專利名稱:一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù),本發(fā)明還涉及一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù):
中藥水煎液復(fù)方藥效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多,暫時(shí)還未被揭示其神秘面紗,但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中,不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用!中藥方劑用水煎煮時(shí),由于方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境,可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng),從而生成溶液中原來(lái)沒(méi)有的某些新物質(zhì),這些新物質(zhì)對(duì)全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新成分形成機(jī)制、穩(wěn)定性及其藥效的研究,對(duì)提高中藥復(fù)方和新藥水平,逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國(guó)際間的差距,有著十分重要的意義,同時(shí)也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來(lái)源。我國(guó)藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定,改變劑型作為新藥研究來(lái)管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮,而且導(dǎo)致藥品附加值低,直接影響市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益,是造成我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個(gè)跨國(guó)制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個(gè)國(guó)家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力。我國(guó)口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3,加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。五皮散方源于《華氏中藏經(jīng) 卷六》。方由生姜皮、桑白皮、陳橘皮、大腹皮、茯苓皮各等分(各9g)組成。功用利水消腫,理氣健脾。主治皮水,一身悉腫,肢體沉重,心腹脹滿,上氣喘急,小便不利,苔白膩,脈沉緩;以及妊娠水腫等。本方為治療皮水的通用方。以一身悉腫,心腹脹滿,小便不利為證治要點(diǎn)。常用于腎炎水腫、心源性水腫、妊娠水腫等屬脾虛濕盛者。生姜皮的功效治頭面虛浮,四肢腫滿,心腹膨脹,上氣促急,腹脅如鼓,繞臍脹悶,有妨飲食,上攻下疰,來(lái)去不定,舉動(dòng)喘乏五加皮、地骨皮、生姜皮、大腹皮、茯苓皮各等分。上為粗末。每服三錢,水一盞半,煎至八分,去滓稍熱服之,不拘時(shí)候。切忌生冷油膩堅(jiān)硬等物。治偏風(fēng)生姜皮,作屑末,和酒服。桑白皮的藥理作用桑白皮水煎劑2g/kg給家兔灌胃,6小時(shí)內(nèi)排尿量及氯化物均顯著增加,7 M小時(shí)恢復(fù)正常。給大鼠灌胃或腹腔注射回提取物或正丁醇提取物300 500mg/kg ;均呈明顯的利尿作用,尿量、Na+、K+和氯化物排出量均增加。桑根皮提取物,按 3 10mg/kg給麻醉兔靜脈注射,產(chǎn)生明顯的血壓下降,切斷兩側(cè)迷走神經(jīng)對(duì)降壓無(wú)影響, 但給予阿托品可完全對(duì)抗其降壓0. 0001% 0. 00001%的提取物對(duì)離體蛙心呈抑制作用, 對(duì)離體兔耳血管有擴(kuò)張作用,對(duì)蛙后肢血管有收縮作用,并能興奮離體兔腸管和子宮;毒扁豆堿能增強(qiáng)提取物對(duì)蛙腹直肌等的收縮。根據(jù)以上實(shí)驗(yàn),認(rèn)為提取物是和乙酰膽堿相似的物質(zhì)。另外,桑白皮還有鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛、抑菌等作用。
橘皮藥理作用味辛而微苦,溫,入脾、肺經(jīng)。有理氣調(diào)中,燥濕化痰功效,可用于治療脾胃氣滯,脘腹脹滿,嘔吐,或濕濁中阻所致胸悶、納呆、咳嗽痰多等作用。含有橙皮甙,能使兔耳灌流量增加,可拮抗腎上腺素引起的血管收縮。對(duì)麻醉兔、貓、犬靜脈注射有緩慢的降壓作用,其降壓原理是由于直接作用于血管平滑肌。研究甲基橙皮甙混合物中的各單體, 對(duì)家兔的降壓作用,離體兔心冠狀血管擴(kuò)張作用,動(dòng)物在位后胺灌流(股動(dòng)脈注射)增加流量的作用,以雙氫黃酮型的3’ -甲基-7-鼠李糖-2-甲基葡萄糖-橙皮素作用最強(qiáng)。柑橘屬植物中順式香豆素則有抗炎作用。甲基橙皮甙(以二氫黃酮型為主的混合物)對(duì)毛細(xì)管的通透性(家兔氯仿法及小白鼠蛇毒法)也有抑制作用,并能防止蛇毒引起的出血,在甲基橙皮甙單體中,3’-甲基-7-鼠李糖-2-甲基葡萄糖-橙皮素抗炎作用最強(qiáng),毒性最低。甲基橙皮甙對(duì)結(jié)扎幽門引起的大白鼠潰瘍,有明顯的抗?jié)冏饔?,與維生素C及K合用能增強(qiáng)其效力,口服則無(wú)效,給大白鼠腹腔注射,迅速表現(xiàn)利膽作用,維生素C及K亦可增強(qiáng)此作用。廣陳皮在試管內(nèi)能抑制葡萄球菌、卡他奈氏菌、溶血性嗜血桿菌的生長(zhǎng),陳皮與小葉榕的合劑在試管內(nèi)亦有抑菌作用。研究中藥中治療腳氣病的藥物,發(fā)現(xiàn)陳皮(蕉柑的果皮)及廣陳皮(甜橙的果皮)中含有大量維生素Bi。前者每100克生藥中含65微克,后者約100 微克。大腹皮的藥理大腹皮行水而不耗氣。大腹皮含檳榔堿、檳榔次堿、α -兒茶素等。 大腹皮有興奮胃腸道,促進(jìn)纖維蛋白溶解等作用。茯苓皮的功效茯苓皮為多孔菌科植物茯苓菌核的外皮。味甘淡,平,無(wú)毒。入腎, 膀胱二經(jīng)。具有利水,消腫,開腠理,行皮膚之水。茯苓具有顯著的生物活性及藥理作用。茯苓皮中的三萜類物質(zhì)提取物具有抑菌、抗炎、抗氧化及抑制酪氨酸酶酶活等方面的生物活性。高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用推斷出茯苓皮三萜粗提物中18種三萜成分。茯苓皮中三萜具有美白皮膚活性作用。本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出五皮散現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn),本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“五皮散整合型新劑型”領(lǐng)域的空白,產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn),國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專利檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索,綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目,其創(chuàng)新點(diǎn) 1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、 毫微襄等,然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型;2)運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”,產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn);在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開報(bào)道,該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性??萍疾樾戮幪?hào)是 200921c0704948。 進(jìn)一步來(lái)看本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn),以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想,結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論,注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效
5性和治療效果,注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的整體作用。 注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確,藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動(dòng)我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題,提供一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——生姜皮9份、桑白皮9份、陳橘皮9份、大腹皮9份、茯苓皮9份。其中,所述的各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥,原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、 納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合,并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥,也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效,而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進(jìn)一步地,上述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯,含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料,也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病,而只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地,上述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其中所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo),采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。再進(jìn)一步地,上述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊齊U、 泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理,稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目,然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米,得不同中藥微米粉,備用。步驟二 取60%的生姜皮、桑白皮、陳橘皮微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天,回流提取3次,同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份,回收酒精,得提取物以備用。步驟三取60%的大腹皮、茯苓皮微米粉,采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取,超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、粉碎提取時(shí)間為 10-100分鐘,得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥萃取物,采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨 4-16個(gè)小時(shí),得粒徑分布為50-1000納米的納米粉,備用。步驟五取40%的各中藥微米粉,用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次,煎液合并過(guò)濾,濾液濃縮,得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用,可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備,得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則” 等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑_熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、 微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求,取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里,將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌,并開具滅菌報(bào)告單。上述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法,所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法, 根據(jù)需要,也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進(jìn)一步地,上述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法,根據(jù)需要,也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。更進(jìn)一步地,上述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其中其關(guān)鍵點(diǎn)1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù),可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
再進(jìn)一步地,上述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其中其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉,可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位,可通過(guò)皮膚直接吸收。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出五皮散中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn),本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“五皮散整合型新劑型”領(lǐng)域的空白,產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn),國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫(kù)檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索,綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目,其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、 藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等,然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型;幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”,產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn);在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開報(bào)道,該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性??萍疾樾戮幪?hào)是200921c0704948。進(jìn)一步來(lái)看,本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn),以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想,結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論,注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果,注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確,藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為 50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論, 合理配伍進(jìn)行混合,分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同,可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體,本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng),療效更為突出,毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用,突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論,為現(xiàn)代中藥研制提供了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn),將通過(guò)下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說(shuō)明進(jìn)行解釋。這些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例,凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案,均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施方式
一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——生姜皮9份、桑白皮9份、陳橘皮9份、大腹皮9份、茯苓皮 9份。進(jìn)一步來(lái)看,本發(fā)明的五皮散整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用 1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體,以此增強(qiáng)五皮散療效和大幅提高中藥飲片細(xì)胞破壁后的生物利用度;2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體,制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等,以此來(lái)證實(shí)和加強(qiáng)五皮散的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性;3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液,以此來(lái)加強(qiáng)五皮散中藥復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來(lái)的暫時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用,根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同,可達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果,并對(duì)加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用,有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法,包括以下步驟首先,取各中藥飲片預(yù)處理,稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目,然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米,得不同中藥微米粉,備用。取60%的生姜皮、桑白皮、陳橘皮微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天,回流提取3次,同時(shí)提取水溶性、 醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份,回收酒精,得提取物以備用。取60 %的大腹皮、茯苓皮微米粉,采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取,超聲功率為800W-3000W、 超聲頻率J8KHz-120KHz、提取時(shí)間為10-100分鐘,得提取物以備用。將步驟二、步驟三所得中藥萃取物,采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí),得粒徑分布為50納米-1000 納米的納米粉,備用。取40%的各中藥微米粉混合,用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮 3次,煎液合并過(guò)濾,濾液濃縮,得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用,可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備,得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國(guó)藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、 毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求,取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。在GMP10000級(jí)潔凈室里,將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌,并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——生姜皮9份、桑白皮9份、陳橘皮9 份、大腹皮9份、茯苓皮9份。
其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按 4:2:2: 2比例進(jìn)行混合后,采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn), 不添加輔料、防腐劑,采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊,制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌,并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——生姜皮9份、桑白皮9份、陳橘皮9 份、大腹皮9份、茯苓皮9份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 2 2 2比例進(jìn)行混合后,采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn),不添加輔料、防腐劑,采用全自動(dòng)軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊,制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌,并開具滅
菌報(bào)告單。K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——生姜皮9份、桑白皮9份、陳橘皮9 份、大腹皮9份、茯苓皮9份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3 比例進(jìn)行混合后,采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn),成膜材料采用聚乙烯醇,制成膜劑。再進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌,并開具滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米,每片藥膜貼12-72小時(shí), 貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過(guò)上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出五皮散中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn),現(xiàn)代中藥的復(fù)方配伍和制備技術(shù)能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這從藥代動(dòng)力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵。“奇正相合,陰陽(yáng)互通、水火既濟(jì)、精微圓融,有容乃大”是中國(guó)周易、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華,是樸素哲學(xué)主義思想,也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來(lái)就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說(shuō)。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎(chǔ)。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽(yáng)。奇正相合則陰陽(yáng)互通、陰陽(yáng)互通則水火既濟(jì),為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微,中醫(yī)理論可謂圓融,兩者奇正相合,才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念,“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過(guò)中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、 水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍,可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內(nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位,可通過(guò)皮膚直接吸收。進(jìn)一步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術(shù)可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論,合理配伍進(jìn)行混合,可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同,可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥, 本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng),療效更為突出,毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論,是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范,為五皮散現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的制備整合創(chuàng)新和技術(shù)突破。
權(quán)利要求
1.一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——生姜皮9份、桑白皮9份、陳橘皮9份、大腹皮9份、茯苓皮9份。其中,所述各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥,原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合,并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥,也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效,而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、 淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯,含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料,也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病,而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項(xiàng)所述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其特征在于所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo),采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項(xiàng)所述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其特征在于包括以下步驟 步驟一取各中藥飲片預(yù)處理,稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目,然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米,得不同中藥微米粉,備用。步驟二 取60%的生姜皮、桑白皮、陳橘皮微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天,回流提取3次,同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份,回收酒精,得提取物以備用。步驟三取60 %的大腹皮、茯苓皮微米粉,采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取,超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時(shí)間為10-100分鐘,得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥萃取物,采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí),得粒徑分布為50-1000納米的納米粉,備用。步驟五取40%的各中藥微米粉,用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次,煎液合并過(guò)濾,濾液濃縮,得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用,可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備,得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國(guó)藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求,取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里,將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌,并開具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法,該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法,根據(jù)需要,也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥,該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法,根據(jù)需要,也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、 更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù),可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉,可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位,可通過(guò)皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種五皮散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法,其有效成分的原料組成按重量配比為生姜皮9份、桑白皮9份、陳橘皮9份、大腹皮9份、茯苓皮9份。其生產(chǎn)過(guò)程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點(diǎn)。規(guī)?;a(chǎn)后,可大幅減少生產(chǎn)成本,大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量,可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)??蓛?nèi)外給藥并舉,可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位,可通過(guò)皮膚直接吸收。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102284042SQ201010200878
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請(qǐng)人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司