專利名稱：T-細胞介導(dǎo)的疾病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用某些二酮哌嗪類來治療T-細胞介導(dǎo)的疾病和抑制T-細胞的激 活。本發(fā)明也涉及包含某些二酮哌嗪類的藥物組合物并且涉及合成二酮哌嗪類的方法。本 發(fā)明還涉及制備蛋白和肽的改良藥物組合物的方法以增加或減少組合物中二酮哌嗪類的 含量，并且涉及所得的改良藥物組合物。
背景技術(shù)：
T-細胞介導(dǎo)的疾病代表了大量的免疫系統(tǒng)疾病。具體地，T-細胞被認(rèn)為是引發(fā)和 保持自身免疫性疾病的細胞。自身免疫性疾病為只在美國就折磨著數(shù)百萬人的一組80種 嚴(yán)重的慢性疾病。自身免疫性疾病的特征在于免疫系統(tǒng)與內(nèi)源性(自身)抗原的反應(yīng)性。 這些對自身抗原的免疫應(yīng)答被自我_反應(yīng)的T-細胞的持續(xù)或再發(fā)激活所維持，并且直接地 或間接地，該自我-反應(yīng)的T-細胞對自身免疫性疾病中所見的特征組織損傷和破壞負(fù)責(zé)。 盡管已提出了自身免疫性疾病和其他T-細胞介導(dǎo)的疾病的很多種療法，仍然存在對于其 他療法的需要。發(fā)明概述1)本發(fā)明提供治療T-細胞介導(dǎo)的疾病的方法。該方法包括對需要其的動物給予 有效量的具有下式的二酮哌嗪或其生理學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
具有下式的二酮哌嗪或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療T 細胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途其中R1和R2，可以相同或不同，每個為(a)氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α 氨基異丁酸、2，4 二氨基丁酸、2，3 二氨基丁酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、對 氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鳥氨酸；或(b)R1為 CH2 CH2 CH2 或 CH2 CH(OH) CH2 并且與鄰近環(huán)氮形成脯氨酸或羥脯氨酸，R2為 CH2 CH2 CH2 或 CH2 CH(OH) CH2 并且與鄰近環(huán)氮形成脯氨酸或羥脯氨酸，或者R1和R2各自獨立地為 CH2 CH2 CH2 或 CH2 CH(OH) CH2 并且與鄰近環(huán)氮形成脯氨酸或羥脯氨酸。FSA00000132028500011.tif
2.權(quán)利要求1的用途，其中R1、R2可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基 酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α-氨基異丁酸、2，4_ 二氨基丁酸、2，3-二氨基丁 酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精 氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、對-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、半胱氨 酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鳥氨酸。
3.權(quán)利要求1的用途，其中R1、R2可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基 酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α-氨基異丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁 酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精 氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、對_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、或鳥氨 酸。
4.權(quán)利要求1的用途，其中R1、! 2可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基酸 為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α -氨基異丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁酸、 亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、羥賴氨酸、精氨酸、高精氨 酸、瓜氨酸、對_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉 胺或鳥氨酸。
5.權(quán)利要求1的用途，其中R1、! 2可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基酸 為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α -氨基異丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁酸、 亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、羥賴氨酸、精氨酸、高精氨 酸、瓜氨酸、對_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、甲狀腺素或鳥氨酸。
6.權(quán)利要求1的用途，其中R1、! 2可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基酸 為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α -氨基異丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、羥賴氨酸、精氨酸、高精氨 酸、瓜氨酸或鳥氨酸。
7.權(quán)利要求1的用途，其中R1和R2中的至少一個為天冬氨酸的側(cè)鏈或谷氨酸的側(cè)鏈。
8.權(quán)利要求1的用途，其中R1為天冬氨酸的側(cè)鏈或谷氨酸的側(cè)鏈，并且R2為丙氨酸的 側(cè)鏈或酪氨酸的側(cè)鏈。
9.權(quán)利要求1的用途，其中(a)R1和R2，可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、 纈氨酸、正纈氨酸、α “氨基丁酸、亮氨酸、異亮氨酸、或正亮氨酸；或(b)R1為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α-氨基丁 酸、亮氨酸、異亮氨酸、或正亮氨酸，并且R2為-CH2-CH2-CH2-并且與鄰近的氮原子一起形成 脯氨酸。
10.權(quán)利要求1的用途，其中R1為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基酸為甘氨酸或丙氨酸，并 且R2為亮氨酸的側(cè)鏈或為-CH2-CH2-CH2-并且與鄰近的氮原子一起形成脯氨酸。
11.權(quán)利要求1的用途，其中R1和R2中的至少一個為甲硫氨酸的側(cè)鏈或精氨酸的側(cè)鏈。
12.權(quán)利要求1 11中任一項的用途，其中所述動物為人。
13.權(quán)利要求1 12中任一項的用途，其中所述T-細胞介導(dǎo)的疾病為移植排斥、移植 物抗宿主病、不需要的遲發(fā)型超敏反應(yīng)、T-細胞介導(dǎo)的肺部疾病或自身免疫疾病。
14.權(quán)利要求1 12中任一項的用途，其中所述T-細胞介導(dǎo)的疾病為自身免疫疾病。
15.權(quán)利要求1 12中任一項的用途，其中所述T-細胞介導(dǎo)的疾病為T-細胞介導(dǎo)的 肺部疾病。
16.權(quán)利要求1 12中任一項的用途，其中所述T-細胞介導(dǎo)的疾病為多發(fā)性硬化癥、 神經(jīng)炎、多發(fā)性肌炎、牛皮癬、白斑病、舍格倫綜合癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、自身免 疫胰腺炎、炎性腸疾病、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、腹部疾病、腎小球腎炎、硬皮病、結(jié)節(jié)病、自 身免疫性甲狀腺病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、重癥肌無力、艾迪生病、自身免疫眼色素視 網(wǎng)膜炎、尋常性天皰瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬變、惡性貧血、或全身性紅斑狼瘡。
17.權(quán)利要求1 12中任一項的用途，其中所述T-細胞介導(dǎo)的疾病為多發(fā)性硬化癥。
18.權(quán)利要求1 12中任一項的用途，其中所述T-細胞介導(dǎo)的疾病為全身性紅斑狼瘡。
19.權(quán)利要求1 12中任一項的用途，其中所述T-細胞介導(dǎo)的疾病為肺纖維化或特發(fā) 性肺纖維化。
20.具有下式的二酮哌嗪或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制T-細胞激活的藥 物中的用途
21.權(quán)利要求20的用途，其中R1、R2可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨 基酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α-氨基異丁酸、2，4_ 二氨基丁酸、2，3-二氨基 丁酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、 精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、對_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素或鳥氨 酸。
22.權(quán)利要求20的用途，其中R1、! 2可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基 酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α-氨基異丁酸、2，4_ 二氨基丁酸、2，3-二氨基丁 酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、羥賴氨酸、精氨酸、高 精氨酸、瓜氨酸、對_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、 青霉胺或鳥氨酸。
23.權(quán)利要求20的用途，其中R1、R2可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨 基酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α-氨基異丁酸、2，4_ 二氨基丁酸、2，3-二氨基 丁酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、羥賴氨酸、精氨酸、 高精氨酸、瓜氨酸、對_氨基苯丙氨酸、酪氨酸、甲狀腺素或鳥氨酸。
24.權(quán)利要求20的用途，其中R1和R2中的至少一個為天冬氨酸的側(cè)鏈或谷氨酸的側(cè)鏈。
25.權(quán)利要求20的用途，其中R1為天冬氨酸的側(cè)鏈或谷氨酸的側(cè)鏈，并且R2為丙氨酸 的側(cè)鏈或酪氨酸的側(cè)鏈。
26.權(quán)利要求20的用途，其中(a)R1和R2，可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、 纈氨酸、正纈氨酸、α “氨基丁酸、亮氨酸、異亮氨酸、或正亮氨酸；或(b)R1為氨基酸的側(cè)鏈，其中該氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α-氨基丁 酸、亮氨酸、異亮氨酸、或正亮氨酸，并且R2為-CH2-CH2-CH2-并且與鄰近的氮原子一起形成 脯氨酸。
27.權(quán)利要求20的用途，其中R1為甘氨酸的側(cè)鏈或丙氨酸的側(cè)鏈，并且R2為亮氨酸的 側(cè)鏈或為-CH2-CH2-CH2-并且與鄰近的氮原子一起形成脯氨酸。
28.權(quán)利要求20的用途，其中R1和R2中的至少一個為甲硫氨酸的側(cè)鏈、或精氨酸的側(cè)鏈。
29.權(quán)利要求20 28中任一項的用途，其中所述動物為人。
30.權(quán)利要求20 29中任一項的用途，其中所述藥物是用于治療由活化的T-細胞引 起的、加重的、或牽涉到活化的T-細胞的炎癥或炎性疾病。
31.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和具有下式的二酮哌嗪或其生理學(xué) 上可接受的鹽作為活性成分
32.權(quán)利要求31的組合物，其中R5和R6可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中該 氨基酸為丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α-氨基異丁酸、亮氨酸、異 亮氨酸、正亮氨酸、絲氨酸、 高絲氨酸或蘇氨酸。
33.權(quán)利要求31的組合物，其中R5和R6可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中 該氨基酸為2，4_ 二氨基丁酸、2，3_ 二氨基丁酸、賴氨酸、羥賴氨酸、高精氨酸、瓜氨酸或鳥 氨酸。
34.權(quán)利要求31的組合物，其中R5和R6可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中 該氨基酸為絲氨酸、高絲氨酸或蘇氨酸。
35.權(quán)利要求31的組合物，其中R5為氨基酸的側(cè)鏈，該氨基酸為丙氨酸、纈氨酸、正纈 氨酸、α “氨基異丁酸、亮氨酸、異亮氨酸或正亮氨酸；并且R6為氨基酸的側(cè)鏈，該氨基酸是絲氨酸、高絲氨酸或蘇氨酸。
36.權(quán)利要求31的組合物，其中R5和R6可以相同或不同，每個為氨基酸的側(cè)鏈，其中 該氨基酸為2，4- 二氨基丁酸、2，3- 二氨基丁酸、瓜氨酸或鳥氨酸。
全文摘要
本發(fā)明提供使用某些二酮哌嗪類來治療T-細胞介導(dǎo)的疾病的方法和抑制T-細胞激活的方法。本發(fā)明也提供合成二酮哌嗪類的方法和包含某些二酮哌嗪類的藥物組合物。本發(fā)明還提供通過增加或者減少組合物中二酮哌嗪類的含量來制備蛋白和肽的改良藥物組合物的方法和所得的改良藥物組合物。
文檔編號A61KGK101947306SQ20101019323
公開日2011年1月19日 申請日期2004年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月15日
發(fā)明者戴維·巴-奧爾, 拉斐爾·巴-奧爾, 理查德·希蒙科維茨 申請人:Dmi生物科學(xué)公司