專利名稱：取代苯酚的羥基酸酯化合物、制備方法及在藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種取代苯酚的羥基酸酯化合物、制備方法及在藥物中的應(yīng)用。該化 合物可作為經(jīng)靜脈途徑或靜脈外途徑給藥的鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉藥物使用。
背景技術(shù)：
丙泊酚(Propofol，化學(xué)名2，6_ 二異丙基苯酚)，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的全身 麻醉誘導(dǎo)、維持及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)的鎮(zhèn)靜藥物。丙泊酚具有起效快，代謝失活快的特點(diǎn)，自1977 首次作出臨床報(bào)告以來(lái)，逐步在全世界范圍內(nèi)得以推廣應(yīng)用。由于丙泊酚在水中的溶解度 僅為146mg/L，因此目前臨床應(yīng)用的制劑是由丙泊酚，10%大豆油，2. 25%甘油和1.2% 精制蛋黃卵磷脂等配制而成的0/W型乳劑，至今這種劑型仍在世界各國(guó)廣泛應(yīng)用。例如在 美國(guó)，還加入0. 005%依地酸二鈉，作為細(xì)菌生長(zhǎng)的抑制劑。該制劑為白色乳狀液體，pH7. 0 稍有粘性，易于注射，在室溫下穩(wěn)定，對(duì)光不敏感，以氮?dú)夥庋b在安瓿中。但這種制劑仍然有 許多缺點(diǎn)。例如，作為注射用的乳劑，加入的各種穩(wěn)定劑及增溶劑不可避免地易引起一些過(guò) 敏反應(yīng)；制劑中加入的大豆油、卵磷脂等容易滋生細(xì)菌，必須在嚴(yán)格無(wú)菌操作下配制，而且 開(kāi)啟后不能儲(chǔ)存；較大的油滴可能導(dǎo)致栓塞；可能會(huì)引起心臟方面的毒副作用等，且此類 制劑也不能克服丙泊酚易被氧化變質(zhì)的缺點(diǎn)。這些問(wèn)題都在一定程度上限制了 2，6_ 二異 丙基苯酚的使用。解決2，6- 二異丙基苯酚上述缺點(diǎn)的一些化學(xué)方法目前已有報(bào)道，基本是通過(guò)修 飾2，6- 二異丙基苯酚中的羥基而制得的一些水溶性前藥，如W0200213810披露的丙泊酚磷 酸酯等。但此類化合物中有些無(wú)法實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)快速釋放出2，6-二異丙基苯酚，不能起到迅 速誘導(dǎo)麻醉的效果。又如W02003059255中描述的前藥，其水解后會(huì)釋放出可能引起副作 用的甲醛分子。又如W0200213810中描述的丙泊酚琥珀酸單酯鈉鹽，是一種水溶性大的2， 6- 二異丙基苯酚衍生物，但其在水溶液中不穩(wěn)定，也限制了水溶性2，6- 二異丙基苯酚前體 藥物的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述情況，本發(fā)明將首先將提供一種取代苯酚的羥基酸酯化合物，在此基礎(chǔ) 上本發(fā)明將進(jìn)一步提供一種該化合物的制備方法，以及該化合物在藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所稱取代苯酚的羥基酸酯化合物，其結(jié)構(gòu)如式(I )所示 其中，式中的Y為Cb4的直鏈碳鏈，優(yōu)選的是該直鏈碳鏈Y為飽和碳鏈，特別是以 該直鏈碳鏈Y為-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-為最佳。上述式(I )化合物結(jié)構(gòu)中的該直鏈碳鏈Y除為簡(jiǎn)單的直鏈碳鏈形式外，還可以 為其碳鏈上至少有一個(gè)H為包括甲基、乙基、環(huán)丙基、羥基、巰基、氨基或取代氨基在內(nèi)的取 代基所取代的形式。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，上述式(I )結(jié)構(gòu)的本發(fā)明化合物作為丙泊酚的前體藥物，配置成 藥學(xué)上可以接受的乳劑等劑型經(jīng)靜脈途徑進(jìn)入體內(nèi)，可以快速分解并釋放出其中的取代苯 酚結(jié)構(gòu)(丙泊酚)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉效應(yīng)，從而能有效克服取代苯酚結(jié)構(gòu)中的羥 基易被氧化的缺點(diǎn)，具有在體外較穩(wěn)定，進(jìn)入體內(nèi)能快速分解的特點(diǎn)。同時(shí)，該式(I )化合 物釋放出來(lái)的羥基酸或?qū)?yīng)的酯化產(chǎn)物等，對(duì)于人體也沒(méi)有毒性。因此，本發(fā)明該式(I ) 的取代苯酚的羥基酸酯化合物在作為經(jīng)靜脈或靜脈外途徑對(duì)動(dòng)物或人產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和/ 或麻醉作用的中樞抑制性藥物中應(yīng)用時(shí)，可具有理想的作用和效果。通過(guò)對(duì)式(I )化合 物結(jié)構(gòu)中的羥基可進(jìn)行進(jìn)一步的修飾，還可以得到更為穩(wěn)定的其它形式衍生物，例如與水 溶性分子鍵合后，可以得到在上述結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上的各種水溶性取代苯酚的衍生物。上述取代苯酚的羥基酸酯化合物的制備，可以由2，6_ 二異丙基苯酚(II )為原 料，與二酸酐化合物(III)在去酸劑存在和4-二甲氨基吡啶催化下反應(yīng)形成二酸單酯中間 體(IV)；或者是由2，6-二異丙基苯酚(II )與二酸化合物(III')在縮合劑Ν，Ν-二環(huán)己 基碳二酰亞胺(DCC)和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，反應(yīng)生成二酸單酯中間體(IV)。 然后，再由二酸單酯中間體(IV)與硼氫化鈉和碘反應(yīng)，得到相應(yīng)的取代苯酚的羥基酸酯化 合物產(chǎn)物(I )，所說(shuō)二酸酐化合物(III)和二酸化合物(ΙΙΓ )中的Y為Cb4的直鏈碳 鏈。反應(yīng)過(guò)程如下
(II)(III) (ΙΙΓ)(IV)(I)。如上述，反應(yīng)式中所說(shuō)的二酸化合物(ΙΙΓ )或二酸酐化合物(III)中的Y為飽 和碳鏈，其中優(yōu)選為-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-O上述制備過(guò)程中所說(shuō)的去酸劑，一般可以選擇如吡啶或包括三乙胺在內(nèi)的叔胺類化合物等有機(jī)堿性化合物。所說(shuō)的制備過(guò)程通?？梢栽谌缍燃淄椤⒙确?、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、石油醚、 環(huán)己烷、正己烷、乙腈、丙酮、DMF、DMS0、四氫呋喃、乙醚、三乙胺或吡啶等多種有機(jī)溶劑中進(jìn) 行。本發(fā)明上述式(I )結(jié)構(gòu)化合物的一種典型的制備過(guò)程可按下述方式進(jìn)行1'將2，6_ 二異丙基苯酚(II )溶解于三乙胺中，加入二酸酐化合物(III)和催 化量的4-二甲氨基吡啶，攪拌下充分反應(yīng)后，減壓除去三乙胺。實(shí)驗(yàn)顯示，該反應(yīng)在常溫至 回流的各種溫度下都可以順利完成，甚至在低于0°C的低溫下同樣也可以進(jìn)行和完成。除去 三乙胺后的剩余物加水后用鹽酸等常用的酸調(diào)節(jié)PH至酸性，使沉淀析出完全。分離沉淀得 到2，6_ 二異丙基苯酚的二酸單酯中間體(IV)。除使用二酸酐化合物(III)外，還可以使 2，6_ 二異丙基苯酚(II )與等摩爾的二酸化合物(ΙΙΓ )，在等摩爾N，N-二環(huán)己基碳二酰 亞胺(DCC)縮合劑和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，于0°C 室溫下充分反應(yīng)后，濾除 反應(yīng)物中的沉淀，濾液蒸除溶劑，得到二酸單酯中間體(IV)。對(duì)所得到的二酸單酯中間體 (IV)粗品，還可以進(jìn)一步用環(huán)己烷/乙酸乙酯或其它適當(dāng)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到精制的中 間體(IV )。2'將上步二酸單酯中間體(IV )與等摩爾量硼氫化鈉于所說(shuō)的溶劑(如無(wú)水四 氫呋喃等)中混合，攪拌下加入等摩爾量碘，充分反應(yīng)后(如無(wú)氣泡產(chǎn)生、溶液顏色減退成 無(wú)色)，減壓蒸除四氫呋喃，用所說(shuō)的有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯等)溶解并用水洗滌充分后，除 去有機(jī)溶劑，得無(wú)色透明粘稠液體狀的式(I )目標(biāo)產(chǎn)物?？梢岳斫?，本發(fā)明上述式(I )結(jié)構(gòu)取代苯酚羥基酸酯化合物，使2，6-二異丙基 苯酚(丙泊酚)形成了其羥基酸酯衍生物，克服了丙泊酚結(jié)構(gòu)中的羥基易被氧化的缺點(diǎn)，具 有在體外較穩(wěn)定，進(jìn)入體內(nèi)能快速分解的特點(diǎn)，因而可以在經(jīng)靜脈或靜脈外途徑對(duì)動(dòng)物或 人產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用的中樞抑制性藥物中被應(yīng)用，增加了丙泊酚前藥的適用范 圍。以下結(jié)合附圖所示實(shí)施例的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳 細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上 述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包 括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。


圖1是本發(fā)明丙泊酚羥基丁酸酯的體外血漿內(nèi)分解曲線圖。圖2是本發(fā)明丙泊酚羥基戊酸酯的體外血漿內(nèi)分解曲線圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將2，6-二異丙基苯酚(丙泊酚)20g溶于50ml三乙胺中，加入14g琥珀酸酐和 DCC(4-二甲氨基吡啶)0. 02g，室溫?cái)嚢?6小時(shí)充分反應(yīng)后，減壓蒸除三乙胺，剩余物沖入 IOOml水中，用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1，析出大量白色沉淀，過(guò)濾后減壓烘干得丙泊酚琥珀酸 單酯中間體粗品，用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到相應(yīng)的針狀晶體23. 5g，收率75.4%，mp 103-104°C。將2. 54g四氫硼鈉懸浮于45ml無(wú)水四氫呋喃中，冷卻至5°C以下，緩慢滴加含18g 丙泊酚琥珀酸單酯中間體的60ml四氫呋喃溶液，并保持溫度在5°C以下。滴畢后低溫?cái)嚢?2小時(shí)，待無(wú)氣泡產(chǎn)生，開(kāi)始滴加含8. 28g碘單質(zhì)的四氫呋喃溶液70ml，保持溶液顏色不發(fā) 黃，滴畢保溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸去四氫呋喃，加入IOOml乙酸乙酯析出沉淀，濾除沉淀，濾液分 別用IOOml飽和碳酸氫鈉溶液和IOOml水洗滌一次，分出有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸 除溶劑乙酸乙酯，得無(wú)色油狀的丙泊酚ω-羥基丁酸酯(I )產(chǎn)品16. 24g，點(diǎn)板無(wú)雜點(diǎn)，產(chǎn) 率 95%。結(jié)構(gòu)檢測(cè)1)核磁共振儀=BRUKER 400M,以CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，δ單位為ppm。1HNMR ( δ ) :1· 19-1. 20(2s, 12H)，1. 62(s, 1H)，2· 04 2. 06(m，4H)，2· 76 2. 79 (m, 2H)，2· 89 2· 91 (m, 2H)，3· 78 3. 800 (m, 2H) ,7. 15 — 7. 26 (m, 3H)。其中，1. 62 (s,
1H)的峰為羥基上的活潑氫。2)核磁共振儀=BRUKER 400M,以CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，δ單位為ppm。13CNMR( δ ) :22· 71,22. 76,23. 67,27. 55,27. 69,30. 77,61. 96，123. 93，126. 53， 140. 29，145. 51，172. 57。其中，61. 96的信號(hào)是羥基所連碳原子的信號(hào)，而173. 57處的信號(hào)
是酯鍵中羰基碳信號(hào)。3)高分辨質(zhì)譜檢測(cè)質(zhì)譜儀美國(guó)ABI公司ΑΡΙ3000 LC-Ms/Ms,電離方式EDI。Ms+ 265. 1808 (C16H25O3)。實(shí)施例2將20g丙泊酚溶解于IOOml 二氯甲烷中，加入13. 3g 丁二酸和0. 02g 二甲氨基吡 啶，再加入23. 2g的DCC，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)后，濾除反應(yīng)液中的白色固體，濾液加150ml 的6N鹽酸洗滌一次，分出有機(jī)層，減壓蒸去溶劑后得淺黃色固體丙泊酚琥珀酸單酯中間體 粗品，用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得白色針狀晶體26. 6g，產(chǎn)率85%，mp :102_103°C。由丙泊酚琥珀酸單酯中間體制備丙泊酚ω-羥基丁酸酯(I )終產(chǎn)品的操作按實(shí) 施例1同樣方式操作。實(shí)施例3將IOg丙泊酚溶解于50ml三乙胺中，加入7g戊二酸酐和0. Olg的DCC，于室溫?cái)?拌12小時(shí)，將反應(yīng)液減壓蒸餾除去過(guò)量的三乙胺，殘余物沖入IOOml水中，用6N鹽酸調(diào)節(jié) PH值到1，析出大量白色沉淀，過(guò)濾后減壓烘干得丙泊酚戊二酸單酯中間體粗品，用環(huán)己烷 /乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色片狀晶體10. 8g，產(chǎn)率65.9%，mp 53-540C0將2. 54g四氫硼鈉懸浮于45ml無(wú)水四氫呋喃中，冷卻至5°C以下，緩慢滴加含19g 丙泊酚戊二酸單酯中間體的60ml四氫呋喃溶液，并保持溫度在5°C以下。滴畢后低溫?cái)嚢?2小時(shí)，待無(wú)氣泡產(chǎn)生，滴加含8. 28g碘單質(zhì)的四氫呋喃溶液70ml，保持溶液顏色不發(fā)黃，滴 畢保溫?cái)嚢璺从?小時(shí)后，蒸去四氫呋喃，加入IOOml乙酸乙酯析出沉淀，濾除固體物，濾液 分別用IOOml飽和碳酸氫鈉溶液和IOOml水洗滌一次，分出有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后， 濾除干燥劑，蒸去乙酸乙酯，得無(wú)色油狀丙泊酚ω-羥基戊酸酯(I )產(chǎn)品16.9g，點(diǎn)板無(wú)雜 點(diǎn)，產(chǎn)率93%。結(jié)構(gòu)檢測(cè)
1)核磁共振儀=BRUKER 400M,以CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，δ單位為ppm。1HNMR ( δ ) 1· 19-1. 20 (2s，12Η)，1· 71-1. 73 (m，2Η)，1· 88 1. 91 (m，2H)，2. 67 2. 69 (m, 2H)，2. 87 2. 91 (m, 2H)，3. 71 3. 73 (m, 2H)，7. 15 7. 26 (m, 3H)。2)核磁共振儀BRUKER 400M,以CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，δ單位為ppm。13CNMR( δ ) :14· 19,21. 05,21. 15,27. 55,32. 10,33. 73,62. 18，123. 90，126. 48， 140. 27，145. 52，172. 33。其中，62. 18的信號(hào)是羥基所連碳原子的信號(hào)，而172. 33處的信號(hào) 是酯鍵中羰基碳信號(hào)。3)高分辨質(zhì)譜質(zhì)譜儀美國(guó)ABI公司API3000LC_Ms/Ms，電離方式EDI。MS+ 279. 1959 (C17H26O3)實(shí)施例4將IOg丙泊酚溶解于50ml 二氯甲烷中，加入7. 4g戊二酸和0. Olg的DCC，再加入 11. 6g的DCC于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)后，濾除反應(yīng)液中的白色固體，濾液加80ml的6N鹽酸 洗滌一次，分出有機(jī)層，減壓蒸去溶劑后得淺黃色固體，用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得白色 針狀晶體丙泊酚戊二酸單酯中間體9g，產(chǎn)率54. 9%,mp :53_54°C。用丙泊酚琥珀酸單酯中間體制備丙泊酚ω-羥基戊酸酯(I )終產(chǎn)品的操作按實(shí) 施例3同樣方式操作。實(shí)施例5丙泊酚羥基丁酸酯的體外血漿內(nèi)分解試驗(yàn)平行配制三份濃度為10mg/ml的實(shí)施例1的丙泊酚羥基丁酸酯產(chǎn)物溶液，加入 已事先置于水浴箱(37°C)的小鼠、大鼠和兔血漿中，混合均勻，37°C條件下分別于Omin， lmin, 3min, 5min, 7min, IOmin, 20min, 30min, lh，2h，3h 和 4h 時(shí)取上述 100 μ 1 含藥血漿， HPLC法測(cè)定活性物Propofol的濃度，結(jié)果顯示丙泊酚羥基丁酸酯在血漿中可以迅速分解 為活性物丙泊酚(Propofol)。丙泊酚羥基丁酸酯的體外血漿分解率率曲線如圖1所示。實(shí)施例6丙泊酚羥基戊酸酯的體外血漿內(nèi)分解試驗(yàn)平行配制三份濃度為10mg/ml的實(shí)施例3的丙泊酚羥基戊酸酯產(chǎn)物溶液，加入 已事先置于水浴箱(37°C)的小鼠、大鼠和兔血漿中，混合均勻，37°C條件下分別于Omin， lmin，3min，5min，7min，IOmin, 20min, 30min, lh，2h，3h 和 4h 時(shí)取上述 100 μ 1 含藥血漿， HPLC法測(cè)定活性物Propofol的濃度，結(jié)果顯示丙泊酚羥基戊酸酯在血漿中也可以迅速分 解為活性物丙泊酚(Propofol)。丙泊酚羥基戊酸酯的體外血漿分解率率曲線如圖2所示。實(shí)施例7丙泊酚羥基丁酸酯的初步藥效學(xué)試驗(yàn)將雌雄各半的昆明小鼠60只，隨機(jī)分為注射用本發(fā)明丙泊酚羥基丁酸酯藥物試 驗(yàn)組(η = 30)和陽(yáng)性對(duì)照藥物得普利麻(Diprivan )對(duì)照組(η = 30)，采用序貫法測(cè)定取 代苯酚羥基酸酯和得普利麻(Diprivan )的麻醉的半數(shù)有效量ED5(I。試驗(yàn)中經(jīng)小鼠尾靜脈 注射給藥，以小鼠前爪翻正反射(For印aw Righting Reflex, FRR)消失作為判斷麻醉的終 點(diǎn)指標(biāo)；小鼠前爪翻正反射恢復(fù)為麻醉恢復(fù)指標(biāo)。結(jié)果表明本發(fā)明藥物試驗(yàn)組的ED5tl為 52mg/kg，95%可信區(qū)間為35 67mg/kg，得普利麻(Diprivan )對(duì)照組的ED50為6. Img/ kg，95%可信區(qū)間為5. 1 7. 9mg/kg。在ED5tl測(cè)定過(guò)程中，觀察到本發(fā)明試驗(yàn)藥物組的翻正反射消失時(shí)間為45. 3士 12. 3秒，恢復(fù)時(shí)間為235. 6士67. 9秒，其起效時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間均略 長(zhǎng)于得普利麻(Diprivan )對(duì)照組(起效時(shí)間為19士3秒，恢復(fù)時(shí)間為217. 6士67. 3秒)。 試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的丙泊酚羥基丁酸酯具有確切、可逆的麻醉作用。實(shí)施例8丙泊酚羥基戊酸酯的初步藥效學(xué)試驗(yàn)將雌雄各半的昆明小鼠60只，隨機(jī)分為注射用本發(fā)明丙泊酚羥基戊酸酯的試驗(yàn) 藥物組(η = 30)和陽(yáng)性對(duì)照藥物得普利麻(Diprivan )對(duì)照組(η = 30)，采用序貫法測(cè)定 取代苯酚羥基酸酯和得普利麻(Diprivan )的麻醉的半數(shù)有效量ED5(I。試驗(yàn)中經(jīng)小鼠尾靜 脈注射給藥，以小鼠前爪翻正反射(For印aw Righting Reflex, FRR)消失作為判斷麻醉的 終點(diǎn)指標(biāo)；小鼠前爪翻正反射恢復(fù)為麻醉恢復(fù)指標(biāo)。結(jié)果表明本發(fā)明試驗(yàn)藥物的ED5tl為 60mg/kg，95%可信區(qū)間為36 72mg/kg，得普利麻(Diprivan )對(duì)照組的ED5tl為6. 5mg/ kg，95%可信區(qū)間為4. 9 8. lmg/kg。在ED5tl測(cè)定過(guò)程中，觀察到本發(fā)明試驗(yàn)藥物的翻正反 射消失時(shí)間為46. 1 士9. 5秒，恢復(fù)時(shí)間為256. 1 士61. 2秒，其起效時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間均略長(zhǎng)于 得普利麻(Diprivan )對(duì)照組(起效時(shí)間為21 士4秒，恢復(fù)時(shí)間為210. 4士56. 6秒)。試 驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的丙泊酚羥基戊酸酯也具有確切、可逆的麻醉作用。
9
權(quán)利要求
取代苯酚的羥基酸酯化合物，結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示，式中的Y為C1～4的直鏈碳鏈。FSA00000179697700011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是所說(shuō)的直鏈碳鏈Y為飽和碳鏈。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征是所說(shuō)的直鏈碳鏈Y 為-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的化合物，其特征是所說(shuō)的直鏈碳鏈Y上至少有一個(gè)H 為包括甲基、乙基、環(huán)丙基、羥基、巰基、氨基或取代氨基在內(nèi)的取代基所取代。
5.權(quán)利要求1至4所述取代苯酚的羥基酸酯化合物的制備方法，其特征是以2，6-二異 丙基苯酚(II )為原料，與二酸酐化合物(III)在去酸劑存在和4-二甲氨基吡啶催化下反 應(yīng)形成二酸單酯中間體(IV)，或由2，6_ 二異丙基苯酚(II )與二酸化合物(ΙΙΓ )在縮 合劑N，N- 二環(huán)己基碳二酰亞胺和催化量的4- 二甲氨基吡啶存在下，反應(yīng)生成二酸單酯中 間體(IV)，然后再由二酸單酯中間體(IV)與硼氫化鈉和碘反應(yīng)，得到相應(yīng)的取代苯酚的 羥基酸酯化合物產(chǎn)物(I )，所說(shuō)二酸酐化合物(III)中的Y為Cb4的直鏈碳鏈，反應(yīng)過(guò)程 如下
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是所說(shuō)的去酸劑為吡啶或包括三乙胺的叔胺 類化合物。
7.如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征是所說(shuō)的制備過(guò)程在二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳、氯苯、苯、甲苯、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、乙腈、丙酮、DMF、DMS0、四氫呋喃、乙醚、三 乙胺或吡啶中的至少一種有機(jī)反應(yīng)溶劑中進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是按下述方式進(jìn)行1'將2，6-二異丙基苯酚(II )溶解于三乙胺中，加入二酸酐化合物(III)和催化量 的4-二甲氨基吡啶，攪拌下充分反應(yīng)后，減壓除去三乙胺，加水后用酸調(diào)節(jié)pH至酸性析出 沉淀，分離沉淀，得到2，6_二異丙基苯酚的二酸單酯中間體(IV)，或者是以2，6-二異丙基 苯酚(II )為原料，與等摩爾的二酸化合物(ΙΙΓ )在等摩爾N，N-二環(huán)己基碳二酰亞胺縮 合劑和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，于0°C 室溫下充分反應(yīng)后，濾除反應(yīng)物中的沉淀，濾液蒸除溶劑，得到二酸單酯中間體(IV)；2'將上步二酸單酯中間體(IV )與等摩爾量硼氫化鈉于無(wú)水四氫呋喃中混合，攪拌 下加入等摩爾量碘，充分反應(yīng)后減壓蒸除四氫呋喃，用有機(jī)溶劑溶解并用水洗滌后，除去有 機(jī)溶劑，得無(wú)色透明粘稠液體狀的式(I )目標(biāo)產(chǎn)物。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是所說(shuō)相應(yīng)的二酸化合物(ΙΙΓ)或二酸酐 化合物(III)中的 Y 為-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-O
10.權(quán)利要求1所述取代苯酚的羥基酸酯化合物(I)在作為經(jīng)靜脈或靜脈外途徑對(duì) 動(dòng)物或人產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用的中樞抑制性藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
取代苯酚的羥基酸酯化合物、制備方法及在藥物中的應(yīng)用。該化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示，式中的Y為C1～4的直鏈碳鏈。實(shí)驗(yàn)顯示，該化合物在體內(nèi)酶的作用下可迅速釋放出具有鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用的2，6-二異丙基苯酚，且在式(Ⅰ)化合物中由于屏蔽保護(hù)了2，6-二異丙基苯酚中易被代謝的羥基，因而可具有減小2，6-二異丙基苯酚首過(guò)代謝的能力，因此經(jīng)靜脈外途徑如口服后可產(chǎn)生中樞抑制作用，故可作為經(jīng)靜脈途徑或如口服等靜脈外途徑給藥的鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉藥物。
文檔編號(hào)A61K31/222GK101906039SQ20101020693
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2010年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月23日
發(fā)明者劉進(jìn), 張文勝, 楊俊 申請(qǐng)人:四川大學(xué)華西醫(yī)院