專利名稱：一種含林蛙抗菌肽的β-CD包合物栓劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療婦科疾病的藥物，具體的講是提供一種含林蛙抗菌肽的 3 -CD包合物栓劑，同時(shí)還公開(kāi)了其制備方法，屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，霉菌性、滴蟲性、細(xì)菌性非特異性陰道炎、宮頸炎是婦女最常見(jiàn)的疾病。雖然 治療上述疾病的外用藥物很多，主要?jiǎng)┬陀上磩?、普通栓劑、片劑、膠囊、膏劑等，但這些劑 型都存在不同程度的問(wèn)題與不足。中國(guó)專利CN99113318《一種治療婦科疾病的中醫(yī)丸劑》 公開(kāi)了一種中藥丸劑，即鳳尾丸，存在如下不足首先，藥物組方較多，制備工藝較為復(fù)雜， 生產(chǎn)成本較高；其次，鳳尾丸的丸型為球形或圓柱型，再用紗布包裹藥丸，并在紗布上預(yù)留 一定長(zhǎng)度的繩頭，患者會(huì)有不舒適的感覺(jué)，且在外科學(xué)中，繩頭和紗布為異物，留在感染灶 處，易導(dǎo)致感染的不愈合或二次感染等。中國(guó)專利CN1395963A《一種具有殺菌消炎作用的 藥物組合物》中述及的藥物組合物中含有醋酸氯已定，盡管此藥物對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性菌 和陽(yáng)性菌都具有抑制作用，但其對(duì)皮膚尤其是女性陰道這樣的敏感皮膚刺激性較大，不適 合廣泛人群使用。此外，女性陰道正常pH環(huán)境為4. 0-4. 5左右，而目前大部分治療女性疾病的藥物 都偏堿性，在治療疾病的同時(shí)改變了陰道的正常PH環(huán)境，使得對(duì)人體有益的菌群如乳酸桿 菌等難以生存，間接為多種致病菌的生長(zhǎng)創(chuàng)造了有利條件。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)一種含林蛙抗菌肽的0 -CD包合物栓劑，為一種抑菌消炎作用、療效 確切持久及安全無(wú)刺激的劑型，克服了現(xiàn)有藥劑存在的患者使用不適、易導(dǎo)致感染不愈合 或二次感染缺陷。本發(fā)明還提供了上述藥物制劑的制備方法，具有制備工藝較簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本較低 的特點(diǎn)。本發(fā)明的含林蛙抗菌肽的⑶包合物栓劑，其特征在于主要由林蛙抗菌肽、 3 -⑶、薄荷水溶液、脂溶性基質(zhì)組成。本發(fā)明所述的栓劑，其特征在是由以下原料按重量份數(shù)比制成的脂溶性基質(zhì)2-3份、林蛙抗菌肽0. 3-0. 8份、3 -CD 1-3份、氮酮0. 01-0. 05份、適 量薄荷水溶液、硬化劑。所述的栓劑，其特征在于脂溶性基質(zhì)包括半合成脂肪酸酯、可可豆酯等。所述的栓劑，其特征在于硬化劑包括白蠟、鯨蠟醇、硬脂酸、巴西棕蠟等。本發(fā)明含林蛙抗菌肽的3 -⑶包合物栓劑的制備方法，包括如下步驟(1)林蛙抗菌肽3 -⑶包合物的制備取0 -⑶加入2-5倍量的水中混合，于50°C水浴中研成糊狀，加入1/5倍0 -⑶量 的林蛙抗菌肽，充分研磨，以適量乙醇洗凈，于恒溫干燥器中干燥，即得。
(2)油脂性基質(zhì)的制備取處方量的半合成脂肪酸甘油酯置蒸發(fā)皿中，于水浴上加熱，使其充分融熔制得 均勻的基質(zhì)溶液。(3)栓劑的制備將處方量林蛙抗菌肽3 -⑶包合物、適量薄荷水溶液混合均勻，然后在攪拌下將 其加入到上述的半合成脂肪酸甘油酯溶液中，攪勻，趁熱注入已涂有酒精、甘油等潤(rùn)滑劑的 栓模中，冷卻，削去?？谝绯霾糠?，脫模，即得林蛙抗菌肽栓劑。用法用量外用陰道給藥。適應(yīng)癥細(xì)菌、霉菌以及真菌引起的陰道炎及病毒性感染疾病等。以下實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物的臨床療效隨機(jī)在吉大一院門診部選擇20例陰道炎患者。每人提供10枚林蛙抗菌肽0 -⑶ 包合物栓劑，作為一個(gè)療程，每日一枚，每人連續(xù)每晚自行放置。臨床觀察結(jié)果表明20例 患者中，治愈5例，顯效12例，有效率100%。用藥后細(xì)菌、真菌性陰道炎鏡檢為陰性。普遍 改善了陰道內(nèi)環(huán)境，無(wú)任何毒副作用，患者樂(lè)于接受。成分本品由林蛙抗菌肽0 -⑶包合物及栓劑基質(zhì)組成。適用范圍陰道粘膜的清潔抑菌。用藥方法1、睡前清洗陰道后，用套有膠質(zhì)指套的食指將藥物納入陰道，每次一 粒；2、用于一般清洗時(shí)，溫水溶化適量栓劑，直接清洗陰部即可。注意事項(xiàng)1、本栓劑為外用藥，不得口服。2、孕婦忌用。3、有過(guò)敏反應(yīng)者禁用。4、 陰道用藥時(shí)需帶無(wú)菌指套，防止細(xì)菌污染。5、本品可用于一般清洗，溫水溶化后清洗即可。貯存35°C以下陰涼干燥處存放。有效期18個(gè)月。上述醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，該藥物制劑適用于預(yù)防直接和間接感染的各種婦科疾病 以及細(xì)菌性、霉菌性疾病。現(xiàn)代藥理學(xué)也證實(shí)本藥物對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌以及綠膿 桿菌在作用15-30!^11后殺菌率即可達(dá)99.9%以上；尤其重要的是，該藥物制劑對(duì)白色念珠 菌具有很好的抑制作用，抑制率達(dá)99%以上。此外，目前的研究結(jié)果表明，該藥物制劑對(duì)艾 滋病病毒等具有很好的抑制作用，抑制率可以達(dá)80%以上。本發(fā)明藥物制劑包封率的測(cè)定為驗(yàn)證藥物與⑶是否形成包合物，可根據(jù)包合物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)狀態(tài)進(jìn)行判 斷，本實(shí)驗(yàn)采用紫外分光光度法即Folin-酚法(中國(guó)藥典三部附錄VIB)測(cè)定游離林蛙抗 菌肽的含量。(l_m游離/m總)X100%。其中，EN為包封率，為游離抗菌肽的量，為總抗菌肽量。表1 不同組別0 -⑶包合抗菌肽的包封率 注表中A65(i為待測(cè)樣品稀釋100倍后測(cè)得。由上表可以看出，采用0-CD對(duì)林蛙抗菌肽進(jìn)行包合包合效果良好，符合一般包 合物的質(zhì)量要求。結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果表明林蛙抗菌肽溶液經(jīng)噴霧干燥或冷凍干燥后其抗菌活性降低 80% -90%甚至100%，與⑶形成包合物后，其抗菌活性僅有0.5% -1%的損失或幾乎 沒(méi)有損失。包封率的測(cè)定方法及結(jié)果見(jiàn)圖1。本發(fā)明的積極效果在于主藥林蛙抗菌肽pH為3. 5-4. 0左右，與女性陰道正常pH 吻合，可在陰道給藥治病的同時(shí)維持其正常的pH，特別是將主藥林蛙抗菌肽制備成0-CD 包合物，使得藥物的穩(wěn)定性大大增加，作用時(shí)間更為持久；本發(fā)明劑型給藥方便，無(wú)不適感， 無(wú)二次感染及感染不愈合等現(xiàn)象發(fā)生，為林蛙抗菌肽的新藥物劑型提供了保障。


圖1為本發(fā)明蛋白含量標(biāo)準(zhǔn)曲線(0-100mg)圖；其中y= 0. 00269x+0. 0071 R = 0. 99946。
具體實(shí)施例方式為了便于理解本發(fā)明，特例舉以下實(shí)施例。其作用被理解為是對(duì)本發(fā)明的闡釋而 非對(duì)本發(fā)明的任何形式的限制。實(shí)施例1 (1)林蛙抗菌肽的制備稱取林蛙干蛙皮20g，用500ml 5%的醋酸緩沖溶液室溫浸泡3小時(shí)；所得浸提液 5000r. p. m離心30min,棄沉淀，留上清；上清液再煮沸5min,冷卻，5000r. p. m離心30min, 取上清過(guò)30KDa膜即得林蛙抗菌肽濾液。(2)林蛙抗菌肽0 -⑶包合物的制備取50g 0 -⑶加入240ml水中混合，于50°C水浴中研成糊狀，加入10g林蛙抗菌肽， 充分研磨，于恒溫干燥器中干燥，即得。(3)油脂性基質(zhì)的制備取100g半合成脂肪酸甘油酯置蒸發(fā)皿中，于水浴上加熱，使其充分融熔制得均勻 的基質(zhì)溶液。(4)栓劑的制備將上述林蛙抗菌肽3 -⑶包合物及適量薄荷水溶液混合均勻，然后在攪拌下將其 加入到上述的半合成脂肪酸甘油酯溶液中，加入切成粉末的石蠟，攪勻，趁熱注入已涂有酒精、甘油等潤(rùn)滑劑的栓模中，冷卻，削去模口溢出部分，脫模，即得林蛙抗菌肽栓劑。其它選項(xiàng)符合《中華人民共和國(guó)藥典2000版》栓劑項(xiàng)下。實(shí)施例2 (1)林蛙抗菌肽的制備稱取林蛙干蛙皮15g，用450ml 5%的醋酸緩沖溶液室溫浸泡3小時(shí)；所得浸提液 5000r. p. m離心30min,棄沉淀，留上清；上清液再煮沸5min,冷卻，5000r. p. m離心30min, 取上清過(guò)30KDa膜即得林蛙抗菌肽濾液。(2)林蛙抗菌肽0 -⑶包合物的制備取30g 0 -⑶加入300ml水中混合，于50°C水浴中研成糊狀，加入6g林蛙抗菌肽， 充分研磨，于恒溫干燥器中干燥，即得。(3)油脂性基質(zhì)的制備取75g可可豆酯置蒸發(fā)皿中，于水浴上加熱，使其充分融熔制得均勻的基質(zhì)溶液。(4)栓劑的制備將上述林蛙抗菌肽3 -⑶包合物及適量薄荷水溶液混合均勻，然后在攪拌下將其 加入到上述的可可豆酯溶液中，加入適量硬脂酸，攪勻，趁熱注入已涂有酒精、甘油等潤(rùn)滑 劑的栓模中，冷卻，削去模口溢出部分，脫模，即得林蛙抗菌肽栓劑。其它選項(xiàng)符合《中華人民共和國(guó)藥典2000版》栓劑項(xiàng)下。
權(quán)利要求
一種含林蛙抗菌肽的β-CD包合物栓劑，其特征在于其組成成分為林蛙抗菌肽、β-CD、薄荷水溶液，加脂溶性基質(zhì)制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓劑，其特征在是由以下原料按重量份數(shù)比制成的脂溶性基質(zhì)2-3份、林蛙抗菌肽0. 3-0. 8份、0 -⑶1-3份、氮酮0. 01-0. 05份、薄荷水 溶液適量、硬化劑適量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的栓劑，其特征在于脂溶性基質(zhì)包括半合成脂肪酸酯、可 可豆酯等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的栓劑，其特征在于硬化劑包括白蠟、鯨蠟醇、硬脂酸、巴 西棕蠟等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述栓劑的制備工藝，包括以下步驟(1)抗菌肽⑶包合物的制備?、羌尤?-5倍量的水中混合，于50°C水浴中研成糊狀，加入1/5倍⑶量的林 蛙抗菌肽，充分研磨，以適量乙醇洗凈，于恒溫干燥器中干燥，即得；(2)油脂性基質(zhì)的制備取處方量的半合成脂肪酸甘油酯置蒸發(fā)皿中，于水浴上加熱，使其充分融熔制得均勻 的基質(zhì)溶液；(3)栓劑的制備將處方量林蛙抗菌肽3 -⑶包合物、適量薄荷水溶液混合均勻，然后在攪拌下將其加 入到上述的半合成脂肪酸甘油酯溶液中，攪勻，趁熱注入已涂有酒精、甘油等潤(rùn)滑劑的栓模 中，冷卻，削去?？谝绯霾糠?，脫模，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種含林蛙抗菌肽的β-CD包合物栓劑，同時(shí)還公開(kāi)了其制備方法，用于治療婦科疾病，該栓劑由脂溶性基質(zhì)、抗菌肽、β-CD、氮酮及適量薄荷水溶液、硬化劑組成。本發(fā)明制劑適用于預(yù)防或治療直接或間接感染的各種婦科疾病以及細(xì)菌性、霉菌性疾病。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明制劑對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌作用15min以后即可使殺菌率達(dá)99％以上；經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)表明，本發(fā)明涉及的抗菌肽栓劑對(duì)皮膚無(wú)任何刺激性，無(wú)副作用、無(wú)耐藥性。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101856323SQ20101020088
公開(kāi)日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者周杰, 孟慶繁, 安金雙, 李青山, 滕利榮, 王貞佐, 田曉樂(lè), 逯家輝, 高朝輝 申請(qǐng)人:吉林大學(xué)