專(zhuān)利名稱(chēng)：非洛地平緩釋片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了一種非洛地平緩釋片的制備方法。
背景技術(shù)：
非洛地平是一種新型血管選擇性的二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑。目前臨床上應(yīng)用較多的普通片常需日服2 3次，其藥時(shí)曲線(xiàn)存在峰谷現(xiàn)象，血藥濃度過(guò)高，產(chǎn)生K+外流，導(dǎo)致低 血鉀癥，而非洛地平緩釋片只需日服1次，可有效地控制血壓，且不影響心臟的功能，療效 顯著，具有長(zhǎng)效，不良反應(yīng)發(fā)生率及程度明顯低于普通制劑等優(yōu)點(diǎn)，是一種治療高血壓的較 理想制劑?，F(xiàn)在一些專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)已經(jīng)報(bào)道了一些制備非洛地平緩釋片的的方法公開(kāi)號(hào) 為CN101103964A、CN 1640400A和CN 101292962A中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)以及美國(guó)專(zhuān)利4803081 和6726931等。上述文獻(xiàn)中，有的采用粉末直接壓片技術(shù)制備非洛地平緩釋片，雖然工藝較 簡(jiǎn)單，但是在大生產(chǎn)時(shí)會(huì)遇到粉末流動(dòng)性不好影響到片劑的含量均一性；片子硬度及脆碎 度不理想，會(huì)增加后續(xù)的包衣工序的難度。有的文獻(xiàn)采用了熔融制粒技術(shù)制備非洛地平緩釋片，此法工藝較繁瑣，需要用到 特殊的設(shè)備，生產(chǎn)成本較高，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。上述文獻(xiàn)均應(yīng)用到了濕法制粒工藝，但均是將不同粘度的高分子材料混合制粒， 這使得在大生產(chǎn)上很難選擇合適的粘合劑進(jìn)行濕法制粒，生產(chǎn)成本較高。目前尚未見(jiàn)到關(guān)于非洛地平緩釋片采用主藥與部分高分子材料混合制粒的制備 方法的專(zhuān)利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種非洛地平緩釋片及其制備方法，通過(guò)該制 備方法，有效地克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，便于大生產(chǎn)，可以利用現(xiàn)有的普通生產(chǎn)設(shè) 備，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)步驟，生產(chǎn)人員能很容易的控制工藝參數(shù)，生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。解決了緩釋 片在大生產(chǎn)中的工藝可行性問(wèn)題。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的一種非洛地平緩釋片，其特征在于是通過(guò)以下方法制備的(1)片芯的制備將占總組分重量為 10%的非洛地平、占總組分重量20% -55%的羥丙甲纖 維素的一部分以及填充劑混合，采用潤(rùn)濕劑潤(rùn)濕，進(jìn)行濕法制粒；將濕顆粒低溫烘干后，與 剩余的羥丙甲纖維素混合，加入潤(rùn)滑劑后壓片，制備成含主藥的片芯。所述羥丙甲纖維素的 一部分是占羥丙甲纖維素總質(zhì)量的40% 90%。所述羥丙甲纖維素的一部分是K100LV CR 和K4M CR中的一種，所述剩余的羥丙甲纖維素是K4M CR、K15M CR和K100M CR中的一種或 多種的混合物。(2)片芯的包衣步驟采用包衣材料進(jìn)行包衣，獲得的包衣片增重2 3%。
一種非洛地平緩釋片的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)片芯的制備將占總成分的重量百分比為 10%的非洛地平、占總組分重量的20% -55% 羥丙甲纖維素的一部分以及填充劑混合，采用潤(rùn)濕劑潤(rùn)濕，進(jìn)行濕法制粒；將濕顆粒低溫烘 干后，與剩余的羥丙甲纖維素混合，加入潤(rùn)滑劑后壓片，即含主藥的片芯；所述的羥丙甲纖 維素的一部分是占羥丙甲纖維素總質(zhì)量的40% 90%;所述的羥丙甲纖維素的一部分的型 號(hào)是K100LV CR或者K4M CR，所述剩余的羥丙甲纖維素的型號(hào)是K4M CR、K15M CR和K100M CR中的一種或多種的混合物。所述的潤(rùn)濕劑為50%以上的乙醇水溶液；所述的填充劑為乳 糖，甘露醇，預(yù)膠化淀粉，微晶纖維素，聚乙二醇中的一種或多種的混合物；所述的潤(rùn)滑劑為 硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或多種的混合物；(2)片芯的包衣步驟采用包衣材料進(jìn)行包衣，獲得的包衣片增重2 3%。采用 包衣材料為歐巴代或其他相同功能的薄膜包衣材料。所述的非洛地平優(yōu)選占總成分的重量百分比2% 5% ；所述的潤(rùn)濕劑優(yōu)選 60% 80%的乙醇水溶液；所述的羥丙甲纖維素優(yōu)選占總組分重量的25% -46%。本發(fā)明有以下積極的效果本發(fā)明的制備方法易于掌握，適于工業(yè)化的大生產(chǎn)，產(chǎn) 品得率高，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明獲得的非洛地平緩釋片與市售同類(lèi)制劑具有相似的體 外釋放曲線(xiàn)。本發(fā)明在制備片芯時(shí)用到的緩釋材料是羥丙甲纖維素，總所周知，羥丙甲纖維素 是高分子材料，遇水溶脹，性粘稠，不同型號(hào)的羥丙甲纖維素，分子量是不一樣的，遇水溶脹 后形成的溶液的粘度也不同，但在實(shí)際制備濕顆粒的過(guò)程中，很難找到一種各方面都合適 的溶劑來(lái)進(jìn)行制粒，例如對(duì)于分子量大的羥丙甲纖維素，潤(rùn)濕劑中水的比例多了，物料粘性 很大，不能制粒過(guò)篩，潤(rùn)濕劑中水的比例少了，又很難制成顆粒。這個(gè)問(wèn)題在實(shí)驗(yàn)室的小試 階段尚不是太明顯，但在工業(yè)化生產(chǎn)中尤為突出，但是為了得到合適的藥物釋放速度，分子 量大的羥丙甲纖維素(HPMC)又是必須加的。本申請(qǐng)針對(duì)以上的問(wèn)題，采用了在制濕顆粒前 后加入相同或不同型號(hào)的羥丙甲纖維素調(diào)節(jié)緩釋片中的藥物釋放速度。即采用分子量小的 羥丙甲纖維素進(jìn)行濕法制粒，這樣就比較容易制粒，大生產(chǎn)易于控制，而將另一部分羥丙甲 纖維素，在整粒后加入，滿(mǎn)足緩釋制劑對(duì)釋放度的要求，然后加入潤(rùn)滑劑壓片，這樣就很好 地解決了上面存在的問(wèn)題。在實(shí)際的緩釋片的生產(chǎn)過(guò)程中，有人為了克服藥物以及輔料的混合粉末難以采用 制濕顆粒的方法制備的缺點(diǎn)，采用直接壓片法，這種做法有可能因?yàn)榉勰┝鲃?dòng)性不好，帶來(lái) 比如得到的產(chǎn)品片重差異大，含量均一性不好，片子的硬度小等問(wèn)題，適用性很小，非洛地 平的緩釋片就不適合直接壓片法；而本發(fā)明專(zhuān)利采取部分制粒的工藝，由于物料中顆粒占 了大部分，粉末占得比例小，解決了物料的流動(dòng)性差的問(wèn)題，使得易于壓片。而傳統(tǒng)片劑的制備方法中，為了達(dá)到迅速崩解的效果通常要求加入崩解劑，崩解 劑的作用是克服粘合劑和壓片所需的物理力，加入方法有內(nèi)外加法即將部分崩解劑與藥 物混合制顆粒，另一部分加在干顆粒中，該方法產(chǎn)生的后果是當(dāng)片劑遇水時(shí)首先崩解成顆 粒，然后顆粒再崩解成細(xì)粉。崩解機(jī)理一般為，(1)毛細(xì)管作用能使片劑保持壓制片的孔 隙結(jié)構(gòu)，形成易于潤(rùn)濕的毛細(xì)管通道，能被水潤(rùn)濕，與水接觸后水能迅速隨毛細(xì)管通道進(jìn)入 片劑內(nèi)部，促使片劑崩解；(2)膨脹作用由于吸水后充分膨脹，體積增大而使片劑崩解，稱(chēng)為膨脹作用。本發(fā)明的方法中，羥丙甲纖維素作為緩釋片中的緩釋材料遇到水后發(fā)生溶脹 作用。與上述的崩解劑的機(jī)理不同，適用的對(duì)象不同。


圖1為本發(fā)明的實(shí)施例1及對(duì)市售片的釋放曲線(xiàn)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例，所有 在本發(fā)明范圍內(nèi)或等同本發(fā)明范圍內(nèi)改變均被本發(fā)明包含。羥丙甲纖維素購(gòu)自陶氏化學(xué)公司，型號(hào)為K100LV、K4MCR、K15MCR和K100MCR ；
17B型歐巴代購(gòu)自-上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司，主要成分為羥丙甲纖維素，聚乙二 E淳，二氧化鈦，色錠等等，具體組成未知。
對(duì)照樣品波依定@購(gòu)自阿斯利康制藥有限公司
實(shí)施例一
非洛地平緩釋片的制備
處方
非洛地平5g
羥丙甲纖維素K100LV CR50g
羥丙甲纖維素K4M CR28g
乳糖115g
硬脂酸鎂2g
65%乙醇適量
共制成1000片
制備工藝
1、制備片芯稱(chēng)取處方量的非洛地平、羥丙甲纖維素K100LV CR、乳糖，混合均勻
后，加入65%的乙醇溶液約80g制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，50 60°C干燥至含水率為2 3%， 整粒，加入處方量的羥丙甲纖維素K4M CR，硬脂酸鎂，壓片，獲得片芯。非洛地平的含量為 2. 5%。
2、包衣用歐巴代進(jìn)行鍋包衣，增重2 3%，制成含非洛地平5mg的緩釋片。
實(shí)施例二
非洛地平5g
羥丙甲纖維素K100LV CR29. 4g
羥丙甲纖維素K4MCR10. 3g
羥丙甲纖維素K15MCR11. 8g
甘露醇59. 7g
聚乙二醇 600029. 4g
硬脂酸鎂0. 7g
滑石粉0. 7g
65%乙醇適量2、包衣用歐巴代，鍋包衣直至片芯增重至2 3%，制成含非洛地平5mg的緩釋共制成1000片制備工藝1、制備片芯稱(chēng)取處方量的非洛地平、羥丙甲纖維素K100LV CR、甘露醇，聚乙二 醇6000混合均勻后，加65%的乙醇溶液約65g制軟材，過(guò)篩，制濕顆粒，50 60°C干燥至 L.0.D為2 3%，整粒，加入處方量的羥丙甲纖維素K4M CR、羥丙甲纖維素K15M CR、硬脂 酸鎂和滑石粉，壓片，控制片子硬度為4 7kg，獲得片芯。主藥含量為3. 3%。片。


實(shí)施例三 非洛地平
羥丙甲纖維素K4M CR 羥丙甲纖維素K15M CR 乳糖
預(yù)膠化淀粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂
2. 5g 15g 5g 16g 33g 27. 5g 0. 5g 0. 5g 適量
共制成1000片
制備工藝 1、制備片芯
稱(chēng)取處方量的非洛地平、羥丙甲纖維素K4M CR、乳糖，預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素， 混合均勻后，加入70%的乙醇溶液約50g制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，50 60°C干燥至L. 0. D為 2 3%，過(guò)篩整粒，加入處方量的羥丙甲纖維素K15M CR、硬脂酸鎂和微粉硅膠，壓片，控制 片子硬度為3 5kg，獲得片芯。主藥含量為2.5%。
微粉硅膠 70%乙醇片。1、制備片芯稱(chēng)取處方量的非洛地平、羥丙甲纖維素K100LVCR、乳糖和微晶纖維 素，混合均勻后，加入55%的乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，50 60°C干燥至L. 0. D為 2 3%，過(guò)篩整粒，加入處方量的羥丙甲纖維素K4M CR、羥丙甲纖維素K100M CR、硬脂酸鎂 和微粉硅膠，壓片，控制片子硬度為4 7kg，獲得片芯。主藥含量為2. 0%。2、包衣用歐巴代為包衣材料，采用鍋包衣法直至片芯增重至2 3%，制成含非 洛地平5mg的緩釋片。表1是實(shí)施例五至實(shí)施例八所需要的數(shù)據(jù)，除了表中所羅列的項(xiàng)目外，其余的內(nèi) 容均與實(shí)施例的內(nèi)容相同。表 1. 實(shí)施例九本緩釋片的工藝評(píng)價(jià)按照本發(fā)明申請(qǐng)的處方及制備工藝，制備三批樣品，批量為10萬(wàn)片，進(jìn)行工藝評(píng)
價(jià)，指標(biāo)如下 實(shí)施例十體外釋放曲線(xiàn)測(cè)定按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-152)_2005Z非洛地平緩釋片釋放度的測(cè)定，采用中國(guó)藥 典2005版二部附錄XD第一法測(cè)定體外釋放曲線(xiàn)，采用體積為500ml濃度為0. 4%, pH6. 5 的十六烷基三甲基溴化銨磷酸鹽溶液為溶劑，攪拌槳的轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分，每小時(shí)取樣5ml， 0. 45 ym微孔濾膜過(guò)濾，并補(bǔ)充等體積的溶劑，取續(xù)濾液采用高效液相法測(cè)定累積釋放量， 實(shí)施例1獲得的本發(fā)明非洛地平緩釋片與對(duì)照樣品的累積釋放量見(jiàn)表1，釋放曲線(xiàn)見(jiàn)附圖1 所示。表1實(shí)施例1獲得的非洛地平緩釋片與對(duì)照樣品的累積釋放量(n = 6) 采用f2因子法評(píng)價(jià)釋放曲線(xiàn)相似性。f2 = 59. 7 > 50，判斷其體外釋放曲線(xiàn)與市 售制劑相似性好，符合國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
一種非洛地平緩釋片，其特征在于是通過(guò)以下方法制備的(1)片芯的制備將占總組分重量的1％～10％的非洛地平、占總組分重量的20％-55％羥丙甲纖維素的一部分以及填充劑混合，采用潤(rùn)濕劑潤(rùn)濕，進(jìn)行濕法制粒；將濕顆粒低溫烘干后，與剩余的羥丙甲纖維素混合，加入潤(rùn)滑劑后壓片，制備成片芯；(2)片芯的包衣步驟采用包衣材料進(jìn)行包衣，獲得的包衣片增重2～3％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非洛地平緩釋片，其特征在于所述羥丙甲纖維素的一部分是 占羥丙甲纖維素總質(zhì)量的40% 90%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述地非洛地平緩釋片，其特征在于所述羥丙甲纖維素的一部 分是K100LV CR和K4M CR中的一種，所述剩余的羥丙甲纖維素是K4M CR、K15M CR和K100M CR中的一種或多種的混合物。
4.一種非洛地平緩釋片的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)片芯的制備將占總組分重量的 10%的非洛地平、占總組分重量20% -55%的羥丙甲纖維素 的一部分以及填充劑混合，采用潤(rùn)濕劑潤(rùn)濕，進(jìn)行濕法制粒；將濕顆粒低溫烘干后，與剩余 的羥丙甲纖維素混合，加入潤(rùn)滑劑后壓片，即得含主藥的片芯；(2)片芯的包衣步驟采用包衣材料進(jìn)行包衣，獲得的包衣片增重2 3%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的非洛地平緩釋片的制備方法，其特征在于所述的羥丙甲纖維 素的一部分是占羥丙甲纖維素總質(zhì)量的40% 90%。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的非洛地平緩釋的制備方法，其特征在于所述的羥丙甲纖 維素的一部分是K100LV CR或者K4M CR，所述剩余的羥丙甲纖維素是K4M CR、K15M CR和 K100MCR中的一種或多種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的非洛地平緩釋片的制備方法，其特征在于所述的潤(rùn)濕劑為 50%以上的乙醇水溶液；所述的填充劑為乳糖，甘露醇，預(yù)膠化淀粉，微晶纖維素，聚乙二醇 中的一種或多種的混合物；所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或多種的 混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的非洛地平緩釋片的制備方法，所述的羥丙甲纖維素占總組分 重量的25% -46%。
9.根據(jù)權(quán)利要求4或7所述的非洛地平緩釋片的制備方法，其特征在于所述的非洛地 平占總成分的重量百分比2% 5% ；所述的潤(rùn)濕劑是60% 80%的乙醇水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種非洛地平緩釋片的制備方法，其特征在于包括以下步驟將占總組分重量1％～10％的非洛地平、占總組分重量20％-55％的羥丙甲纖維素的一部分以及填充劑混合，采用潤(rùn)濕劑潤(rùn)濕，進(jìn)行濕法制粒；將濕顆粒低溫烘干后，與剩余的羥丙甲纖維素混合，加入潤(rùn)滑劑后壓片，制得含主藥的片芯，采用包衣材料包衣后，即得。本發(fā)明的制備方法易于掌握，適于工業(yè)化的大生產(chǎn)，產(chǎn)品得率高，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明獲得的非洛地平緩釋片與市售同類(lèi)制劑具有相似的體外釋放曲線(xiàn)。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101843598SQ20101019384
公開(kāi)日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2010年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月7日
發(fā)明者丁盛, 殷學(xué)治 申請(qǐng)人:常州制藥廠有限公司