專利名稱：子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及子宮內(nèi)膜異位癥以及相關(guān)疾患和病癥的治療方法。
背景技術(shù)：
在 The Merck Manna 1,17th edition, Merck & Co. , Inc. , ffhitehouse Station, New Jersey, USA, chapter 239中，子宮內(nèi)膜異位癥定義為“一種功能性的子宮內(nèi)膜組織出 現(xiàn)在子宮腔外的非惡性疾患”。它有時(shí)稱作子宮外子宮內(nèi)膜異位癥或者外在性子宮內(nèi)膜異 位癥。子宮內(nèi)膜異位組織含有雌激素和孕激素受體，使其可以隨著月經(jīng)周期中激素水平的 變化而生長和分化。子宮內(nèi)膜異位癥通常限于腹部器官的腹膜表面或者漿膜表面，常見于 卵巢、闊韌帶后部、后盲管、以及子宮骶韌帶(有時(shí)形成子宮骶結(jié)節(jié))。較少見的部位包括小 腸和大腸、輸尿管、膀胱、陰道、手術(shù)疤痕、胸膜、以及心包的漿膜表面。子宮內(nèi)膜異位癥的臨 床表現(xiàn)為骨盆疼痛、骨盆包塊、月經(jīng)改變和不孕，而位于腸道或膀胱的病變可在排便或排尿 過程中引起疼痛、腹脹、以及隨著月經(jīng)而出現(xiàn)的直腸出血(大多數(shù)子宮內(nèi)膜異位植入物在 月經(jīng)期間都會(huì)出血)。卵巢或附件結(jié)構(gòu)上的子宮內(nèi)膜異位植入物可以形成子宮內(nèi)膜瘤(一 種位于卵巢的囊性包塊)或附件粘連。據(jù)報(bào)道，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)現(xiàn)于10%-15%的25-44 歲之間月經(jīng)活躍的女性，以及25% -50%的不孕女性。內(nèi)在性子宮內(nèi)膜異位癥包括腺肌病(adenomyosis)或者腺肌瘤。腺肌病，又稱子 宮內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥，為子宮內(nèi)膜組織侵入子宮肌肉組織(子宮肌層)。如果病變彌漫，稱 為腺肌??；而如果病變局限于子宮的較小區(qū)域則稱為腺肌瘤。僅在少數(shù)患者引起癥狀，通 常在育齡晚期。月經(jīng)過多和月經(jīng)間期出血是最常見的主訴，其次是疼痛(尤其是痛經(jīng))以 及膀胱和直腸壓迫。現(xiàn)在，人們不再認(rèn)為口服類固醇類避孕藥以及GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑有 效，相反口服避孕藥還可能使癥狀加重。僅手術(shù)(肌瘤切除術(shù)或者子宮切除術(shù))被認(rèn)為是 有療效的。子宮內(nèi)膜異位癥的治療包括藥物抑制卵巢功能以阻止子宮內(nèi)膜植入物的生長和 活性、保守性手術(shù)切除盡可能多的子宮內(nèi)膜異位組織、前二種治療的組合應(yīng)用以及全子宮 切除術(shù)，通常同時(shí)切除卵巢和輸卵管。藥物治療包括雌激素抑制，例如采用雌激素/孕激 素組合制品的連續(xù)性口服避孕(通常副作用包括腹脹、乳房觸痛、突破出血以及深靜脈血 栓形成)；促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑或拮抗劑，例如鼻內(nèi)萘法瑞林以及皮下或緩 釋型利普安(通常副作用包括潮熱、情緒不穩(wěn)、陰道干燥、以及骨骼失礦質(zhì)，但由于骨質(zhì)流 失的危險(xiǎn)，該治療通常限制在少于6個(gè)月)；雄激素，例如口服達(dá)那唑(通常副作用包括男 性化效應(yīng)如體重增加、痤瘡和多毛，以及其它的副作用，包括情緒不穩(wěn)、萎縮性陰道炎、肝功 能障礙以及對脂類的不良作用)；以及孕激素，例如口服和/或肌內(nèi)甲羥孕酮(通常的副作 用包括突破出血、體重增加、情緒不穩(wěn)、抑郁以及萎縮性陰道炎)。
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例如，Lamb，美國專利第4，038，389號披露了一種甲羥孕酮的水性腸外配方 (INN-被稱為醋酸甲羥孕酮)，其包含混合物中的200-600g. L—1微粉化的甲羥孕酮的混懸 齊U，該混合物包含水、硫酸鈉、季銨潤濕劑、以及甘油、丙二醇、聚乙二醇、或者聚丙二醇，可選地含有親水膠體。Labrie，美國專利第5，362，720號披露了一種治療乳腺和子宮內(nèi)膜癌、骨質(zhì)疏松 癥以及子宮內(nèi)膜異位癥的方法，該治療方法是通過低劑量應(yīng)用孕激素或者其它具有促成雄 性性狀活性及微弱男性化活性的類固醇衍生物，如甲羥孕酮。提出了多種給藥途徑，其中優(yōu) 選皮下緩釋，旨在達(dá)到低于50nmol. L—1的血清濃度，根據(jù)患者的反應(yīng)，優(yōu)選在lnmol. L—1到 10、15 或者 25nmol. Γ1 之間。Bologna et al.，美國專利第5，543，150號披露了一種用于子宮內(nèi)膜癌預(yù)防的黃 體酮治療法，該方法采用相對較低的血清黃體酮濃度(例如1-6 μ g. L—1)，并用交聯(lián)的聚卡 波非作為載體經(jīng)陰道遞送來實(shí)現(xiàn)。國際PCT申請第WO 00/15766號、美國專利第6，287，602號以及美國專利申請公 開第2002/0012703號各自描述了治療細(xì)胞增生性疾病(如癌癥，包括子宮內(nèi)膜癌)的藥物 配方，其包括高爾基體干擾劑、生物相容性載體、以及溶劑。高爾基體干擾劑為布雷菲德菌 素A，而生物相容性載體為甲殼質(zhì)或者殼聚糖。該配方可以包括另外的活性試劑，包括甲羥 孕酮，并且據(jù)稱優(yōu)選的給藥途徑是瘤內(nèi)或病變內(nèi)(定義為與腫瘤足夠接近的區(qū)域以便活性 試劑可以對腫瘤本身表現(xiàn)出預(yù)期的藥理學(xué)活性)給藥。國際PCT申請第WO 02/28387號以及美國專利申請公開第2002/0061303號各自 披露了一種配方，該配方含有高爾基體干擾劑(例如WO 00/15766中描述的試劑)、溶劑以 及藥學(xué)上可接受的載體，其中高爾基體干擾劑的量可以抑制血管生成但無細(xì)胞毒性。這些 配方用于醫(yī)治需要抗血管生成治療的患者。國際PCT公開第WO 00/21511號披露了皮下孕激素用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的應(yīng) 用。據(jù)稱合適的孕激素包括甲羥孕酮、黃體酮、炔諾酮、去氧孕酮、以及左炔諾孕酮。Ragavan et al.，美國專利第6，416，778號描述了用于藥物局部遞送的配方，包括 類固醇例如黃體酮、雌激素、抗雌激素以及抗孕酮，尤其是微顆?；蚣{米顆粒配方中的微粉 化的達(dá)那唑。這些配方可以用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜細(xì)菌感染、癌癥、以及內(nèi)分 泌疾病。這些治療中沒有一個(gè)如預(yù)期的那樣有效，因此需要開發(fā)針對子宮內(nèi)膜異位癥的有 效的藥物治療，子宮內(nèi)膜異位癥包括子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、 子宮骶韌帶的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)或腺肌結(jié)節(jié)以及其它部位的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)如疤痕子 宮內(nèi)膜異位癥。因此在本發(fā)明的目標(biāo)中，目標(biāo)之一就是提供更加有效的子宮內(nèi)膜異位癥的 治療方法及其所需的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法，子宮內(nèi)膜異位癥包括子宮外子宮內(nèi)膜 異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)或腺肌結(jié)節(jié)以及其 它部位的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)比如疤痕子宮內(nèi)膜異位癥。根據(jù)這些方法，病變內(nèi)給予有效量 的孕激素。
因此，子宮內(nèi)膜異位癥，包括子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌 瘤、子宮骶韌帶的腺肌結(jié)節(jié)以及子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)例如疤痕子宮內(nèi)膜異位癥，可以通過病 變內(nèi)給予孕激素得到有效治療，給藥方式包括但不限于經(jīng)陰道、內(nèi)窺鏡或者開放性手術(shù) (包括經(jīng)剖腹手術(shù))。為此還提供了組合物。本發(fā)明還提供了通過病變內(nèi)給藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥劑，子宮內(nèi)膜異位癥包 括子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的腺肌結(jié)節(jié)、以及其它 部位的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)如疤痕子宮內(nèi)膜異位癥。藥劑配方適于病變內(nèi)遞送，并且含有孕 激素作為活性組分。通常藥劑為活性組分的懸浮液，特別是非油基懸浮液。預(yù)期還有一些其 它配方。對藥劑進(jìn)行配制以提高藥劑在注射部位的保存力并將該處的炎性反應(yīng)減到最小。 這些配方也可以通過病變內(nèi)給藥用于纖維瘤的治療。另外，本發(fā)明還提供了孕激素在制備用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥劑中的應(yīng)用， 子宮內(nèi)膜異位癥包括子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的 腺肌結(jié)節(jié)、以及其它部位的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)如疤痕子宮內(nèi)膜異位癥，其中藥劑是通過病 變內(nèi)給藥。
具體實(shí)施例方式定義除非另有說明，否則這里所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域 的技術(shù)人員通常理解的相同的含義。本文的整個(gè)披露內(nèi)容所涉及的所有的專利、專利申請、 公開的申請和出版物、網(wǎng)站材料以及其它公開材料，除非另有指明，全部以引用方式結(jié)合于 本文中作為參考。如果本文的術(shù)語有多個(gè)定義，則在此部分的定義優(yōu)先。可以理解，如果參 考文獻(xiàn)鏈接到URL或者其它這樣的標(biāo)識(shí)符或地址，則這些標(biāo)識(shí)符可能變化，并且因特網(wǎng)上 的特定信息也可能會(huì)變化，但等效信息眾所周知并且可以容易地獲得，例如通過搜索因特 網(wǎng)和/或適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)庫。另外參考文獻(xiàn)證實(shí)了這些信息的可用性及其公眾傳播。在本申請以及其權(quán)利要求中，除非上下文另有指明，單數(shù)包括復(fù)數(shù)。因此，提到一 種孕激素包括提到兩種或兩種以上孕激素，提到一種賦形劑則包括提到兩種或兩種以上賦 形劑，等等。如在本文中所使用的，“子宮內(nèi)膜異位癥”指的是功能性子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在除了 子宮內(nèi)膜以外的身體部位(也就是宮腔外)或者出現(xiàn)于子宮肌層內(nèi)的任何非惡性疾患。對 于本文來說，它還包括病變中出現(xiàn)腺肌組織的疾病，例如腺肌病/腺肌瘤。因此術(shù)語“子宮 內(nèi)膜異位癥”包括如在The Merck Manual中所定義的“子宮內(nèi)膜異位癥”和腺肌病，其中， 前者子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在宮腔外，包括子宮骶結(jié)節(jié)、子宮內(nèi)膜瘤、附件粘連；后者子宮內(nèi)膜 組織出現(xiàn)在子宮肌層內(nèi)。因此，如在本文中所使用的，子宮內(nèi)膜異位癥包括的病癥通常指的是子宮外子宮 內(nèi)膜異位癥(或如在The Merck Manual中定義的子宮內(nèi)膜異位癥)、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、 腺肌瘤、子宮骶韌帶的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)或腺肌結(jié)節(jié)、其它部位的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)如疤 痕子宮內(nèi)膜異位癥，以及功能性子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外部位的任何非惡性疾
)Qi、O如在本文中所使用的，“子宮內(nèi)膜異位組織”為在子宮內(nèi)膜異位癥中見到的子宮內(nèi)
6膜組織，即出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外部位的子宮內(nèi)膜組織。子宮肌層組織指的是子宮肌肉層內(nèi) 的組織。這種組織也出現(xiàn)在本文所治療的病變中。如在本文中所使用的，“治療”包括下述的一個(gè)或多個(gè)降低癥狀的頻率和/或嚴(yán) 重程度、消除癥狀和/或其潛在原因、以及改善或者治療損害。因此，子宮內(nèi)膜異位癥的治 療包括如減輕患子宮內(nèi)膜異位癥婦女所遭受的疼痛，和/或促成子宮內(nèi)膜異位病變的消退 或消失。孕激素的“有效量”意為達(dá)到定義的“治療”效果的足夠的量。治療在獲得期望療 效的同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)不希望的效應(yīng)(“副作用”)，所以開藥或者進(jìn)行治療的醫(yī)師在決定如何 組成恰當(dāng)?shù)摹坝行Я俊睍r(shí)，將權(quán)衡可能的益處和可能的危險(xiǎn)。另外，因?yàn)椴煌瑡D女之間的子 宮內(nèi)膜異位組織的量不盡相同，所以孕激素給藥的“有效量”也可能變化。因此不可能指定 一個(gè)精確的“有效量”。然而，考慮到本文所披露的內(nèi)容，熟練的醫(yī)生能夠確定任何個(gè)體患者 的恰當(dāng)?shù)摹坝行Я俊?。如在本文中所使用的，“病變?nèi)給藥”指的是給藥至病理性區(qū)域內(nèi)部或區(qū)域之內(nèi)。 通過注射入病變內(nèi)部和/或滴注入事先存在的空腔例如子宮內(nèi)膜瘤內(nèi)來進(jìn)行給藥。關(guān)于本 文提供的子宮內(nèi)膜異位癥的治療，病變內(nèi)給藥指的是在子宮內(nèi)膜異位組織或這種組織形成 的囊腫之內(nèi)進(jìn)行治療，例如通過注射入囊腫內(nèi)部。“病變內(nèi)給藥”也包括對如此接近子宮內(nèi) 膜異位組織的組織內(nèi)部給藥以便孕激素可以直接對子宮內(nèi)膜異位組織發(fā)揮作用，但是不包 括對遠(yuǎn)離子宮內(nèi)膜異位組織的組織給藥，此時(shí)孕激素要通過體循環(huán)對子宮內(nèi)膜異位組織發(fā) 揮作用。病變內(nèi)給藥或遞藥包括經(jīng)陰道、內(nèi)窺鏡或者開放性手術(shù)給藥(包括但不限于經(jīng)過 剖腹手術(shù))。如在本文中所使用的，經(jīng)陰道指的是全部過程，包括通過陰道進(jìn)行的藥物遞送，包 括陰道內(nèi)遞送和經(jīng)陰道聲像圖檢查(經(jīng)陰道超聲波檢查)。如在本文中所使用的，受治療者包括任何哺乳動(dòng)物，具代表性的是雌性哺乳動(dòng)物， 包括人類，治療就是為其所設(shè)想的。受治療者也稱作患者。如在本文中所使用的，用于單劑量給藥的配方意思是可以直接給藥而無需進(jìn)一步 調(diào)整(例如稀釋)的組合物。如在本文中所使用的，組合指兩項(xiàng)或多項(xiàng)之間的任何聯(lián)合。如在本文中所使用的，組合物指的是任何混合物。它可以是溶液、懸浮液、液體、粉 末、糊劑、水性、非水性或者其任意組合。如在本文中所使用的，流體指任何可以流動(dòng)的組合物。因此流體包括半固體、糊 劑、溶液、水性混合物、凝膠、洗液、乳膏形式的組合物，以及其它這樣的組合物。如在本文中所使用的，試劑盒是一種帶包裝的組合，其可選地包括用于該用途的 組合和/或其它反應(yīng)和組分的使用說明書。藥劑適合在這些方法中使用的藥劑含有孕激素作為活性組分。典型的是它包含孕激素 作為單一的活性組分。藥劑的孕激素含量是這樣的以便在一定量的適于病變內(nèi)給藥的藥劑 中提供有效量的孕激素，例如孕激素的濃度為1-50% (w/v)，如5-25%，例如約5-20%，如 10% (w/v) 0孕激素將被減小為適于通過注射進(jìn)行病變內(nèi)給藥的粒度。如果孕激素將在藥 劑中給藥，其中其為溶液或者懸浮液，則孕激素最好微粉化，例如減小為一定的細(xì)度，以致99重量％的微粒的粒度小于10 μ m,以及75重量％的微粒的粒度小于5 μ m。微粉化的微粒 可以為任何適當(dāng)?shù)拇笮?，包括大?0 μ m，并且可以直至100 μ m的粒度。例如，孕激素可以為下述的一種或者多種黃體酮、去氧孕酮、依托孕烯 (etonogestrel)、孕二烯酮、左炔諾孕酮、甲羥孕酮、炔諾酮、炔諾肟酯以及炔諾孕酮。每個(gè) 病變孕激素的典型用量在活性上相當(dāng)于0. 2-5g黃體酮，例如l-2g黃體酮。合適的賦形劑是眾所周知的，并且包括但不限于水性(或者水可溶混的)以及非 水性溶劑。典型的非水性溶液藥劑的制備如下混合溶劑、將剩余的賦形劑和孕激素溶解到 溶劑混合物中、消毒并過濾得到的溶液、并將其裝入無菌容器。現(xiàn)有的孕激素的可注射制劑，例如黃體酮，是油基的，因而不能注射入生殖道組 織。本文提供的配方不是油基的，因此可以避免與油基制劑相關(guān)的炎性過程。另外還包括 含有微粒懸浮液(懸浮體)的配方，其可以增加局部組織的藥物濃度。用于該藥劑的溶劑包括但不限于水、C2_6鏈烷醇、二醇和多元醇例如丙二醇、甘油、 聚乙二醇、以及聚丙二醇。賦形劑包括但不限于溶解促進(jìn)劑，其可以包括上面提到的鏈 烷醇、二醇和多元醇；緩沖劑，例如醋酸鹽、檸檬酸鹽、以及磷酸/磷酸鹽的組合物；潤濕劑 (表面活性劑)例如季銨鹽、聚氧乙烯醚例如辛苯昔醇、聚山梨酯、聚氧乙基化山梨坦酯、 以及其它陰離子、非離子和陽離子表面活性劑；螯合劑例如依地酸二鈉以及其它依地酸鹽； 抗氧化劑例如抗壞血酸及其鹽類和酯類、BHA, BHT、亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽、生育酚及其酯 類；抗微生物劑例如但不限于氯丁醇、對羥基苯甲酸酯類及其鹽類和酯類、硫柳汞、芐索氯 銨、苯扎氯銨；滲透劑(tonicifier)例如電解質(zhì)如氯化鈉以及單糖類和二糖類，例如右旋 糖。藥劑(包括水性藥劑)還可以含有增粘劑和懸浮劑例如親水膠體，如右旋糖苷、 明膠、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇和聚維酮、以及離子性親水膠體例如羧甲基纖 維素鈉。非水性藥劑能夠完全溶解孕激素，但是如果其不能完全溶解孕激素，它們也可以 含有增粘劑和懸浮劑。合適的賦形劑及其配方的進(jìn)一步指導(dǎo)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解(參 見，例如，標(biāo)準(zhǔn)藥物參考書如 “Remington :TheScience and Practice of Pharmacy", 20th edition, A. Gennaro, ed. , Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, USA)。典型的懸浮液藥劑例如含水懸浮液的制備如下混合溶劑、將剩余的賦形劑溶解 到溶劑混合物中、消毒所得到的溶液(例如通過無菌過濾)、加入已經(jīng)滅菌的孕激素、研磨 和/或混合得到的懸浮液使其均一、消毒懸浮液(例如通過加熱或過濾)、如有必要進(jìn)行過 濾、裝入無菌容器(常用容積在1到IOmL之間)。藥劑可以配制成用于直接給藥(單劑量) 或者配制成給藥前在載體內(nèi)進(jìn)行稀釋。盡管任何含有適于病變內(nèi)給藥的藥劑的孕激素均可用于這些方法，但本文還是提 供了一些特殊藥劑。這些特殊藥劑配制成懸浮液(典型的是微粉化的懸浮液)，并含有一 定濃度的孕激素，以將約為0. 2-5g黃體酮，例如l-2g黃體酮/劑量，遞送到病變處，濃度為 1-50% (w/v) 0下面的實(shí)施例1描述了一種本文提供的示例性的懸浮液藥劑。該藥劑可以作為制造的制品包裝，包括包裝材料、本發(fā)明的藥劑(其被配制用于 單劑量給藥用于病變內(nèi)給藥以治療子宮內(nèi)膜異位癥的病變內(nèi)給藥的單劑量給藥)、以及標(biāo) 簽(表明該藥劑通過病變內(nèi)給藥用于治療子宮內(nèi)膜異位癥)。本發(fā)明提供了該藥劑與一種或多種針的組合(產(chǎn)品)。另外本發(fā)明還提供了實(shí)施本文方法的試劑盒。這些試劑盒包括一種或多種容器(例如密封的小瓶)，裝有足夠的用 于單劑量給藥的藥物組合物，以及一種或多種適于病變內(nèi)注射治療子宮內(nèi)膜異位癥的注射 針，例如20G(gaUge，刻度)注射針。該配方可以用如安瓿或者小瓶等容器提供。試劑盒可 以包括獨(dú)立的或者預(yù)載的注射器和針頭，還可以包括無菌水，當(dāng)需要時(shí)用于稀釋配方，其取 決于病變大小以及其它參數(shù)。治療方法本文提供的子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法利用孕激素的病變內(nèi)給藥，其中孕激素配 制成藥劑，特別是非油基配方。給藥是通過注射入子宮內(nèi)膜異位組織或由這樣的組織形成 的囊腫的內(nèi)部，或者注射入直接環(huán)繞子宮內(nèi)膜異位組織的組織，二者是如此接近以至使孕 激素能夠直接作用于子宮內(nèi)膜異位組織。典型地，通過例如腹腔鏡或者超聲使該組織可視化，而孕激素是通過病變內(nèi)(囊 腫內(nèi))注射給藥，其通過例如在超聲引導(dǎo)下或者借助任何其它合適的方法直接可視化?？?以使用合適量的孕激素，其以每個(gè)病變/囊腫約l_2gm黃體酮來表示。精確的量通常根據(jù) 病例來決定，其依賴于一些參數(shù)，例如子宮內(nèi)膜異位組織包塊的大小、給藥方式、以及次數(shù) 和治療之間的時(shí)間間隔。其它孕激素的量應(yīng)該相當(dāng)于一定量的黃體酮(的療效)，如有必要 其可以進(jìn)行體外和/或體內(nèi)分析。黃體酮可以根據(jù)可應(yīng)用于不同國家的不同藥典像USP/ NF/BP/IP等進(jìn)行分析。遞送正如已經(jīng)指出的，本文的方法采用藥劑的病變內(nèi)遞送，直至病變內(nèi)部。病變內(nèi)遞送 包括例如，經(jīng)陰道、內(nèi)窺鏡或者開放性手術(shù)給藥(包括經(jīng)剖腹手術(shù))。遞送可以通過如下 方法實(shí)現(xiàn)采用如注射針或其類似裝置注射、或者通過類似的可注射的或注射器樣的裝置 (其可以遞送入病變內(nèi)部)進(jìn)行遞送，如經(jīng)陰道、用內(nèi)窺鏡或者通過開放性手術(shù)給藥(包括 經(jīng)剖腹手術(shù))。在實(shí)施這些方法時(shí)，遞送可以與病變內(nèi)容物的抽吸相結(jié)合。例如，遞送包括陰道內(nèi) 和經(jīng)陰道遞送。對于陰道內(nèi)/經(jīng)陰道遞送來說，可以應(yīng)用超聲探測器來引導(dǎo)注射針從陰道 進(jìn)入病變(例如子宮內(nèi)膜瘤和子宮骶結(jié)節(jié))的遞送。在超聲引導(dǎo)下，探測器尖端置于病變 內(nèi)部，如有必要，將病變內(nèi)容物吸出，并且將制劑注射入病變內(nèi)部。遞送系統(tǒng)在示范性的遞送系統(tǒng)中，一支17G到20G的注射針可以用于藥物注射。這樣的系 統(tǒng)可以用于病變內(nèi)遞送，包括但不限于經(jīng)陰道、內(nèi)窺鏡或者開放性手術(shù)給藥(包括經(jīng)剖腹 手術(shù))。為了治療子宮內(nèi)膜瘤，采用17G或18G的注射針在超聲引導(dǎo)下，吸出病變濃稠的內(nèi) 容物，并遞送制劑。所采用的注射針的長度有賴于病變的深度。可以采用預(yù)載式注射器以 及其它可以避免需要重裝藥物的給藥系統(tǒng)。下面的實(shí)施例僅是為了說明的目的而不是用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1含有黃體酮的懸浮液藥劑的制備無菌條件下，約22°C，將聚乙二醇400 (100ml)攪拌溶于水。往得到的溶液中依次 加入下列物質(zhì)并攪拌10gm羧甲基纖維素鈉、0. lgm對羥基苯甲酸甲酯、0. lgm對羥基苯甲 酸丙酯、以及l(fā)ml聚山梨酯80 (吐溫80)。然后加入微粉化的黃體酮(40g，無菌)，攪拌混合物直至得到均勻的懸浮液。該懸浮液通過高壓滅菌、然后過濾以確保均勻，接著分成等份裝 入無菌條件下密封的小瓶。最終的配方是一種白色懸浮液，該白色懸浮液含有l(wèi)OOmg/mL黃 體酮，PH在4到7. 5之間，粘度為53-60cP，能夠方便地用標(biāo)準(zhǔn)的17G至20G的注射針進(jìn)行 注射。該懸浮液存儲(chǔ)時(shí)均勻并穩(wěn)定，而沒有任何沉淀。實(shí)施例2 年輕婦女，患有已證實(shí)的4級子宮內(nèi)膜異位癥，曾做過兩次骨盆手術(shù)，表現(xiàn)為復(fù)發(fā) 性的雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜瘤、不孕以及骨盆劇烈疼痛一名28歲的婦女主訴骨盆劇烈疼痛、痛經(jīng)、以及不孕，持續(xù)三年。一年前曾因?yàn)轭?似主訴的處理進(jìn)行了腹腔鏡檢查，發(fā)現(xiàn)4級子宮內(nèi)膜異位癥、5到6厘米的雙側(cè)卵巢子宮內(nèi) 膜瘤、閉塞性POD、輸卵管周以及卵巢側(cè)粘連，當(dāng)時(shí)進(jìn)行了治療。由于病變持續(xù)存在，她開始 口服達(dá)那唑，每天800mg，達(dá)4個(gè)月。隨后就是腹腔鏡檢查后6個(gè)月進(jìn)行了骨盆重建手術(shù)。 進(jìn)行了剖腹手術(shù)、雙側(cè)卵巢囊腫切除術(shù)以及粘連松解術(shù)。手術(shù)后，她經(jīng)歷過幾個(gè)周期的誘導(dǎo) 排卵及懷孕處理，但均未成功。她的癥狀復(fù)發(fā)了。體檢再加上超聲評估證實(shí)卵巢出現(xiàn)了復(fù)發(fā)性的子宮內(nèi)膜異位囊 腫，右側(cè)4厘米以及左側(cè)5厘米。在超聲引導(dǎo)下，用18G的注射針從囊腫中抽吸出25cc巧克力色的流體。鹽水沖洗 后，往每個(gè)囊腫內(nèi)滴注實(shí)施例1的懸浮液中的2g黃體酮。該患者通過疼痛評分(目測類比 法)、直接問卷和超聲檢查進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測。12周末時(shí)，超聲檢查顯示她兩側(cè)卵巢正常，而且 不再感到疼痛。她經(jīng)歷了兩個(gè)周期的超排卵和人工受精(IUI)。在第二個(gè)治療周期時(shí)她懷 孕了，正在妊娠中。實(shí)施例341歲，4級有癥狀的子宮內(nèi)膜異位癥以及子宮骶腺肌結(jié)節(jié)幾年前，一名從未生育過的41歲的婦女被診斷為子宮內(nèi)膜異位癥。1990年診斷 為4級子宮內(nèi)膜異位癥時(shí)接受了剖腹手術(shù)，當(dāng)時(shí)做的是骨盆重建術(shù)。隨后她經(jīng)歷了反復(fù)的 藥物治療的嘗試，包括口服避孕藥、達(dá)那唑、以及緩釋型GNRH類似物。她還曾接受了一次失 敗的IVF嘗試。當(dāng)生活質(zhì)量由于骨盆和直腸的劇烈疼痛而受到干擾時(shí)，她提出了子宮切除 術(shù)的請求。體檢和超聲評估顯示她有右側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜瘤、子宮固定、左側(cè)卵巢觸痛、以及子 宮骶腺肌結(jié)節(jié)。在超聲引導(dǎo)下，經(jīng)陰道對子宮內(nèi)膜瘤進(jìn)行了抽吸。將實(shí)施例1的懸浮液中 的2g黃體酮滴注入子宮內(nèi)膜瘤內(nèi)部，腺肌結(jié)節(jié)則進(jìn)行注射。10天以內(nèi)，她報(bào)告說骨盆疼痛 有所改善。在接下來15個(gè)月的隨訪中，癥狀未復(fù)發(fā)。就痛經(jīng)、性交困難和骨盆疼痛而論，她 的生活質(zhì)量得到了顯著改善，再也沒有要求過任何創(chuàng)傷性手術(shù)。實(shí)施例437歲，患有卵巢、膀胱和疤痕的子宮內(nèi)膜異位癥一名37歲的經(jīng)產(chǎn)婦，1987年因?yàn)楫a(chǎn)科原因?qū)嵤┝讼露纹矢巩a(chǎn)術(shù)。1995年疤痕上 出現(xiàn)包塊性病變。該病變被切除并證明是疤痕子宮內(nèi)膜異位癥。隨后于2000年出現(xiàn)慢性 骨盆疼痛以及泌尿癥狀。體檢、超聲檢查和膀胱鏡檢查顯示右側(cè)卵巢有子宮內(nèi)膜瘤、接近疤 痕的膀胱壁有子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)。抽吸了子宮內(nèi)膜瘤后往囊腫內(nèi)滴注Ig黃體酮。進(jìn)行了膀胱鏡檢查，并且往膀胱內(nèi)每個(gè)結(jié)節(jié)各滴注lg黃體酮。隨后進(jìn)行了 12個(gè)月以上的隨訪，該患者保持無癥狀。就骨盆疼痛和泌尿癥狀而論 她的生活質(zhì)量已變?yōu)榱己谩１苊饬舜笮凸桥枋中g(shù)，即經(jīng)腹全子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管卵巢切 除術(shù)、膀胱壁切除以及重建。實(shí)施例543歲圍絕經(jīng)期婦女，患有子宮內(nèi)膜瘤、子宮腺肌病和骨盆疼痛2001年9月，一名43歲的經(jīng)產(chǎn)婦被介紹引見，主訴有骨盆劇烈疼痛、左下腹疼痛以 及嚴(yán)重的痛經(jīng)。常規(guī)使用止痛劑和解痙劑不能減輕疼痛。體檢和超聲檢查顯示子宮腺肌病 和左側(cè)卵巢的子宮內(nèi)膜瘤。該患者已被勸說接受經(jīng)腹全子宮切除術(shù)，但是她請求保守治療， 并希望可以避免手術(shù)以及失去卵巢的可能性。經(jīng)陰道對子宮內(nèi)膜瘤進(jìn)行了抽吸，將實(shí)施例1的懸浮液中的2g黃體酮滴注入腔 內(nèi)，隨后是陰道內(nèi)給與微粉化的黃體酮達(dá)8周。該患者保留了卵巢，而且近兩年沒有癥狀。因?yàn)閷τ诒绢I(lǐng)域的技術(shù)人員來說做調(diào)整是顯而易見的，所以本發(fā)明僅由所附權(quán)利 要求的范圍所限制。
權(quán)利要求
一種用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物制劑，包括(a)藥學(xué)有效量的微粉化形式的孕激素；和(b)用于注射的水；其中所述制劑是非油基懸浮液；其中在病變內(nèi)給予所述制劑后，減輕與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的癥狀；以及其中所述制劑包括0.2-5g選自由黃體酮、孕二烯酮和炔諾肟酯組成的組中的孕激素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述孕激素是黃體酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中所述制劑包括所述孕激素作為單一的活性組分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)項(xiàng)所述的制劑，其被配制成用于單劑量給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)所述的制劑，其中所述孕激素被微粉化為小于 100 μ m的細(xì)度。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述孕激素的濃度為所述制劑的 1-50% (w/v) ο
7.一種用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物制劑，包括(a)藥學(xué)有效量的微粉化形式的孕激素；和(b)用于注射的水；其中所述制劑是非油基懸浮液；其中在病變內(nèi)給予所述制劑后，減輕與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的癥狀； 其中所述制劑包括0. 2-5g的孕激素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述制劑包括所述孕激素作為單一的活性組分。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制劑，其被配制成用于單劑量給藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一權(quán)項(xiàng)所述的制劑，其中所述孕激素被微粉化為小于 100 μ m的細(xì)度。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述孕激素的濃度為所述制劑的 1-50% (w/v) ο
12.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的制劑，其中所述子宮內(nèi)膜異位癥是子宮外子宮內(nèi)膜異位 癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的腺肌結(jié)節(jié)和/或不同于子宮骶韌帶部位的 子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)。
13.—種組合產(chǎn)品，包括根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一權(quán)項(xiàng)所述的制劑；以及注射針。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合產(chǎn)品，其中所述注射針是17-20G的注射針。
15.一種試劑盒，包括根據(jù)權(quán)利要求13或者權(quán)利要求14所述的組合產(chǎn)品，以及可選的 用于所述制劑病變內(nèi)給藥的說明書。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的試劑盒，其中所述制劑裝在密封容器內(nèi)，用于單劑量給藥。
17.一種制品，包括包裝材料、被配制用于單劑量給藥的用于病變內(nèi)給藥以治療子宮 內(nèi)膜異位癥的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一權(quán)項(xiàng)所述的制劑、以及標(biāo)簽，所述標(biāo)簽顯示所述 制劑是用于經(jīng)病變內(nèi)給藥以治療子宮內(nèi)膜異位癥。
18.一種用于治療纖維瘤的藥物制劑，包括 (a)藥學(xué)有效量的微粉化形式的孕激素；和(b)用于注射的水； 其中所述制劑是非油基懸浮液；其中在病變內(nèi)給予所述制劑后，減輕與纖維瘤相關(guān)的癥狀；以及其中所述制劑包括0. 2-5g選自由黃體酮、孕二烯酮和炔諾肟酯組成的組中的孕激素。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制劑，其中所述孕激素是黃體酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的制劑，其中所述制劑包括所述孕激素作為單一的活性組分。
21.根據(jù)權(quán)利要求18至20中任一權(quán)項(xiàng)所述的制劑，其被配制成用于單劑量給藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求18至21中任一權(quán)項(xiàng)所述的制劑，其中所述孕激素被微粉化為小于 100 μ m的細(xì)度。
23.根據(jù)權(quán)利要求18-225中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述孕激素的濃度為所述制劑的 1-50% (w/v) ο
全文摘要
子宮內(nèi)膜異位癥，包括子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的腺肌結(jié)節(jié)以及子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)例如疤痕子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)，可以通過孕激素的病變內(nèi)給藥有效治療，包括經(jīng)陰道、內(nèi)窺鏡或者開放性手術(shù)給藥，包括經(jīng)剖腹手術(shù)；為此還提供了組合物。
文檔編號A61KGK101849906SQ20101019323
公開日2010年10月6日 申請日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月3日
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