專利名稱：一種塞克硝唑與乳糖組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的硝基咪唑類藥物及該組合物的制備方法，尤其是 一種塞克硝唑與乳糖組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
按臨床分類，在婦科門診中針對(duì)霉菌性陰道炎還是細(xì)菌性陰道炎或是滴蟲性陰 道炎，當(dāng)今治療臨床學(xué)仍以咪唑類的藥物為主。因?yàn)?，畢竟統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的陰道炎絕大多 數(shù)發(fā)生在具有性接觸史的婦女人群中，其比例為就診率一半以上。目前的治療方案從給 藥的藥型看大多分為兩類口服、外用。就此，中國專利文獻(xiàn)披露了公布號(hào)CN1973838A、 CN1679554A、CN101698101A等多篇發(fā)明專利申請(qǐng)。由這些申請(qǐng)案給出的給藥類型包括了外 用、口服或注射由陰道直接用藥，其治療部位針對(duì)性強(qiáng)，可使陰道粘膜直接吸收，缺點(diǎn)是藥 固性差，藥物容易隨陰道分泌物排出體外，通常的說法是用藥順應(yīng)性不佳；口服藥經(jīng)胃腸管 道、注射經(jīng)血管可以使周身血液帶藥循環(huán)，缺點(diǎn)是前者用藥單位量大、后者是藥物制劑精良 性差。因此，從用藥安全性考慮，當(dāng)前臨床治療方案更多傾向的是口服用藥。但如何確定量 計(jì)及解決藥物的崩解性問題，仍是研發(fā)從業(yè)人員要謹(jǐn)慎對(duì)待并不斷創(chuàng)新的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種塞克硝唑與乳糖組合物及生產(chǎn)該組合物的制備方法，在篩選 當(dāng)前以塞克硝唑?yàn)橹鞯慕M合藥物的基礎(chǔ)上給出具有組分精良、安全性好、藥物崩解性佳的 片劑藥。為此，本發(fā)明解決所述問題的技術(shù)方案是一種塞克硝唑與乳糖組合物，其中，所 述片劑按共制1000片具有塞克硝唑500g，乳糖76g，羧甲淀粉鈉24g，聚維酮乙醇液適量， 硬脂酸鎂2. 8g。并且，若所述片劑按共制50片則具有 0. 8g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂0. 13g。并且，若所述片劑按共制50片則具有 l.Og，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂0. 14g。并且，若所述片劑按共制50片則具有 1.2g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂0. 14g。并且，若所述片劑按共制50片則具有 l.Og，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂0. 14g。一種塞克硝唑與乳糖組合物的制備方法，所述方法包括階梯式生產(chǎn)工藝流程步 驟(1)、原輔料的準(zhǔn)備及預(yù)處理將塞克硝唑、乳糖、羧甲淀粉鈉各過100目篩；(2)、粘和劑的配制稱取聚維酮5. 0g，置100ml容量瓶中，加乙醇溶液，攪拌溶解，
定容；
(3)、原輔料的稱量按處方稱取已經(jīng)預(yù)處理的塞克硝唑、乳糖、羧甲淀粉鈉；(4)、原輔料的混合主藥塞克硝唑與輔料乳糖、羧甲淀粉鈉混合均勻，并過40目 篩4次，得混合粉；(5)、制軟材將混合粉加入粘和劑，制成軟材；(6)、制粒將軟材過20目篩制粒；(7)、干燥將濕顆粒置烘箱中，烘干溫度55 60°C，鼓風(fēng)。(8)、整粒、混合將顆粒用20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻；(9)、壓片沖具型號(hào)①12mm，片劑硬度4_6kg ；(10)、包裝片劑應(yīng)及時(shí)防潮包裝；(11)質(zhì)量檢驗(yàn)按片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。(12)成品入庫密封、干燥陰涼處保存。相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有的積極效果是所述塞克硝唑與乳糖組合物具有良好 的臨床效果且在確定塞克硝唑用量基礎(chǔ)上定量選用乳糖，因兩者都具有良好的流動(dòng)性和可 壓性且均能促進(jìn)片劑崩解；同時(shí)定量選用羧甲淀粉鈉作為崩解劑促使片劑更具有較好的崩 解作用和可壓性。


圖1是制備塞克硝唑與乳糖組合物的工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式參見附圖1，本發(fā)明涉及一種塞克硝唑與乳糖組合物，其特征在于，所述組合物按 共制1000片具有塞克硝唑500g，乳糖76g，羧甲淀粉鈉24g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂 2. 8g。并且，若所述片劑按共制50片則具有塞克硝唑25. 0g，乳糖4. 2g，羧甲淀粉鈉
0.8g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂0. 13g。并且，若所述片劑按共制50片則具有塞克硝唑25. 0g,乳糖4. 0g,羧甲淀粉鈉 l.Og，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂0. 14g。并且，若所述片劑按共制50片則具有塞克硝唑25. 0g,乳糖3. 8g，羧甲淀粉鈉 1.2g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂0. 14g。并且，若所述片劑按共制50片則具有塞克硝唑25. 0g,乳糖4. 0g,羥丙纖維素
1.0g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂0. 14g。根據(jù)以上所述的一種塞克硝唑與乳糖組合物，其 制備方法包括階梯式生產(chǎn)工藝流程步驟(1)、原輔料的準(zhǔn)備及預(yù)處理將塞克硝唑、乳糖、羧甲淀粉鈉各過100目篩；(2)、粘和劑的配制稱取聚維酮5. 0g，置100ml容量瓶中，加乙醇溶液，攪拌溶解，
定容；(3)、原輔料的稱量按處方稱取已經(jīng)預(yù)處理的塞克硝唑、乳糖、羧甲淀粉鈉；(4)、原輔料的混合主藥塞克硝唑與輔料乳糖、羧甲淀粉鈉混合均勻，并過40目 篩4次，得混合粉；(5)、制軟材將混合粉加入粘和劑，制成軟材；
(6)、制粒將軟材過20目篩制粒；(7)、干燥將濕顆粒置烘箱中，烘干溫度55 60°C，鼓風(fēng)。(8)、整粒、混合將顆粒用20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻；(9)、壓片沖具型號(hào)①12mm,片劑硬度4_6kg ；(10)、包裝片劑應(yīng)及時(shí)防潮包裝；(11)質(zhì)量檢驗(yàn)按片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。(12)成品入庫密封、干燥陰涼處保存。具體地說，本發(fā)明針對(duì)當(dāng)前技術(shù)方案中臨床應(yīng)用的片劑處方，根據(jù)以上選用原料 的理化性質(zhì)、國內(nèi)輔料的來源和質(zhì)量情況，重新篩選塞克硝唑片劑的處方并采用了新的工 藝制備方法，最終在在處方篩選過程中，全面考察塞克硝唑片的處方及工藝，確定了符合設(shè) 計(jì)中的塞克硝唑片劑的處方和制備工藝。例如，針對(duì)共制1000片的處方，本發(fā)明的定案是塞克硝唑500g，乳糖76g，羧甲淀粉鈉24g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂2. 8g。針對(duì)共制50片的處方，本發(fā)明的依次比對(duì)方案是1、處方No. 1有塞克硝唑25. 0g，乳糖4. 2g，羧甲淀粉鈉0. 8g，聚維酮乙醇液適 量，硬脂酸鎂0. 13g。對(duì)以上的制備工藝是取聚維酮，加適量乙醇溶解制成粘合劑，備用。取乳糖、羧甲 淀粉鈉、塞克硝唑過100目篩，備用。取塞克硝唑與乳糖、羧甲淀粉鈉的混合物，加入聚維酮 乙醇液適量制得軟材，20目篩制粒，60°C干燥；將干顆粒用20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，充 分混合均勻，壓片。結(jié)果所制顆粒均勻，流動(dòng)性較好，休止角為35. 1度，片劑硬度為4. 5kg， 外觀光潔，測(cè)定崩解時(shí)間為10分鐘。討論考慮增加崩解劑的用量，以加快崩解時(shí)間。2、處方No. 2有塞克硝唑25. 0g，乳糖4. 0g，羧甲淀粉鈉l.Og，聚維酮乙醇液適 量，硬脂酸鎂0. 14g。制備工藝同處方No. 1。結(jié)果所制顆粒均勻，流動(dòng)性較好休止角為36. 7度，所制片劑外觀較好，片劑硬度 7 8kg，測(cè)定崩解時(shí)限在平均8分鐘時(shí)片才完全分散在水中。討論該處方崩解較慢，考慮將崩解劑以內(nèi)外加法加入。3、處方No. 3有塞克硝唑25. 0g，乳糖3. 8g，羧甲淀粉鈉1. 2g，聚維酮乙醇液適 量，硬脂酸鎂0. 14g。對(duì)本方的制備工藝是取聚維酮，加適量乙醇溶解制成粘合劑，備用。取乳糖、羧甲 淀粉鈉、塞克硝唑過100目篩，備用。塞克硝唑、乳糖、羧甲淀粉鈉的混合物加入聚維酮乙醇 液適量制得軟材，20目篩制粒，60°C干燥；將這干顆粒用20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，充分 混合均勻，壓片。結(jié)果該處方所制顆粒均勻，流動(dòng)性好，休止角為36. 4度，壓成的片子硬度4 6kg，表面光滑美觀，崩解時(shí)間平均為2分鐘。溶出度測(cè)定30分鐘時(shí)平均為98. 5%。討論另外再以羥丙纖維素為崩解劑，試制另一處方，考察片劑的指標(biāo)情況。4、處方No. 4有塞克硝唑25. 0g，乳糖4. 0g，羥丙纖維素l.Og，聚維酮乙醇液適 量，硬脂酸鎂0. 14g。
其制備工藝是取聚維酮，適量乙醇溶解制成粘合劑，備用。取乳糖、羥丙纖維素、 塞克硝唑過100目篩，備用。塞克硝唑與乳糖、羥丙纖維素的混合物加入聚維酮乙醇液適量 制得軟材，20目篩制粒，60°C干燥；將干顆粒用20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，充分混合均勻， 壓片。結(jié)果該處方所制顆粒均勻，流動(dòng)性好，休止角為34. 4度，壓成的片子硬度4 6kg，表面光滑美觀，崩解時(shí)間3分鐘。溶出度測(cè)定30分鐘時(shí)平均為98. 2%。討論總結(jié)處方No. 3、No. 4制備工藝及部分檢測(cè)結(jié)果，處方No. 3、No. 4所制片劑 的外觀、硬度、溶出度均符合要求，可以初步確定為可選處方。既然選擇處方No. 3、No. 4，并分別對(duì)外觀、溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行了影響 因素考察，就以此確定二處方的優(yōu)劣。考察方法(1)高溫試驗(yàn)取樣品置于培養(yǎng)皿中，置于60°C的恒溫箱中放置10天，以此期間第 0、5、10天，分別取樣品測(cè)定，與0天比較。測(cè)定結(jié)果見表2。(2)高濕試驗(yàn)取樣品置于培養(yǎng)皿中，于25°C相對(duì)濕度RH75% 士5%的條件下放置 10天，以此期間第0、5、10天，取樣品測(cè)定，與0天比較。結(jié)果見表3。(3)強(qiáng)光照射試驗(yàn)取樣品置于培養(yǎng)皿中，置于光櫥中在4500LX士500Lx的條件光 照10天，以此期間第0、5、10天，取樣品測(cè)定，與0天比較。結(jié)果見表4。表1高溫試驗(yàn)結(jié)果(60°C ) 表2高濕試驗(yàn)結(jié)果(RH75 % 士 5 % ) 表3強(qiáng)光試驗(yàn)結(jié)果(4500Lx 士 500Lx) 結(jié)論由表可知二處方各項(xiàng)指標(biāo)均合格，經(jīng)綜合考慮應(yīng)選定片芯處方No. 3為塞克 硝唑片的最終處方，No. 4作為備用處方。根據(jù)此處方，再進(jìn)行了放大生產(chǎn)，得到三批樣片，分別是01、02、03，并測(cè)定了溶出
度和含量。以下表4、表5分別是塞克硝唑片的溶出度測(cè)定結(jié)果及含量測(cè)定結(jié)果表4塞克硝唑片的溶出度測(cè)定結(jié)果(％ ) 表5塞克硝唑片的含量測(cè)定結(jié)果
結(jié)論此處方的重現(xiàn)性較好，溶出度及含量均能達(dá)到要求，因此確定處方為在共 制1000片成品情況下應(yīng)有塞克硝唑500g，乳糖76g，羧甲淀粉鈉24g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂2.8g。其塞克硝唑與乳糖組合物的制備工藝如前所述。
權(quán)利要求
一種塞克硝唑與乳糖組合物，其特征在于，所述組合物按共制1000片具有塞克硝唑500g，乳糖76g，羧甲淀粉鈉24g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂2.8g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞克硝唑與乳糖組合物，其特征在于，所述組合物按共制 50片則具有塞克硝唑25. 0g,乳糖4. 2g，羧甲淀粉鈉0. 8g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂 0. 13g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞克硝唑與乳糖組合物，其特征在于，所述組合物按共制 50片則具有塞克硝唑25. 0g，乳糖4. 0g，羧甲淀粉鈉1. 0g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂 0. 14g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞克硝唑與乳糖組合物，其特征在于，所述組合物按共制 50片則具有塞克硝唑25. 0g，乳糖3. 8g，羧甲淀粉鈉1. 2g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂 0. 14g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞克硝唑與乳糖組合物，其特征在于，所述組合物按共制 50片則具有塞克硝唑25. 0g,乳糖4. 0g,羥丙纖維素1. 0g,聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂 0. 14g。
6.一種塞克硝唑與乳糖組合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括階梯式生產(chǎn)工 藝流程步驟(1)、原輔料的準(zhǔn)備及預(yù)處理將塞克硝唑、乳糖、羧甲淀粉鈉各過100目篩；(2)、粘和劑的配制稱取聚維酮5.0g，置100ml容量瓶中，加乙醇溶液，攪拌溶解，定容；(3)、原輔料的稱量按處方稱取已經(jīng)預(yù)處理的塞克硝唑、乳糖、羧甲淀粉鈉；(4)、原輔料的混合主藥塞克硝唑與輔料乳糖、羧甲淀粉鈉混合均勻，并過40目篩4 次，得混合粉；(5)、制軟材將混合粉加入粘和劑，制成軟材；(6)、制粒將軟材過20目篩制粒；(7)、干燥將濕顆粒置烘箱中，烘干溫度55 60°C，鼓風(fēng)。(8)、整粒、混合將顆粒用20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻；(9)、壓片沖具型號(hào)①9mm，片劑硬度4_6kg；(10)、包裝片劑應(yīng)及時(shí)防潮包裝；(11)質(zhì)量檢驗(yàn)按片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。(12)成品入庫密封、干燥陰涼處保存。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種塞克硝唑與乳糖組合物，其所述組合物按共制1000片具有塞克硝唑500g，乳糖76g，羧甲淀粉鈉24g，聚維酮乙醇液適量，硬脂酸鎂2.8g。以上組合物的制備方法包括階梯式生產(chǎn)工藝流程步驟。本發(fā)明在確定塞克硝唑用量基礎(chǔ)上定量選用乳糖，因兩者都具有良好的流動(dòng)性和可壓性且均能促進(jìn)片劑崩解；同時(shí)定量選用羧甲淀粉鈉作為崩解劑促使片劑更具有較好的崩解作用和可壓性。
文檔編號(hào)A61K47/26GK101874799SQ20101019971
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者劉護(hù)魚, 周小園, 於長權(quán), 鄭方曄 申請(qǐng)人:西安萬隆制藥有限責(zé)任公司