專利名稱：氟尿嘧啶口服乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥品及其制備方法，具體涉及一種氟尿嘧啶口服乳及其制備方 法。
背景技術(shù)：
氟尿嘧啶屬于抗代謝類抗腫瘤藥物。本品抗癌譜廣，臨床用于消化道癌，常與絲裂 霉素、阿霉素或阿糖胞苷合用。也常用做手術(shù)后輔助化療及手術(shù)時(shí)腸腔內(nèi)灌注等。用于原 發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌，用動(dòng)脈插管注藥或輸液泵連續(xù)給藥。對絨毛膜上皮癌適用較大劑量或 與放射菌素D合用，療效較好。也用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、胃癌、膀胱癌及胰腺癌寸。氟尿嘧啶屬于周期特異性藥物，主要在肝臟代謝分解。靜脈注射后很快在血漿中 消失。靜脈滴注或動(dòng)脈灌注血濃度較穩(wěn)定，代謝轉(zhuǎn)化分解也較完全。不良反應(yīng)有胃腸道反 應(yīng)；骨髓抑制可導(dǎo)致白細(xì)胞減少；注射部位可引起靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎；脫發(fā)、皮膚或指甲 色素沉著等；偶見對腎及心肌功能影響；本品能生成神經(jīng)毒性代謝物而導(dǎo)致腦癱，故不做 鞘內(nèi)注射。氟尿嘧啶口服乳制備過程中容易出現(xiàn)分層現(xiàn)象，或者存放一段時(shí)間后又出現(xiàn)分 層、渾濁。這一技術(shù)難題一直困擾該產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)，以致有些生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)新藥后一直無法 正常生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，而提供一種產(chǎn)品 質(zhì)量符合中國藥典要求、穩(wěn)定性好、不會(huì)出現(xiàn)分層和混濁現(xiàn)象的氟尿嘧啶口服乳及其制備 方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是這種氟尿嘧啶口服乳，按照原輔料配比，氟尿嘧啶占口 服乳總重量的1 5%，其他輔料占口服乳總重量的20 40%，純凈水占口服乳總重量的 60 80%，輔料采用大豆磷脂、植物油、氫氧化鈉、聚山梨脂-80、香草香精、糖精鈉、橘子香 精、羥苯乙脂中的一種或多種。上述技術(shù)方案中，大豆磷脂經(jīng)過低溫處理。上述的氟尿嘧啶口服乳制備方法，包括如下步驟(1)配置水相在配料罐中加入純化水加熱，加入氫氧化鈉、糖精鈉后加熱，待氫 氧化鈉和糖精鈉完全溶解后，再加入氟尿嘧啶、羥苯乙酯，開機(jī)攪拌溶解，升溫煮沸；(2)配置油相植物油升溫并保溫滅菌，降溫；(3)乳化水相、大豆磷脂乳化60分鐘后再加聚山梨酯-80投入乳化機(jī)中攪拌后 加入油相，再加入剩余水相及補(bǔ)充蒸發(fā)掉的水分，乳化完畢，降溫，加入香精，攪拌均勻；(4)均質(zhì)采用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)；(5)灌裝；
(6)滅菌灌裝好的玻璃瓶放入快速冷卻滅菌器中滅菌；(7)滅菌后的產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，合格后進(jìn)行外包，即得成品。上述技術(shù)方案中，所述步驟(1)純化水升溫至70 90°C，加入氫氧化鈉和糖精鈉 后升溫至90 100°C，升溫煮沸后保溫1 5分鐘。上述技術(shù)方案中，所述步驟(2)植物油升溫至110 130°C，保溫10 50分鐘。上述技術(shù)方案中，所述步驟(3)水相先加入30 100%，加入油相后再加入剩余部 分，乳化時(shí)間40 100分鐘，乳化溫度在90 100°C。乳化完畢降溫至40 70°C上述技術(shù)方案中，所述步驟(4)壓力為20 80Mpa，勻質(zhì)4 7次上述技術(shù)方案中，所述步驟(7)滅菌時(shí)間為10 50分鐘。本發(fā)明的顯著效果是本發(fā)明通過氟尿嘧啶與適宜輔料通過乳化制備得到質(zhì)量符 合中國藥典要求的產(chǎn)品，關(guān)鍵是該產(chǎn)品解決了穩(wěn)定性問題，室溫放置24個(gè)月氟尿嘧啶口服 乳各項(xiàng)指標(biāo)依然合格，沒有出現(xiàn)分層或渾濁現(xiàn)象。本發(fā)明制備方法簡單易行，工藝控制可操 作，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量可靠，穩(wěn)定性好。


圖1為氟尿嘧啶口服乳制備工藝流程中10萬級潔凈區(qū)水相、油相、乳化、攪拌、均質(zhì)、過濾、灌裝、玻璃瓶。一般生產(chǎn) 區(qū)其余區(qū)域。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施列進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。實(shí)施例1 本發(fā)明的制備方法步驟如下(1)配置水相在配料罐中加入純化水加熱，加入氫氧化鈉、糖精鈉后加熱待氫氧 化鈉和糖精鈉完全溶解后，再加入氟尿嘧啶、羥苯乙酯開機(jī)攪拌溶解，升溫煮沸。(2)配置油相植物油升溫并保溫滅菌，降溫。(3)乳化水相、大豆磷脂乳化60分鐘后再加聚山梨酯-80投入乳化機(jī)中攪拌后 加入油相，再加入剩余水相及補(bǔ)充蒸發(fā)掉的水分。乳化完畢，降溫，加入香草香精、橘子香 精，攪拌均勻。(4)均質(zhì)采用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)。(5)灌裝(6)滅菌灌裝好的玻璃瓶放入快速冷卻滅菌器中滅菌。(7)滅菌后的產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，合格后進(jìn)行外包，即得成品。具體操作過程如下(1)配置水相在配料罐中加入純化水加熱升溫至70°C，加入氫氧化鈉5g、糖精鈉 lg后加熱至100°c，待氫氧化鈉和糖精鈉完全溶解后，再加入氟尿嘧啶25g、羥苯乙酯lg開 機(jī)攪拌溶解，升溫煮沸5分鐘，保溫95-100°C。(2)配置油相植物油250g升溫至110°C，保溫20分鐘滅菌，降溫至90°C。(3)乳化60%的水相、大豆磷脂30g乳化60分鐘后再加聚山梨酯_8040g投入乳
4化機(jī)中攪拌30分鐘后加入油相繼續(xù)攪拌20分鐘，再加入剩余水相及補(bǔ)充蒸發(fā)掉的水分?jǐn)?拌30分鐘。整個(gè)乳化過程的溫度控制在95-100°C。乳化完畢，降溫至70°C，加入香草香精 lg，攪拌10分鐘。(4)均質(zhì)采用高壓均質(zhì)機(jī)在壓力50Mpa的情況下，均質(zhì)7次。(5)灌裝。(6)滅菌灌裝好的玻璃瓶放入快速冷卻滅菌器中30分鐘滅菌。(7)滅菌后的產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，合格后進(jìn)行外包，即得成品。實(shí)施例2(1)配置水相在配料罐中加入純化水加熱升溫至75°C，加入氫氧化鈉3g、糖精 鈉0. 5g后加熱至100°C，待氫氧化鈉和糖精鈉完全溶解后，再加入氟尿嘧啶15g、羥苯乙酯 0. 5g開機(jī)攪拌溶解，升溫煮沸5分鐘，保溫95-100°C。(2)配置油相植物油200g升溫至112°C，保溫15分鐘滅菌，降溫至90°C。(3)乳化60%的水相、大豆磷脂18g乳化60分鐘后再加聚山梨酯_8035g投入乳 化機(jī)中攪拌30分鐘后加入油相繼續(xù)攪拌15分鐘，再加入剩余水相及補(bǔ)充蒸發(fā)掉的水分?jǐn)?拌30分鐘。整個(gè)乳化過程的溫度控制在95-100°C。乳化完畢，降溫至72°C，加入橘子香精 lg，攪拌10分鐘。(4)均質(zhì)采用高壓均質(zhì)機(jī)在壓力68Mpa的情況下，均質(zhì)4次。(5)灌裝。(6)滅菌灌裝好的玻璃瓶放入快速冷卻滅菌器中30分鐘滅菌。(7)滅菌后的產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，合格后進(jìn)行外包，即得成品。實(shí)施例3 (1)配置水相在配料罐中加入純化水加熱升溫至85°C，加入氫氧化鈉4g、糖精 鈉0. 7g后加熱至100°C，待氫氧化鈉和糖精鈉完全溶解后，再加入氟尿嘧啶16g、羥苯乙酯 0. 6g開機(jī)攪拌溶解，升溫煮沸3分鐘，保溫95-100°C。(2)配置油相植物油220g升溫至115°C，保溫20分鐘滅菌，降溫至89°C。(3)乳化60%的水相、大豆磷脂25g乳化60分鐘后再加聚山梨酯_8025g投入乳 化機(jī)中攪拌30分鐘后加入油相繼續(xù)攪拌10分鐘，再加入剩余水相及補(bǔ)充蒸發(fā)掉的水分?jǐn)?拌30分鐘。整個(gè)乳化過程的溫度控制在95-100°C。乳化完畢，降溫至70°C，加入橘子香精 lg，攪拌10分鐘。(4)均質(zhì)采用高壓均質(zhì)機(jī)在壓力45Mpa的情況下，均質(zhì)5次。(5)灌裝。(6)滅菌灌裝好的玻璃瓶放入快速冷卻滅菌器中30分鐘滅菌。(7)滅菌后的產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，合格后進(jìn)行外包，即得成品。市售包裝于室溫下放置，各實(shí)施列穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例1穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間性狀pH 粒度含量0月 均勻乳白色，離心不分層 9.1 符合規(guī)定 99.5%3月 均勻乳白色，離心不分層 9.1 符合規(guī)定 99.6%6月 均勻乳白色，離心不分層 9.1 符合規(guī)定 99.5%
9月均勻乳白色，離心不分層9. 1符合規(guī)定 99.1%
12月均勻乳白色，離心不分層9. 1符合規(guī)定 99.7%
18月均勻乳白色，離心不分層9. 1符合規(guī)定 99.5%
24月均勻乳白色，離心不分層9. 1符合規(guī)定 99.6%
實(shí)施列2穩(wěn)定性試驗(yàn)
時(shí)間性狀PH粒度含量
0月均勻乳白色，離心不分層8. 9符合規(guī)定99.8%
3月均勻乳白色，離心不分層8. 9符合規(guī)定99.7%
6月均勻乳白色，離心不分層8. 9符合規(guī)定99.9%
9月均勻乳白色，離心不分層8. 9符合規(guī)定99.8%
12月均勻乳白色，離心不分層8. 9符合規(guī)定99.8%
18月均勻乳白色，離心不分層8. 9符合規(guī)定99.7%
24月均勻乳白色，離心不分層8. 9符合規(guī)定99.9%
實(shí)施列3穩(wěn)定性試驗(yàn)
時(shí)間性狀PH粒度 含量
0月均勻乳白色，離心不分層9. 0符合規(guī)定 99.4%
3月均勻乳白色，離心不分層9. 0符合規(guī)定 99.6%
6月均勻乳白色，離心不分層9. 0符合規(guī)定 99.5%
9月均勻乳白色，離心不分層9. 0符合規(guī)定 99.5%
12月均勻乳白色，離心不分層9. 0符合規(guī)定 99.6%
18月均勻乳白色，離心不分層9. 0符合規(guī)定 99.4%
24月均勻乳白色，離心不分層9. 0符合規(guī)定 99.5%
本發(fā)明實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)附后。
編碼R-QC-00500
湖南中和制藥有限公司檢驗(yàn)報(bào)告
權(quán)利要求
一種氟尿嘧啶口服乳，其特征在于按照原輔料配比，氟尿嘧啶占口服乳總重量的1～5％，其他輔料占口服乳總重量的20～40％，純凈水占口服乳總重量的60～80％，輔料采用大豆磷脂、植物油、氫氧化鈉、聚山梨脂 80、香草香精、糖精鈉、橘子香精、羥苯乙脂中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟尿嘧啶口服乳，其特征在于大豆磷脂經(jīng)過低溫處理。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟尿嘧啶口服乳的制備方法，其特征在于具體包括如下步驟(1)配置水相在配料罐中加入純化水加熱，加入氫氧化鈉、糖精鈉后加熱，待氫氧化 鈉和糖精鈉完全溶解后，再加入氟尿嘧啶、羥苯乙酯，開機(jī)攪拌溶解，升溫煮沸；(2)配置油相植物油升溫并保溫滅菌，降溫；(3)乳化水相、大豆磷脂乳化60分鐘后再加聚山梨酯-80投入乳化機(jī)中攪拌后加入 油相，再加入剩余水相及補(bǔ)充蒸發(fā)掉的水分，乳化完畢，降溫，加入香精，攪拌均勻；(4)均質(zhì)采用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)；(5)灌裝；(6)滅菌灌裝好的玻璃瓶放入快速冷卻滅菌器中滅菌；(7)滅菌后的產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，合格后進(jìn)行外包，即得成品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟尿嘧啶口服乳，其特征在于所述步驟(1)純化水升溫至 70 90°C，加入氫氧化鈉和糖精鈉后升溫至90 100°C，升溫煮沸后保溫1 5分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟尿嘧啶口服乳的制備方法，其特征在于所述步驟(2)植 物油升溫至110 130°C，保溫10 50分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟尿嘧啶口服乳的制備方法，其特征在于所述步驟(3)水 相先加入30 100%，加入油相后再加入剩余部分，乳化時(shí)間40 100分鐘，乳化溫度在 90 100°C。乳化完畢降溫至40 70V。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟尿嘧啶口服乳的制備方法，其特征在于所述步驟(4)壓 力為20 80Mpa，勻質(zhì)4 7次。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟尿嘧啶口服乳的制備方法，其特征在于所述步驟(7)滅 菌時(shí)間為10 50分鐘。
全文摘要
一種氟尿嘧啶口服乳，按照原輔料配比，氟尿嘧啶占口服乳總重量的1～5％，其他輔料占口服乳總重量的20～40％，純凈水占口服乳總重量的60～80％，輔料采用大豆磷脂、植物油、氫氧化鈉、聚山梨脂-80、香草香精、糖精鈉、橘子香精、羥苯乙脂中的一種或多種。本發(fā)明產(chǎn)品質(zhì)量符合中國藥典要求、穩(wěn)定性好、不會(huì)出現(xiàn)分層混濁。
文檔編號A61K31/513GK101940548SQ20101020432
公開日2011年1月12日 申請日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月21日
發(fā)明者葉建南, 毛友, 雷良平 申請人:湖南中和制藥有限公司