 (d, J =1. 8Hz, 1H, Ar-H), 7. 74 (dd, = 8. 4Hz, J2 = 1. 8Hz, 1H, Ar-H), 7. 64 (d, J = 7. 8Hz, 1H, Ar-H), 7. 57(dd，1 = 8. 4Hz, J2 = 1. 8Hz, 1H, Ar-H), 7. 43 (d, J = 7. 8Hz, 2H, Ar-H), 7. 35 (t, J = 7. 2Hz,2H, Ar-H)，7. 29 (t，J = 7. 2Hz，1H，Ar-H)，6. 98 (d，J = 8. 4Hz，1H，Ar-H)，4. 91 (s， 2H, CH2). HRMS (ESD m/z for C22H15C12N203[M+H]+:calculated 425. 0454found 425. 0472.6s :N-(1-芐基-2，3- 二酮吲哚-5-基)特戊酰胺，紫紅色固體，收率 60. 3 %。mp 233. 4 234. 6 °C，TLC Rf = 0. 81(乙酸乙酯石油醚=2 1，v/v), IR(KBr, cnT1) u 冊3413. 43 ； u Ar_H 3060. 11 ； u CH 2967. 60,2869. 76 ； u c = 0 1728. 23， 1677. 41 ； u c = c 1619. 06，1604. 10，1538. 36，1491. 97 ； 8 CH :1453. 15，1398. 83，1335. 23， 1314. 85. iH-WtUDMSO-d》8 :9. 31 (s，1H，NH)，7. 88 (d，J = 1. 8Hz, lH,Ar-H) ,7. 73 (dd,^ = 8. 4Hz, J2 = 2. 4Hz, lH，Ar_H)，7. 42 (d, J = 7. 2Hz, 2H, Ar-H), 7. 34 (t, J = 7. 2Hz，2H，Ar_H)，
7.28 (t, J = 7. 2Hz, 1H, Ar-H), 6. 92 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 88(s，2H，CH2)，1. 19 (t, J = 8. 4Hz,9H, CH3). HRMS (ESI) m/z for C20H21N203 [M+H]+ calculated 337. 1547found 337. 1572.61^(1-芐基-2，3-二酮吲哚-5_基)環(huán)丙基甲酰胺，粉紅色固體，收率79. 2%。 mp 249. 5 250. 2°C, TLC Rf = 0. 71(乙酸乙酯石油醚=2 1，v/v), IR(KBr, cnT1) uNH 3340. 81 ； uAr_H 3059. 31 ； uCH :2925. 08 ; u c = 0 :1739. 43，1714. 20，1680. 28 ; u c = c : 1621. 56，1606. 07，1533. 06，1491. 32 ； 8 CH :1454. 23，1398. 83，1397. 01，1351. 43，1336. 26， 1335. 23，1314. 85. ^-WlUDMSO-de) S : 10. 30 (s，1H，NH)，7. 88 (d，J = 2.4Hz，lH，Ar-H),7. 62 (dd, = 8. 4Hz, J2 = 2. 4Hz, 1H, Ar-H), 7. 42 (d, J = 7. 2Hz，2H，Ar-H), 7. 34 (t, J = 7. 8Hz，2H，Ar-H), 7. 28 (t, J = 7. 8Hz, 1H, Ar-H), 6. 92 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 88 (s, 2H, CH2)，1. 71 (m, 1H, CH)，0. 79 (d, J = 6. 0Hz，4H，CH2) HRMS (ESI)m/z for C19H17N203[M+H]+ calculated 321. 1234 found 321.1213.實(shí)施例7. 3-羥基-4-氧代喹啉類化合物的合成50mL三頸瓶中加入無水甲醇18mL，分次加入金屬鈉(1. 4g，60. 8mmol)，氮?dú)獗?護(hù)，回流，加入5位取代的1-(2-(4_氟芐胺)-2_氧代乙基)-2，3_ 二酮吲哚7. 4mmol，反 應(yīng)2h，冷卻至室溫，加冰水70mL，攪拌，過濾，濾液，依次用二氯甲烷(15mLX3)、乙酸乙酯 (15mLX3)洗滌，用濃鹽酸調(diào)pH至2，析出沉淀，過濾得類白色固體。柱層析純化，用石油醚 /乙酸乙酯/丙酮梯度洗脫，得產(chǎn)物7a。7a:6_苯甲酰氨基-2-(N_(4-氟芐胺))-甲酰胺-3-羥基-4-氧代喹啉，白 色粉末，收率 3. 1 %。mp 220 222 °C，TLCRf = 0. 41 ( 二氯甲烷甲醇=5 1, v/ v)，IR(KBr cnT1 u 0H 3405. 07 ; u 冊3313. 44 ； u Ar_H 3065. 92 ； u CH 2972. 71,2804. 59 ； uc = 0 1636. 72 ； u c = c 1600. 53，1584. 39，1540. 39，1509. 26，1477. 12 ； 8 CH :1439. 99， 1422. 90. 'H-NMR (DMS0-d6) 8 :15.12(t，J = 5. 4Hz，1H，NH)，11. 32 (s，1H，NH)，10. 12 (s， 1H, NH), 8. 65 (s, 1H, Ar-H), 8. 01 (d, J = 7. 2Hz，2H，Ar-H), 7. 57 (q, J = 9. 0Hz，2H，Ar-H)， 7. 51 (t，J = 7. 8Hz，2H，Ar-H)，7. 41 (t，J = 7. 2Hz，2H，Ar-H)，7. 34 (d，J = 8. 4Hz，1H，Ar-H)， 7. 15 (t，J = 8. 4Hz,2H, Ar-H) ,6. 52 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 53 (d, J = 5. 4Hz，2H，CH2) HRMS (ESI)m/z for[M+H]+ calculated 432.1354 found432. 1346.
權(quán)利要求
具有通式(I)的吲哚二酮類化合物，其中，R1為R2為FSA00000152971700011.tif,FSA00000152971700012.tif,FSA00000152971700013.tif,FSA00000152971700014.tif
1.具有通式(I)的吲哚二酮類化合物，
2.權(quán)利要求1所述的吲哚二酮類化合物的制備方法，步驟如下(1)1摩爾2，3- 二酮吲哚加入到5升濃硫酸中攪拌至完全溶解后，在-10 0°C下滴加 1. 3mol的發(fā)煙硝酸，滴畢，0°C反應(yīng)lh，將反應(yīng)液傾入碎冰中，劇烈攪拌，析出亮黃色固體， 過濾，水洗數(shù)次，干燥得產(chǎn)物5-硝基-2，3-二酮吲哚1 ；(2)將上述產(chǎn)物5-硝基-2，3-二酮吲哚1和新戊二醇按摩爾比1 1加入環(huán)己烷中， 每1摩爾中間體1用環(huán)己烷4. 4升，加入催化量對甲苯磺酸，回流反應(yīng)14h，冷卻至室溫，過 濾，濾餅以適量5 % Na2C03洗，然后水洗，干燥，得淡黃色固體。柱層析分離純化，使用體積 比6 1 3 1的石油醚乙酸乙酯系統(tǒng)梯度洗脫得5-硝基-2-酮-3-酮縮新戊二醇 吲哚2 ；(3)將上述產(chǎn)物5-硝基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚2、無水碳酸鉀與2-氯-N-(4-氟 芐基)乙酰胺或氯化芐按摩爾比為1 2 1. 1 1.2加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中， 85°C反應(yīng)40min，反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入100mL冰水中，攪拌，析出固體，過濾，濾餅水洗， 干燥，得淡黃色固體。柱層析分離純化，使用體積比6 1 1 1的石油醚乙酸乙酯系 統(tǒng)梯度洗脫，得1-取代-5-硝基_2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚3 ；(4)將1-取代-5-硝基-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚3加入重蒸的乙酸乙酯溶液中，在 鈀碳催化下，通入氫氣，室溫反應(yīng)4h，濾除鈀碳，得1-取代-5-氨基-2酮-3-酮縮新戊二醇 吲哚4，不經(jīng)分離直接用于下一步酰胺化反應(yīng)；(5)將1-取代-5-氨基-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚4、無水碳酸鉀、酰氯按摩爾比為 1 1. 1 1.1混合，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)液加蒸餾水，攪拌至碳酸鉀溶解，分層，有機(jī)層依次 用5% Na0H，3%稀鹽酸，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得N-(l-取代-2 酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5 ；(6)將N-(l-取代-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5加入至體積比9/1的 冰乙酸/濃鹽酸混合溶液中，30°C攪拌12h，反應(yīng)液冷卻至室溫，加蒸餾水析出沉淀，過濾， 濾餅水洗，干燥，得紅色固體，固體用甲醇洗滌或95%乙醇重結(jié)晶即得目標(biāo)產(chǎn)物N-(l-取代-2，3-二酮吲哚-5-基)酰胺6。
3.如權(quán)利要求2所述的吲哚二酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的 5-硝基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚、無水碳酸鉀與2-氯-N-(4-氟芐基)乙酰胺或氯芐 的摩爾比為1 2 1. 19。
4.如權(quán)利要求2所述的吲哚二酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的 1-取代-5-硝基_2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚3為1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-5-硝 基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚，1-芐基-5-硝基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚之一。
5.如權(quán)利要求2所述的吲哚二酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述的 N-(l-取代-2酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5為下列之一N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)苯甲酰胺、 N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)呋喃-2-甲酰 胺、N-(l-(2-(4-氟芐胺)_2_氧代乙基)-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)苯乙酰胺、 N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)_3_氯苯甲酰 胺、N-(l-(2-(4-氟芐胺)_2_氧代乙基)-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)苯丙酰胺、 N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)-4-甲基苯甲酰 胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)_2，4- 二氯 苯甲酰胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)環(huán) 丙基甲酰胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)特 戊酰胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)_2_乙 酰氧基苯甲酰胺、N-(l-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)苯甲酰胺、N-(l-芐 基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)苯乙酰胺、N- (1-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲 哚-5-基)苯丙酰胺、N- (1-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)-2，4- 二氯苯甲酰 胺、N-(l-芐基-2-酮-3-酮縮新戊二醇吲哚-5-基)特戊酰胺、N-(l-芐基-2-酮-3-酮 縮新戊二醇吲哚-5-基)環(huán)丙基甲酰胺。
6.如權(quán)利要求2所述的吲哚二酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(6)所述的目 標(biāo)產(chǎn)物N- (1-取代-2，3- 二酮吲哚-5-基)酰胺6為下列之一N-(l-(2-(4-氟芐胺)_2_氧代乙基)-2，3_ 二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺、 N-(l-(2-(4-氟芐胺)_2_氧代乙基)_2，3_ 二酮吲哚-5-基)呋喃-2-甲酰胺、 N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2，3- 二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺、N_ (1- (2- (4-氟芐 胺)-2-氧代乙基)_2，3- 二酮吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧 代乙基)-2，3_ 二酮吲哚-5-基)苯丙酰胺、N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2_氧代乙基)-2， 3_ 二酮吲哚-5-基)-4_甲基苯甲酰胺、N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2_氧代乙基)-2，3_ 二 酮吲哚-5-基)-2，4_ 二氯苯甲酰胺、N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2_氧代乙基)-2，3_ 二酮吲 哚-5-基)環(huán)丙基甲酰胺、N-(l-(2-(4-氟芐胺)-2_氧代乙基)-2，3_ 二酮吲哚-5-基)特 戊酰胺、N- (1- (2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)-2，3- 二酮吲哚-5-基)-2-羥基苯甲酰胺、 ^(1-芐基-2，3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺、N-(l-芐基-2，3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰 胺、N-(l-芐基-2，3- 二酮吲哚-5-基)苯丙酰胺、N-(l-芐基-2，3- 二酮吲哚_5_基)-2， 4- 二氯苯甲酰胺、N- (1-芐基-2，3- 二酮吲哚-5-基)特戊酰胺、N- (1-芐基-2，3- 二酮吲 哚-5-基)環(huán)丙基甲酰胺。
7.具有通式(II)的吲哚二酮類化合物的擴(kuò)環(huán)衍生物， 其中，Ri、R2的含義與權(quán)利要求1相同。
8.權(quán)利要求7所述的吲哚二酮類化合物的擴(kuò)環(huán)衍生物的制備方法，步驟如下(7)惰性氣體保護(hù)下，將金屬鈉加入至無水甲醇中，回流；加入N-(l-取代-2，3-二酮 吲哚-5-基)酰胺6，110°C反應(yīng)2h，反應(yīng)液冷卻至室溫，加冰水，攪拌，濾除不溶物，水溶液 依次用二氯甲烷、乙酸乙酯洗滌。水層轉(zhuǎn)入燒杯中，加濃鹽酸中和至PH 2，析出沉淀，過濾得 白色或灰白色濾餅，干燥。柱層析或?qū)⑵淙苡赑H 10的碳酸鉀水溶液中，用乙酸乙酯萃取， 減壓蒸出溶劑純化得擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物3-羥基-4-氧代喹啉類化合物。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的N-(l-取代-2，3-二酮吲 哚-5-基)酰胺6為6a :N-(1-(2- (4-氟芐胺)-2-氧代乙基)_2，3- 二酮吲哚_5_基)苯 甲酰胺；所述的3-羥基-4-氧代喹啉類化合物為6-苯甲酰氨基-2-(N-(4-氟芐胺))_甲 酰胺-3-羥基-4-氧代喹啉。
10.權(quán)利要求1或7所述的吲哚二酮類化合物及其擴(kuò)環(huán)衍生物的應(yīng)用，用于制備抗腫瘤 藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)吲哚二酮類化合物和式(II)吲哚二酮類化合物擴(kuò)環(huán)衍生物，具有抑制HL-60細(xì)胞生長的活性，用于制備抗腫瘤藥物。
文檔編號A61K31/404GK101863823SQ20101019007
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月3日
發(fā)明者劉俊杰, 劉古月, 李婷, 梁雯, 耿敬坤, 譚艷梅, 趙桂森 申請人:山東大學(xué)