專利名稱：表面浸濁聚合物遞送載體和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種表面浸濁聚原酸酯-聚酰胺共聚物的合成方法，及其該遞送載體 和包含活性劑的控釋藥物組合物。該藥物組合物可以是用于該活性劑的局部可控遞送或者 可注射的劑型。屬于聚合物載體與緩控釋材料技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近十多年來，生物可降解高分子材料，尤其是合成的可降解材料，因其良好的加 工、生物相容及生物可降解性而得到了極大的發(fā)展。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥的發(fā)展，對生物可降解材 料也提出了更高的要求，例如材料本身的降解數(shù)率，降解類型，對環(huán)境的響應(yīng)性等。不考慮 材料本身的化學(xué)降解機理，可以將降解分為本體降解(浸濁)和表面降解(浸濁)。大部分 生物可降解材料都是本體降解型的，本體降解發(fā)生于材料的從內(nèi)到外，所以這種材料和所 負載的藥物釋放之間沒有直接關(guān)系，屬于非控制釋放；表面降解只發(fā)生于材料表面，藥物釋 放和降解數(shù)率之間有線性關(guān)系，能實現(xiàn)藥物的緩控釋放。目前已知的表面聚合物材料是聚 酸酐和聚原酸脂。合成這些材料的傳統(tǒng)方法一般是用兩種不同的單體A和B，在反應(yīng)過程中 形成酸敏感鍵，這種不穩(wěn)定的化學(xué)鍵會大大增加聚合物加工工藝、存儲及使用的難度。聚原酸酯(Polyorthoesters，P0E)是一種酸敏感可生物降解的高分子材料，自上 世紀60年代美國JorgeHeller及其同事首次合成以來，因其優(yōu)異的表面可控浸蝕性能，在 藥物緩控釋領(lǐng)域得到了很快的發(fā)展。聚原酸酯已經(jīng)發(fā)展了四代(Biomacromolecules 2004， 5，1625-1632 ；Adv. DrugDeliv. Rev. 2002，54，1015-1039)，其合成方法分為多元原酸酯和 多元醇類的酯交換縮合法(美國專利4079038 ；美國專利4108646)和多元醇類與一種二 (烯酮縮二醇)單體的加成聚合法(中國專利101052376A;中國專利1726043A ；美國專利 4304767 ；美國專利 4957998)。這兩種合成方法均具有較大的局限性酯交換法需要高溫、高壓、較長的反應(yīng)時間 以及分子量不可控等缺點，該種方法已經(jīng)不再發(fā)展；雖然加成聚合法取得了較大的成功，但 需要一種二 (烯酮縮二醇)單體(DET0SU)(中國專利1726177A ；美國專利4513143 ；美國專 利4532335)，這種單體對光和濕氣非常敏感，制備、存儲及使用需要苛刻的條件。人工合成的生物可降解聚合物材料應(yīng)用于遞送治療劑的研究始于20世紀70年代 (Polymer News 1970，1，9_15)，其中利用了聚乳酸。自那時起，大量的其它聚合物基質(zhì)應(yīng)用 于活性劑可控釋放。中國專利第101052376A、1726043A、101155844A、101495149A和美國專 利4304767、4946931、4957998、5968543披露了利用傳統(tǒng)方法合成聚原酸酯并應(yīng)用于活性 劑的表面浸濁可控釋放，取得了較好的藥物緩控釋效果。該輔料的抗腫瘤藥物、抗麻醉拮抗 劑等的緩釋制劑在美國正在進行臨床III期的實驗，但其中絕大部分的聚原酸酯是半固體 聚合物材料，仍會影響活性劑以容易、可靠及可控的方式釋放出來。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡單、經(jīng)濟，高效的新一代表面浸濁聚原酸酯_聚酰胺共聚物(P0EA)的合成方法。本發(fā)明合成的聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA)結(jié)構(gòu)如下化學(xué)式I所示 x表示數(shù)值6、8和10。本發(fā)明所述合成方法較詳細的步驟如下在氮氣氛下，將一種二氨基原酸酯單體及有機堿溶于有機溶劑中，然后加入脂肪 族二酸活性酯或者脂肪族二酰氯，攪拌反應(yīng)8-24小時；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加入乙醚 中沉淀，過濾，乙醚洗三次后，真空干燥得到純凈的聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA)。本發(fā)明所述的合成方法所用的二氨基原酸酯單體是化學(xué)式II所示的4-氨基甲 基-2-氨基戊氧基-2-甲基-[1，3] 二噁烷。 本發(fā)明所述的合成方法所用的有機溶劑是乙氰、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、 氯仿、N，N- 二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜。本發(fā)明所述的合成方法所用的脂肪族二酸活性酯是琥珀酰重胺基辛二酸酯、琥珀 酰重胺基癸二酸酯、或者琥珀酰重胺基十二二酸酯，有機堿是三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或 者吡啶，反應(yīng)溫度是25-50°C。本發(fā)明所述合成方法所用的脂肪族二酰氯是辛二酰氯、癸二酰氯、或者十二二酰 氯，有機堿是三乙胺、N, N- 二異丙基乙胺或者吡啶，反應(yīng)溫度是-70-25°C。本發(fā)明所述的合成方法所用的脂肪族二酰氯是辛二酰氯、癸二酰氯、或者十二二 酰氯，有機堿是三乙胺、N, N- 二異丙基乙胺或者吡啶。本發(fā)明的另一目的是提供用于活性劑的局部可控遞送或者可注射的控釋藥物組 合物。本發(fā)明所述的藥物組合物，包括一種活性劑以及作為載體的的聚原酸酯_聚酰胺 共聚物(P0EA)，聚合物的數(shù)均分子量是1000-20000，所述活性藥劑分數(shù)占所述組合物重量 的至30%，載體重量含量是10-80%。本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述活性劑選自抗感染藥、殺菌劑、類固醇、治療 性多肽或者蛋白、抗炎藥、癌癥化療藥物、麻醉藥、止吐藥。一種通過活性劑的控釋局部給藥來治療疾病的方法，包括藥物組合物形式局部給 藥治療有效量的所述活性劑。一種預(yù)防或緩解哺乳動物局部疼痛的方法，包括藥物組合物的形式給藥所述部位 治療有效量的局部麻醉劑，所述麻醉劑選自由布比卡因、利多卡因、甲呱卡因、吡咯卡因河 丙胺卡因組成的組。一種用于治療/改善由于化學(xué)治療、輻射、術(shù)后導(dǎo)致的惡心和嘔吐的方法，所述方 法包括藥物組合物施加給所述患者手術(shù)部位，活性劑是選自由5-HT3拮抗劑、多巴胺拮抗 劑、抗膽堿藥、GABAb受體激動劑、受體拮抗劑、以及GABAa a 2和/或a 3受體激動劑組成的組，其中5_肌3拮抗劑選自由昂丹司瓊、格拉司瓊和托烷司瓊組成的組。一種治療視網(wǎng)膜或視神經(jīng)損害的方法，其中所述活性劑包括治療有效量的cAMP 調(diào)節(jié)劑、福斯高林、腺苷酸環(huán)化酶激活劑、刺激cAMP的巨噬細胞衍生因子、巨噬細胞激活 劑、鈣離子載體、膜去極化劑、磷酸二酯酶抑制劑、特異磷酸二酯酶IV抑制劑、3 2-腎上腺 素受體抑制劑或血管活性腸肽和神經(jīng)營養(yǎng)因子。本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述活性劑是癌癥化療藥物。本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述癌癥化療藥物選自紫杉醇、阿霉素、環(huán)孢霉 素、卡莫司汀。本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述活性劑是抗生素。本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述活性劑是抗炎藥。本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述活性劑是抗血管增生劑。本發(fā)明所述的任一種藥物組合物，其中所述活性劑可進一步包括一種或多種維生
o本發(fā)明所述的一種用于制備遞送載體的方法，包括在沒有溶劑的情況下，在溫度 40-100°C范圍和氮氣氣氛下，將所述活性劑溶解在所述載體中，以獲得所述組分的均勻分布。


圖1是實施例2所制備的共聚物的iHNMR譜圖。圖2是實施例1、2、3所制備聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA1、2、3)及P0EA 2降解 產(chǎn)物的GPC (凝膠滲透色譜法)譜圖(柱子WaterS YMC ；流速1. Oml/min ；淋洗劑甲醇； 溫度:35°C )。圖3是實施例1、2、3所制備聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA1、2、3)的熱重分析 (TGA)譜圖(儀器:Perkin Elmer TGA 7熱重分析儀)。圖4是實施例1、2、3所制備聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA1、2、3)在PH 7.4水 介質(zhì)中的溫度響應(yīng)(溶解_凝膠)圖；圖4a是10wt%共聚物POEA 2光透過率(500nm)與 溫度的依賴關(guān)系圖；圖4b是聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA1、2、3)的溶解-凝膠相轉(zhuǎn)變溫 度(Tt)圖。圖5是聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA2)水凝膠的浸濁/藥物釋放與PH值依賴 關(guān)系圖；圖5a是水凝膠浸濁/失重圖；圖5b是負載藥物的水凝膠可控釋放圖，所以模型藥 物是異硫氰酸熒光素_右旋糖苷(FITC-Dex，70kDa)。圖6是聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA1、2、3)的培養(yǎng)基提取物與小鼠成纖維細胞 (NIH 3T3)共培養(yǎng)24h的細胞毒性結(jié)果。圖7是聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA1、2、3)酸降解產(chǎn)物與OTH 3T3細胞共培養(yǎng) 24h的細胞毒性結(jié)果。圖8是NIH 3T3細胞直接與聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA1、2、3)共培養(yǎng)24h的 顯微鏡成像圖(放大倍數(shù)X 10) ； (b)POEA 1 ； (c)P0EA2 ； (d)POEA 3 ； (e)無聚合物膜
具體實施例方式下面的實例將具體說明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容不僅僅局限于下面的實施例。實施例1在氮氣氛下，將2.00g(9. 30mmol)4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-甲基-[1，3] 二 噁烷、3. 40g(9. 30mmol)琥珀酰重胺基辛二酸酯及4ml三乙胺溶于10ml N, N- 二甲基甲酰 胺中，35°C攪拌反應(yīng)8-24小時；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加入乙醚中沉淀，過濾，乙醚洗三 次后，真空干燥得到2. 71g聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA 1)，產(chǎn)率為83%，該共聚物的性 質(zhì)見表1。實施例2在氮氣氛下，將1. 38g(6. 30mmol) 4_氨基甲基_2_氨基戊氧基_2_甲基-[1，3] 二 噁烷、2. 50g(6. 30mmol)琥珀酰重胺基癸二酸酯及3ml三乙胺溶于8ml N，N_ 二甲基甲酰胺 中，35°C攪拌反應(yīng)8-24小時；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加入乙醚中沉淀，過濾，乙醚洗三次 后，真空干燥得到2. 06g聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA 2)，產(chǎn)率為85%，該共聚物的性質(zhì) 見表1。實施例3在氮氣氛下，將1. 50g(6. 85mmol) 4_氨基甲基_2_氨基戊氧基_2_甲基-[1，3] 二 噁烷、2.91g(6.85mmol)琥珀酰重胺基十二二酸酯及3. 3ml三乙胺溶于8ml N，N_ 二甲基甲 酰胺中，40°C攪拌反應(yīng)8-24小時；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加入乙醚中沉淀，過濾，乙醚洗 三次后，真空干燥得到2. 44g聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA 3)，產(chǎn)率為86%，該共聚物的 性質(zhì)見表1。表 1 實施例4將三種聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA1、2、3)與1ml PBS緩沖液(PH 7. 4)混合， 最終聚合物的重量比是10%。攪拌下加熱至90°C使該體系完全溶解，然后使溶液體系以 5°C /min的速度緩慢降溫至室溫。在這樣的降溫過程中，每12s使用DU-640B光譜儀記錄 混合體系光波長在500nm的透過率。從圖4可以看出，所有的聚合物P0EA具有溫度響應(yīng)性 能，通過調(diào)節(jié)脂肪酸的烷基鏈長，可以精確調(diào)節(jié)共聚物溶解_凝膠相轉(zhuǎn)變溫度(Tt)，脂肪酸 的烷基鏈越長，相轉(zhuǎn)變溫度(Tt)越高。實施例5將300mg聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA 2) UOmg異硫氰酸熒光素-右旋糖苷 (FITC-Dex)與lmlPBS緩沖液(PH 7.4)加熱溶解，冷至室溫形成水凝膠，靜置0. 5h后真空 干燥l-2h直至重量不再發(fā)生變化。將50mg水凝膠分別浸泡于4ml的緩沖溶液(PH 7. 4 和PH 5,20mM)中，在37°C以60rpm的振蕩速率培養(yǎng)。在選定的時間，將緩沖液體完全抽出并取其中的0. 2ml溶液測試波長在520nm的熒光強度，激發(fā)光波長是490nm。模型藥物 (FITC-Dex)的釋放速率可從其熒光強度的減少比率得到。浸濁速率可從真空干燥后的凝膠 重量的減少比率得到。從圖5可以看到，在PH 7. 4的時候，P0EA水凝膠的降解數(shù)率和藥物 釋放數(shù)率很低，14天內(nèi)凝膠重量降低了 25%，藥物(FITC-Dex)釋放了 20%，同時降解和藥 物釋放均具有時間線性依賴關(guān)系；當(dāng)酸性增強(PH 5)時，P0EA水凝膠的降解數(shù)率和藥物釋 放數(shù)率顯著提高，在10天至內(nèi)，凝膠完全消失，凝膠負載的藥物完全釋放出來，同時降解和 藥物釋放均具有時間線性依賴關(guān)系。這種0級降解和藥物釋放方式證明了聚原酸酯-聚酰 胺共聚物(P0EA)是表面降解型聚合物材料。實施例6NIH 3T3細胞(5000個/孔)接種于96孔培養(yǎng)板，在37°C和5%二氧化碳條件下 培養(yǎng)24h，細胞融合度為60-80%。將50ul 10mg/ml聚原酸酯-聚酰胺共聚物(POEA 2)乙 醇溶液加入96孔培養(yǎng)板，真空干燥形成均勻的聚合物膜。加入DMEM培養(yǎng)基(10%胎牛血 清；lOOunits/ml青霉素/鏈霉素；2.5% D-葡萄糖；PH 7. 4)在37°C過夜浸泡。將該提取液 加入上述已經(jīng)接種、培養(yǎng)NIH 3T3細胞的96孔板，繼續(xù)培養(yǎng)24h。每孔加入20ul MTT(5mg/ ml)，4h后吸去培養(yǎng)液，每孔加入lOOul DMS0，振搖lOmin，在酶標(biāo)儀(Bio-TEKSynergy HT 微孔讀板器)上，于570nm測定A值。按以下公式計算細胞生存率細胞生存率(％ )= (Asampie/Acontrol) X 100%。從圖6可以看出，NIH 3T3細胞的存活率相比于對照組(培養(yǎng)基) 無明顯變化，證明共聚物的細胞毒性是很小的。實施例7NIH 3T3細胞(5000個/孔)接種于96孔培養(yǎng)板，在37°C和5%二氧化碳條件下 培養(yǎng)24h，細胞融合度為60-80%o將6mg聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA 1、2、3)分別加 入100ul 1M的鹽酸溶液中，然后加入1M的氫氧化鈉溶液調(diào)PH 7-7. 4，最后加入DMEM培養(yǎng) 基(10%胎牛血清；lOOunits/ml青霉素/鏈霉素；2.5%D-葡萄糖；PH 7. 4)，使聚合物降 解產(chǎn)物濃度為10mg/ml。將該降解溶液加入上述已經(jīng)接種、培養(yǎng)NIH 3T3細胞的96孔板， 繼續(xù)培養(yǎng)24h。每孔加入20ul MTT(5mg/ml)，4h后吸去培養(yǎng)液，每孔加入lOOul DMS0，振搖 lOmin，在酶標(biāo)儀(Bio-TEK Synergy HT微孔讀板器)上，于570nm測定A值。按以下公式 計算細胞生存率細胞生存率(％ ) = (AsampiyA。。ntral) X100%。從圖7可以看出，NIH 3T3 細胞的存活率相比于對照組(培養(yǎng)基)，即使在lmg/ml這樣高的降解產(chǎn)物濃度下也無明顯 變化，證明共聚物降解產(chǎn)物的細胞毒性是較小的。實施例8將10mg/ml聚原酸酯-聚酰胺共聚物(P0EA 1、2、3)乙醇溶液加入96孔培養(yǎng)板，真 空干燥形成均勻的聚合物膜，然后將NIH 3T3細胞(150000個/孔)接種于96孔培養(yǎng)板， 在37°C和5%二氧化碳條件下培養(yǎng)24h。加入細胞核染色劑(Hoescht 333422，5ug/ml)繼 續(xù)培養(yǎng)0. 5h。細胞形貌用顯微鏡(01ympusBX60觀察并拍照。從圖8可以看出，NIH 3T3細 胞在聚合物表面可以充分的伸展，與空白組形態(tài)基本相同，也可以證明聚原酸酯-聚酰胺 共聚物具有較好的生物相容性。從圖8中還可以觀察到聚合物表面有少量的破裂，有可能 是因為應(yīng)力或者細胞的代謝行為產(chǎn)生的。實施例8藥物組合物的制備
1)以布比卡因作為活性劑的藥物組合物制備方法將選定量的聚原酸酯_聚酰胺 共聚物(P0EA 1、2、3)與布比卡因機械混合后，在氮氣氣氛及攪拌下加熱至50-90°C溶解， 然后使該溶液自然冷至室溫得到混合均勻的固體藥物組合物，其中活性劑的重量含量5% 至 30%。2)以布比卡因作為活性劑的藥物組合物制備方法將選定量的聚原酸酯_聚酰胺 共聚物(P0EA 1、2、3)、布比卡因和聚乙二醇單甲醚機械混合后，在氮氣氣氛及攪拌下加熱 至50-90°C溶解，然后使該溶液自然冷至室溫得到混合均勻的固體藥物組合物，其中活性劑 的重量含量5%至30%，聚乙二醇單甲醚的重量含量是10-30%。3)以布比卡因作為活性劑的藥物組合物制備方法將選定量的聚原酸酯_聚酰胺 共聚物(P0EA 1、2、3)、布比卡因及？85緩沖液(PH 7.4)機械混合后，在氮氣氣氛及攪拌下 加熱至50-80°C溶解，然后使該溶液自然冷至室溫得到混合均勻的水凝膠藥物組合物，其中 活性劑的重量含量5 %至30 %，聚合物及活性劑的重量含量是20-90 %。4)以5_HT3拮抗劑作為活性劑的藥物組合物制備方法將選定量的聚原酸酯_聚 酰胺共聚物(P0EA 1、2、3)與5-HT3拮抗劑機械混合后，在氮氣氣氛及攪拌下加熱至 50-90°C溶解，然后使該溶液自然冷至室溫得到混合均勻的固體藥物組合物，其中活性劑的 重量含量至20%。5)以5_HT3拮抗劑作為活性劑的藥物組合物制備方法將選定量的聚原酸酯_聚 酰胺共聚物(P0EA 1、2、3)、5-肌3拮抗劑和聚乙二醇單甲醚機械混合后，在氮氣氣氛及攪拌 下加熱至50-90°C溶解，然后使該溶液自然冷至室溫得到混合均勻的固體藥物組合物，其中 活性劑的重量含量5 %至30 %，聚乙二醇單甲醚的重量含量是10-30 %。6)以5_HT3拮抗劑作為活性劑的藥物組合物制備方法將選定量的聚原酸酯_聚 酰胺共聚物(P0EA 1、2、3)、5-肌3拮抗劑及？85緩沖液( 11 7. 4)機械混合后，在氮氣氣氛 及攪拌下加熱至50-80°C溶解，然后使該溶液自然冷至室溫得到混合均勻的水凝膠藥物組 合物，其中活性劑的重量含量是至20%，聚合物及活性劑的重量含量是20-90%。實施例9藥物組合物的釋放性質(zhì)稱重實施例8的藥物組合物，置于有蓋的瓶中。將50ml 50mMPBS (PH 7. 4)加入到 每個瓶中，在37°C恒溫箱中以轉(zhuǎn)速60rpm震蕩培養(yǎng)。在選定的時間點，取出約2ml培養(yǎng)液并 通過HPLC分析活性劑含量。去除殘留量的培養(yǎng)液并補充同樣體積的新鮮緩沖液。具有相 同活性劑含量和共聚物的藥物組合物，其藥物釋放速率組3 >組2 >組1 ；組6 >組5 > 組4 ；對于具有相同活性劑含量的藥物組合物1，藥物釋放速率P0EA 1 > P0EA 2 > P0EA 3。實驗結(jié)果證實，本發(fā)明的藥物組合物可以以多種方式調(diào)節(jié)、控制組合物的藥物釋 放速率，例如改變共聚物的主鏈親/疏水性質(zhì)、賦形劑種類及濃度等，或者所有這些因素的 組合來調(diào)節(jié)釋放速率，以適應(yīng)所需要的治療環(huán)境和效果。本發(fā)明各個原料及藥物組合物的上下限取值和區(qū)間值，以及所列舉的各原料都能 實現(xiàn)本發(fā)明，在此就不一一列舉實施例。
權(quán)利要求
一種合成化學(xué)式I的表面浸濁型聚原酸酯-聚酰胺共聚物(POEA)的方法x表示數(shù)值6、8和10。FSA00000149952600011.tif
2.—種權(quán)利要求1的聚原酸酯_聚酰胺共聚物的合成方法，其特征是在氮氣氣氛下，將一種二氨基原酸酯單體及有機堿溶于有機溶劑中，然后加入脂肪族 二酸活性酯或者脂肪族二酰氯，攪拌反應(yīng)8-24小時；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加入乙醚中 沉淀，過濾，乙醚洗三次后，真空干燥得到純凈的聚原酸酯-聚酰胺共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚原酸酯_聚酰胺共聚物的合成方法，其特征在于所 用的二氨基原酸酯單體是化學(xué)式II的4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-甲基-[1，3] 二噁 焼。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚原酸酯_聚酰胺共聚物的合成方法，其特征在于所 用的有機溶劑是乙氰、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲 基亞砜，所用的脂肪族二酸活性酯是琥珀酰重胺基辛二酸酯、琥珀酰重胺基癸二酸酯、或 者琥珀酰重胺基十二二酸酯，有機堿是三乙胺、N, N-二異丙基乙胺或者吡啶，反應(yīng)溫度是 25-50 O。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚原酸酯_聚酰胺共聚物的合成方法，其特征在于所 用的脂肪族二酰氯是辛二酰氯、癸二酰氯、或者十二二酰氯，有機堿是三乙胺、N, N-二異丙 基乙胺或者吡啶，反應(yīng)溫度是-70-25°C，所用的脂肪族二酰氯是辛二酰氯、癸二酰氯、或者 十二二酰氯，有機堿是三乙胺、N, N- 二異丙基乙胺或者吡啶。
6.一種藥物組合物，包括一種活性劑以及作為載體的權(quán)利要求1或2所述的聚原酸 酯-聚酰胺共聚物，聚合物的數(shù)均分子量是1000-20000，所述活性藥劑分數(shù)占所述組合物 重量的1 %至30 %，聚合物載體重量含量是10-80 %，其中所述活性劑選自抗感染藥、殺菌 劑、類固醇、治療性多肽或者蛋白、抗炎藥、癌癥化療藥物、麻醉藥、止吐藥，其中遞送藥物的 方法，包括在沒有溶劑的情況下，在溫度40-100°C范圍和氮氣氛下，將所述活性劑溶解在所 述聚合物載體中，以獲得所述組分的均勻分布。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述活性劑是選自由5-HT3拮抗劑、多巴胺 拮抗劑、抗膽堿藥、GABAb受體激動劑、NK1受體拮抗劑、以及GABAa α 2和/或α 3受體激動劑 組成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合，其中5-ΗΤ3拮抗劑選自由昂丹司瓊、格拉司瓊和托 烷司瓊組成的組。
9.一種用于治療/改善由于化學(xué)治療、輻射、術(shù)后導(dǎo)致的惡心和嘔吐的方法，所述方法 包括將包含根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物施加給所述患者手術(shù)部位。
10.本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述癌癥化療藥物選自紫杉醇、阿霉素、環(huán)孢霉素、 卡莫司汀。全文摘要
本發(fā)明涉及一種表面浸濁聚原酸酯-聚酰胺共聚物的合成方法，及其該遞送載體和包含活性劑的控釋藥物組合物，屬于聚合物載體與緩控釋材料技術(shù)領(lǐng)域。該藥物組合物可以是用于該活性劑的局部可控遞送或者可注射的劑型。
文檔編號A61K47/34GK101880387SQ20101019562
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月9日
發(fā)明者唐汝培 申請人:江南大學(xué)