專利名稱：七甲川吲哚花菁染料及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物領(lǐng)域，特別涉及一種七甲川吲哚花菁染料及其合成方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴重危害人類健康和生命的重大疾病，已成為我國人口第一位死亡原因，目前對惡性腫瘤尚缺乏特異的早期診斷方法和理想的治療措施，提高腫瘤診治水平，是我國經(jīng)濟、社會和人民健康的重大需求。腫瘤分子靶向治療概念的提出和靶向治療藥物的成功應(yīng)用是腫瘤治療領(lǐng)域的重大進展和未來發(fā)展的必然趨勢。目前靶向治療的方法主要是利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性(或相對特異的)生物分子作為靶點，通過化學方法將藥物與這些靶向分子特異結(jié)合的抗體、配體等耦聯(lián)來制備靶向藥物。這種方法多針對單一靶標和特定腫瘤類型，而且對腫瘤細胞靶向效能較低。有報道，經(jīng)過靜脈給予的抗體分子，只有十萬分之一可以到達靶向部位(Wang X，Yang L，Chen ZG, Shin DM. Applicationof nanotechnology in cancer therapy and imaging. CA Cancer J Clin. 2008 ；58 (2) 97-110)。而且化學耦聯(lián)反應(yīng)也可影響藥物的活性，并增加了制備的難度。因此，迫切需要發(fā)展和建立更加高效和廣譜的新型腫瘤靶向系統(tǒng)。由于腫瘤靶向分子成像技術(shù)可為腫瘤的早期診斷和治療效果的動態(tài)實時監(jiān)測提供重要手段，因此，未來腫瘤個體化治療的目標是研制同時腫瘤靶向成像和殺傷作用的多功能抗腫瘤藥物，即同時具有良好的腫瘤靶向性及腫瘤細胞毒性，并可通過相應(yīng)成像設(shè)備進行腫瘤的靶向?qū)崟r顯像，對腫瘤的治療過程實現(xiàn)可視化的動態(tài)監(jiān)測(Nie S，Xing Y，Kim GJ, Simons Jff. Nanotechnology applicationsin cancer. Annu Rev Biomed Eng. 2007 ；9 257-88)。吲哚七甲川菁染料屬于一類近紅外染料，在波長700-1000nm處有強吸收，而生物樣品在此區(qū)域光吸收或熒光強度很小。利用這一特性差異，將此類染料與生物樣品結(jié)合， 比如核酸、蛋白質(zhì)結(jié)合，來進行核酸標記，生物分析等，由于背景干擾小，大大提高了生物樣品分析和標記的靈敏度和準確度。我們前期在國際上首先發(fā)現(xiàn)了一組吲哚七甲川菁染料化合物，同時具有腫瘤靶向近紅外熒光成像特性的吲哚七甲川菁染料類化學小分子(Shi C，Zhu Y，Cheng T，Su Y. Effectivetargeting, imaging and photodynamic killing of cancer cells with a new class of heptamethine3H_indocyanine dyes. Experimental Hematology. 2008 ；36 (Suppl) :S50)。該類化合物具有良好的近紅外熒光成像特性和親脂性陽離子化合物的特性，可利用腫瘤細胞較高的線粒體膜電位而選擇性的蓄積在腫瘤線粒體，并實現(xiàn)近紅外熒光成像，對幾乎所有測試的人腫瘤細胞、動物腫瘤細胞和動物的移植瘤與自發(fā)腫瘤均具有很好的靶向近紅外熒光成像特性，大大降低了背景干擾。而且是化學小分子，不會產(chǎn)生類似單抗等生物大分子載體的免疫原性，并且提出了基于化學熒光小分子的腫瘤靶向成像研究的創(chuàng)新方法。但是，此類化學小分子本身不具有直接殺傷腫瘤細胞的活性，限制了其在抗腫瘤治療方面的應(yīng)用，而腫瘤早期發(fā)現(xiàn)的最終目標是實現(xiàn)腫瘤的早期治療。因此，本領(lǐng)域迫切需要發(fā)展同時兼具腫瘤成像與殺傷作用的靶向治療藥物，以實現(xiàn)既可以特異性殺傷腫瘤細胞，同時又可對腫瘤組織靶向?qū)崟r顯像，從而對腫瘤的治療過程中的殘留病灶實現(xiàn)可視化的動態(tài)監(jiān)測。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種一類含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺側(cè)鏈的七甲川吲哚花菁染料及其合成方法和其在腫瘤靶向成像和治療中的用途。所述七甲川吲哚花菁染料具有或單獨具有近紅外光吸收、熒光顯影與抗腫瘤活性。本發(fā)明極大的提高現(xiàn)有腫瘤靶向治療藥物的研發(fā)理念和治療水平，對各種腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)以及防治等方面均具有重大意義。實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是一種含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺側(cè)鏈的七甲川吲哚花菁染料的一類物具有如下的通用結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1. 一種含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺側(cè)鏈的七甲川吲哚花菁染料的一類物，其特征是在于具有如下的通用結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺側(cè)鏈的七甲川昭丨哚花菁染料的一類物，其特征在于(1)當禮、1 2、1 3、1 4均為氫，111、112、113、114各自獨立地為0 14的整數(shù)，Z、Y均為氧原子(0)或氮原子(N)，X為碘離子、氯離子、溴離子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根中任意的一種時，其結(jié)構(gòu)為含N-脂肪酯側(cè)鏈的對稱的七甲川吲哚花菁染料，結(jié)構(gòu)式為化合物1、 化合物2 ；或結(jié)構(gòu)為含N-脂肪酰胺側(cè)鏈的對稱的七甲川吲哚花菁染料，結(jié)構(gòu)式為化合物3、 化合物4 ；(2)當禮、&、1 3、1 4均為氫，111、112、113、114為0 14，Ζ、Y各自分另為氧原子(0)或氮原子(N)，X可為碘離子、氯離子、溴離子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根等中任意的一種時，其結(jié)構(gòu)為單獨或同時含有N-脂肪酯、N-脂肪酰胺側(cè)鏈的不對稱的七甲川吲哚花菁染料，結(jié)構(gòu)式為化合物5、化合物6 ；(3)當禮、&各自獨立地為羥基、羧基、磺酸基、羧酸鹽、磺酸鹽等中的任意一種，R3、R4 均為氫，Ζ、Y均為氧原子(0)或氮原子(N)，X為碘離子、氯離子、溴離子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根等中任意的一種，nUn2.n3.n4為0 14時，其結(jié)構(gòu)為含N-脂肪酯側(cè)鏈的對稱的七甲川吲哚花菁染料，其結(jié)構(gòu)式為化合物7、化合物8 ；或為含N-脂肪酰胺側(cè)鏈的對稱的七甲川吲哚花菁染料，結(jié)構(gòu)為化合物9、化合物10 ；(4)當禮、&各自獨立地為羥基、羧基、磺酸基、羧酸鹽、磺酸鹽等中的任意一種，R3、R4 均為氫，Z、Y各自分別為氧原子(0)或氮原子(N)，X為碘離子、氯離子、溴離子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根等中任意的一種，nl、π2、n3、n4為0 14的時，其結(jié)構(gòu)為單獨或同時含有N-脂肪酯、N-脂肪酰胺側(cè)鏈)的不對稱的七甲川吲哚花菁染料，結(jié)構(gòu)式為化合物 11、化合物12 ；(5)當I^、R2、R3、R4各自獨立地為甲基、甲氧基、羥基、羧基、羧酸鹽、磺酸基、磺酸鹽等中的任意一種，Z、Y均為氧原子(0)或氮原子(N)，X為碘離子、氯離子、溴離子、烷基磺酸根、 四氟硼酸根、高氯酸根等中任意的一種，nUn2.n3.n4為0 14時，其結(jié)構(gòu)為含N-脂肪酯側(cè)鏈的對稱的七甲川吲哚花菁染料，結(jié)構(gòu)式為化合物13、化合物14 ；或結(jié)構(gòu)為含N-脂肪酰胺側(cè)鏈的對稱的七甲川吲哚花菁染料，結(jié)構(gòu)式為化合物15、化合物16 ；(6)當隊、R2,R3> R4各自獨立地為甲基、甲氧基、羥基、羧基、羧酸鹽、磺酸基、磺酸鹽等中的任意一種，Ζ、γ各自分別為氧原子(0)與氮原子(N)，Χ為碘離子、氯離子、溴離子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根等中任意的一種，nUn2.n3.n4為0 14時，其結(jié)構(gòu)為單獨或同時含有N-脂肪酯、N-脂肪酰胺側(cè)鏈的不對稱的七甲川吲哚花菁染料，結(jié)構(gòu)式為化合物 17、化合物18
3.權(quán)利要求1所述的七甲川吲哚花菁染料的合成方法，其特征在于有以下步驟
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺側(cè)鏈的七甲川吲哚花菁染料的合成方法，其特征是上述步驟(1)中所述有機溶劑為二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺，所述重結(jié)晶有機溶劑為上述步驟中所用重結(jié)晶的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸的任意一種或幾種組合的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺側(cè)鏈的七甲川吲哚花菁染料的合成方法，其特征是上述步驟O)、(3)中所述有機溶劑為鄰氯二苯，DMF, DMS0，甲苯、乙二醇二甲醚的任意一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺側(cè)鏈的七甲川吲哚花菁染料的合成方法，其特征是上述步驟中所述有機溶劑為乙酸酐、乙醇、苯、甲苯的任意一種；所述希夫堿包括醋酸鈉、吡啶、三乙胺中的的任意一種；雙醛氯代環(huán)己烯中間體A與1 2倍當量的含有脂肪酸酯或脂肪酰胺側(cè)鏈的2，3，3-三甲基;3H吲哚B、C化合物發(fā)生縮合反應(yīng)中雙醛氯代環(huán)己烯中間體A與B或C按1 2的摩爾當量反應(yīng)，而A與8丄按1 1 1反應(yīng)，分別得到對稱或不對稱的七甲川吲哚菁染料。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺側(cè)鏈的七甲川吲哚花菁染料的合成方法，其特征是上述步驟(5)中所述醇為劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、 戊醇、己醇、庚醇、辛醇等中的任意一種，雙醛氯代環(huán)己烯中間體A與1 2倍當量的含有脂肪酸酯或脂肪酰胺側(cè)鏈的2，3，3-三甲基;3H吲哚季銨鹽B、C化合物發(fā)生縮合反應(yīng)中雙醛氯代環(huán)己烯中間體A與B或C按1 2的摩爾當量反應(yīng)，而A與8丄按1 1 1反應(yīng)，分別得到對稱或不對稱的七甲川吲哚菁染料。
8.七甲川吲哚花菁染料在用于檢測腫瘤中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于在檢測腫瘤時使腫瘤組織熒光成像的發(fā)射波長為600-1600nm。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于在檢測腫瘤時使腫瘤組織熒光成像的發(fā)射波長為630-950nm。
11.七甲川吲哚花菁染料在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含N-脂肪酯或N-脂肪酰胺側(cè)鏈的七甲川吲哚花菁染料及其合成方法和其在腫瘤靶向成像和治療中的用途。所述七甲川吲哚花菁染料具有或單獨具有近紅外光吸收、熒光顯影與抗腫瘤活性。本發(fā)明極大的提高現(xiàn)有腫瘤靶向治療藥物的研發(fā)理念和治療水平，對各種腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)以及防治等方面均具有重大意義。
文檔編號A61K49/00GK102268191SQ20101019223
公開日2011年12月7日 申請日期2010年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月6日
發(fā)明者史春夢, 張麗龍, 張超, 樊松, 程天民, 粟永萍, 羅圣霖, 翁玲玲, 鄭虎, 齊慶蓉 申請人:史春夢