專利名稱：一種伊維菌素的懸乳劑及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于獸用抗生素醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種伊維菌素的懸乳劑、其制備 方法以及在制備獸用緩釋注射劑方面的應用。
背景技術：
伊維菌素(ivermectin，IVM)是一類廣譜的抗寄生蟲藥物，目前已經作為獸藥、農 藥以及人類藥物進行使用。20世紀80年代后期我國成功研制出了伊維菌素，并且按照國家 二類新藥完成了藥理及臨床治療觀察。目前伊維菌素已經被多家企業(yè)開發(fā)出多種品牌和劑 型，有口服液、膠囊劑、糊劑、注射液、預混劑、澆潑劑、片劑、粉劑等。但是目前伊維菌素應用最多的是普通注射劑，其采用的溶媒為甲醛縮甘油等有機 溶媒，成本較高，而且半衰期較短，一次給藥維持藥效時間較短，多次給藥應用既不方便，又 耗費大量人力物力。懸乳劑(Suspoemulsion，SE)，是由不溶于水的固體藥物，即固體懸浮體與乳狀液 混合形成的懸浮乳狀體系。懸乳劑是一種由油相、水相和固相組成的三相混合體系，它不僅 具有混懸劑和乳劑的特性，而且還具有自身獨特的優(yōu)越性能(1)懸乳劑具有一劑多效的 作用。懸乳劑能夠同時包載多種有效成分，可把幾種活性成分包載在體系中的不同相中，這 樣可以起到一劑多效功能。例如在水包油型懸乳劑中，乳狀液可包載一種或多種活性物質， 其中有些組分可是水溶性的，有些活性成分可是油溶性的，而在連續(xù)相中既可包載以固體 顆粒形式存在的有效成分，也可包載水溶性活性物質。(2)懸乳劑具有較高生物活性。由于 懸乳劑可同時包載多種有效成分，使具有協同或增強效應的各組分存在于同一體系中，從 而能夠增大藥物的生物活性。(3)懸乳劑可延緩或控制藥物釋放，能夠把油性藥物或固體粉 末藥物制成懸乳劑劑型，發(fā)揮長效作用，同時也避免了制備液體劑型需要使用有機溶劑的 缺點，降低了產品成本和毒性，尤其是農藥產品，避免了使用有機溶劑和粉塵藥物對環(huán)境造 成的污染。(4)懸乳劑使用方便，可經口服、注射等途徑使用。綜上所述，懸乳劑具有獨特的 性能和作用。國際上有關懸乳劑的研究是在20世紀80年代后期開始的，目前在農藥制劑、工業(yè) 制劑中應用較多，在醫(yī)藥領域尚處于研究起始階段。王長虹等研制了 0/W型甲苯咪唑懸乳 劑，黃顯會等研制成功了氟苯尼考懸乳劑。但是，目前沒有伊維菌素懸乳劑面市，也沒有相關的技術報道。這是因為懸乳劑屬 粗分散體系，是一種相對新的復雜體系，該體系的流變學特征、固液滴間的相互作用、穩(wěn)定 性機制、質量控制標準等尚未徹底明了，懸乳劑的應用，尤其是作為遞藥系統(tǒng)方面的研究仍 處于起步階段。懸乳劑具有動力學和熱力學不穩(wěn)定性，是懸乳劑不穩(wěn)定性的根本原因。固 體顆粒的大小、濃度和潤濕性，懸乳劑的PH和電解質等因素均能影響其穩(wěn)定性，并導致懸 乳劑的破壞。懸乳劑常出現的不穩(wěn)定現象主要是異相絮凝、乳狀液破乳、晶體增長和沉降與 分層。制備穩(wěn)定的懸乳劑難度較大，有效成分及助劑的科學配伍，是形成穩(wěn)定懸乳劑體系的 關鍵因素。每一種藥物的性質不一樣，其穩(wěn)定懸乳劑體系的組成也相差甚遠，一種藥物的懸乳劑體系并不能當然的作為另一種藥物的懸乳劑體系參照。因為技術的限制，目前還沒有穩(wěn)定性好、緩釋效果顯著伊維菌素懸乳劑相關技術 報道，制備伊維菌素懸乳劑是目前日益關注的技術難題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是克服現有技術的不足，提供一種伊維菌素的懸乳劑，穩(wěn)定性 好、緩釋效果顯著，可有效提高制劑的穩(wěn)定性和藥物的生物利用度，增強伊維菌素的療效， 降低伊維菌素的毒副作用。本發(fā)明的另一個目的是提供所述伊維菌素懸乳劑的制備方法，簡單易行，成本較 低。本發(fā)明還有一個目的是提供所述伊維菌素懸乳劑的應用。本發(fā)明的目的通過以下技術方案予以實現提供一種伊維菌素的懸乳劑，其特征在于每升伊維菌素懸乳劑包括以下組分伊維菌素原料藥2 100g ；油200 550g;乳化劑30 200g;水加至1升。所述的油優(yōu)選植物油，包括大豆油、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、茶油、葵花籽 油、蓖麻油或橄欖油的一種或兩種以上任何比例的混合物。所述的乳化劑包括天然乳化劑和表面活性劑類乳化劑。天然乳化劑主要包括阿 拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、杏樹膠、卵磷脂、大豆磷脂。表面活性劑類乳化劑優(yōu)選非離子表面 活性劑，包括脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(Tween系列)、 失水山梨醇脂肪酸酯(Span系列)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrij系列)、聚氧乙烯脂肪醇醚 (Brij系列)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL系列)、泊洛沙姆(Poloxamer)。它們可單一應用，也 可聯合應用，聯合應用時混合比例不做特殊要求。必要時所述伊維菌素懸乳劑還可以包括助劑；所述助劑為乳化劑穩(wěn)定劑和/或助 懸劑和/或抗氧劑和/或抑菌防腐劑和/或局部疼痛減輕劑。助劑的加入量根據制藥技術 領域常規(guī)技術確定即可。所述的乳化劑穩(wěn)定劑可以提高本發(fā)明乳劑的黏度，增強乳化膜的強度，防止乳滴 合并，包括增加水相黏度的甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、 阿拉伯膠、西黃蓍膠、黃原膠、果膠和增加油相黏度的鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂 酸或硬脂醇等。所述的助懸劑為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、聚乙烯吡咯烷 酮、分子量大于1000的聚乙二醇、氫化蓖麻油或硬脂酸鋁。所述的抗氧劑為親油性抗氧劑和水溶性抗氧劑，優(yōu)選焦亞硫酸鹽、亞硫酸鹽、硫 脲、沒食子酸及其酯類、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、生育酚或抗壞 血酸。所述的抑菌防腐劑為對羥基苯甲酸酯、芐基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生 物、苯甲酸、山梨酸及它們的堿性鹽，所述的季銨化合物諸如苯扎溴銨或芐索氯胺。
所述的局部疼痛減輕劑包括普魯卡因、利多卡因、丁卡因、苯甲醇或三氯叔丁醇。本發(fā)明所述伊維菌素懸乳劑的制備方法包括以下步驟(1)按照比例稱量伊維菌素原料藥和植物油，通過膠體磨混合均勻，制得油相；(2)稱取乳化劑，往乳化劑中加入少量注射用水攪拌溶解，制得水相；(3)將步驟(2)水相加入步驟(1)制得的油相，通過膠體磨，混合均勻；(4)加水至全量，攪勻即得伊維菌素懸乳劑。若需要使用助劑的話，所述伊維菌素懸乳劑的制備方法包括以下步驟(1)按照比例量取伊維菌素和植物油，通過膠體磨混合均勻，制得油相；(2)稱取乳化劑，往乳化劑中加入少量注射用水攪拌溶解，制得水相；(3)將水相加入油相，通過膠體磨，混合均勻；(4)其他助劑中分別加入少量注射用水攪拌溶解，加入步驟(3)所得混合物，研磨 混勻；(5)加水至全量，攪勻即得伊維菌素的懸乳劑。本發(fā)明所述的伊維菌素懸乳劑，藥物釋放延緩，可應用于制備長效緩釋制劑，具體 是應用于制備獸用緩釋注射劑方面，尤其是應用于制備治療動物螨病藥物方面。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明尋找到合適的組分配伍和恰當的各組分比例，成功制備得到了伊維菌素的 水包油型的懸乳劑，藥物以固體顆粒形式存在于連續(xù)相中，連續(xù)相是水，更容易分取劑量， 更適于準確給藥。本發(fā)明制劑穩(wěn)定性和生物相容性好，緩釋效果顯著，可應用于制備伊維菌素的緩 釋注射劑，填補了國內技術空白，為伊維菌素的應用開辟了新的技術領域。本發(fā)明懸乳劑的制備方法簡單易行，制造成本低。
具體實施例方式下面結合具體實施例來進一步詳細說明本發(fā)明?？珊唵翁娲挠?、乳化劑或助劑 不一一在實施例中贅述，但并不因此限定本發(fā)明實施范圍。實施例1 伊維菌素懸乳劑按照以下比例準備各組分，所有組分均為藥用常規(guī)用料(市購)伊維菌素原料藥 30g ；茶油500g ；吐溫8050g ；注射用水加至1000mL。制備方法為(1)按照比例稱量伊維菌素原料藥和茶油，通過膠體磨混合均勻，制得油相；膠體 磨不做特殊要求，能達到混合均勻的效果即可。(2)稱取吐溫80，加入少量注射用水攪拌溶解吐溫80，制得水相；(3)將水相加入油相，通過膠體磨混合均勻；(4)加水至全量，攪勻即得伊維菌素的懸乳劑。實施例2 2 %伊維菌素懸乳劑按照以下比例準備各組分，所有組分均為藥用常規(guī)用料 伊維菌素原料藥 20g ； 花生油300g ；
玉米油200g ；
泊洛沙姆70g ；
大豆磷脂30g ；
注射用水加至1000mL。
制備方法為
(1)按照比例稱量伊維菌素原料藥、花生油、玉米油，通過膠體磨混合均勻，制得油
(2)稱取泊洛沙姆和大豆磷脂，加入少量注射用水攪拌溶解，制得水相；
(3)將水相加入油相，通過膠體磨混合均勻；
(4)加水至全量，攪勻即得伊維菌素的懸乳劑。 實施例3 0. 2%伊維菌素懸乳劑
按照以下比例準備各組分，所有組分均為藥用常規(guī)用料
伊維菌素2g ；
花生油550g ；
泊洛沙姆70g ；
甲基纖維素3. 5g ；
注射用水加至1000mL。
制備方法為
(1)按照比例稱量伊維菌素原料藥、花生油，通過膠體磨混合均勻，制得油相；
(2)稱取泊洛沙姆和甲基纖維素，加入少量注射用水攪拌溶解，制得水相；
(3)將水相加入油相，通過膠體磨混合均勻；
(4)加水至全量，攪勻即得伊維菌素的懸乳劑。 實施例4 10%伊維菌素懸乳劑
按照以下比例準備各組分，所有組分均為藥用常規(guī)用料
伊維菌素 玉米油 大豆油 吐溫80 司盤80 利多卡因 注射用水 制備方法為
按照比例稱量伊維菌素原料藥、玉米油、大豆油，通過膠體磨，使伊維菌素均勻分 散在油相中；加入處方量的吐溫80、司盤80和適量注射用水，通過膠體磨，混合均勻；加入 處方量的利多卡因，加水至全量，攪勻即得含伊維菌素的懸乳劑。
實施例5 1 %伊維菌素懸乳劑
100g 100g 100g 30g ； 30g ； 5g ；
加至 lOOOmL。
7
按照以下比例準備各組分，所有組分均為藥用常規(guī)用料
伊維菌素10g；
大豆油500g
吐溫8030g ；
司盤8030g ；
甲基纖維素3. 5g ；
沒食子酸丙酯0. 5g；
對羥基苯甲酸甲酯1.8g；
對羥基苯甲酸丙酯0. 2g；
鹽酸普魯卡因5g ；
注射用水加至 lOOOmLo
制備方法為
按照比例稱量伊維菌素原料藥、大豆油，通過膠體磨，使伊維菌素均勻分散在大豆油中；加入處方量的吐溫80、司盤80、甲基纖維素膠漿和適量注射用水，通過膠體磨，混合
均勻；加入處方量的其他助劑，加水至全量，攪勻即得含伊維菌素的懸乳劑。本發(fā)明制備得到的伊維菌素懸乳劑，制劑穩(wěn)定性好，生物相容性好，緩釋效果顯 著，可采用現有常規(guī)技術制備成伊維菌素的緩釋注射劑。實施例6 本發(fā)明制備得到的伊維菌素懸乳劑性狀試驗1、物理性狀本發(fā)明伊維菌素懸乳劑為乳白色液體，可被亞甲藍均勻染色，為0/W型乳劑。取伊 維菌素懸乳劑樣品用蒸餾水100倍稀釋，充分搖勻，取一滴稀釋樣品滴于載玻片上，在顯微 鏡400倍視野下觀察到乳滴呈圓球形，界面光滑，乳滴中包裹著混懸的伊維菌素藥物，形成 的是0/W型懸乳劑。乳滴大小均勻，大部分粒子粒徑在1 4 y m之間，占粒子總數的95% 以上。懸乳劑室溫放置30d，未見藥物顆粒增長、轉型和凝結現象。2、重分散性試驗在室溫環(huán)境中，將本發(fā)明懸乳劑置于100mL具塞量筒內靜止放置30d后，以每分鐘 20次的速度翻轉量筒，均勻用力翻動2 3次，即可均勻分散，瓶底無沉淀，懸乳劑中無凝 塊，懸乳劑的重分散性良好。3、通針性試驗選用7、9及12號針頭，于劇烈搖振后抽取懸乳劑樣品，測定不同型號針頭抽取懸 乳劑的難易程度和速度。7號針頭抽取伊維菌素懸乳劑相對較難，1分鐘僅可吸取3mL左右， 9號和12號針頭抽取懸乳劑較容易，1分鐘分別達12mL和25mL，說明該懸乳劑具有良好的 通針性。4、強光照射試驗將伊維菌素懸乳劑置于(4500 士 500)LX強光照射條件下，于第1、3、5及第10天間 隔取樣，懸乳劑的外觀色澤始終保持為乳白色，未見乳劑破乳，重分散性良好，藥物顆粒細 膩，有效成分含量略有降低，但未發(fā)生明顯變化，PH值穩(wěn)定，表明該制劑對光穩(wěn)定。5、加速試驗將伊維菌素懸乳劑置于人工氣候培養(yǎng)箱中，調節(jié)溫度至30 士 2°C，濕度至相對濕度60士5 %，定期觀察12個月，每月取樣一次，制劑的外觀色澤始終保持為乳白色，未見乳劑 破乳，重分散性良好，藥物顆粒細膩，有效成分含量未發(fā)生明顯變化，PH值穩(wěn)定，表明該制劑 在加速條件下穩(wěn)定。6、安全性評價采用豚鼠和家兔分別進行伊維菌素懸乳劑的全身用藥過敏性、肌肉局部刺激性及 家兔紅細胞體外溶血性試驗研究，用改良寇氏法對小鼠的LD5(I進行了測定。結果顯示本品 臨床給藥劑量對豚鼠無全身過敏性、對家兔肌肉注射給藥無明顯局部刺激性、對家兔紅細 胞無體外溶血性，表明伊維菌素懸乳劑的各項安全性均良好，為實際應用提供了有力依據。7、藥物動力學試驗以實施例5的伊維菌素懸乳劑為例。試驗用家兔16只，隨機分為2組，按 0. 5mg/kg體重分別背部皮下注射害獲滅注射液和伊維菌素懸乳劑。給藥后一定時間自耳靜 脈采血，肝素抗凝分離血漿，高效液相色譜法測定血漿中伊維菌素的含量。表1害獲滅在家兔體內的血藥濃度(ng/mL) 表2伊維菌素懸乳劑在家兔體內的血藥濃度(ng/mL)
比較表1和表2可見，伊維菌素懸乳劑比普通注射液(害獲滅)在家兔體內吸收 減慢，消除減慢，達峰時間延遲，峰濃度降低，具有極顯著的長效緩釋效果。8、臨床應用試驗以實施例5的伊維菌素懸乳劑為例。選擇自然感染螨病的家兔48只，臨床癥 狀表現為病兔足部、口部、耳部等多處結有厚癡，并有出血甚至皮膚潰爛，瘙癢嚴重，常用四 肢不停地在全身搔抓。隨機分為2組，按0. 5mg/kg體重分別背部皮下注射害獲滅注射液和 伊維菌素懸乳劑。給藥前后定期對試驗兔稱重，并觀察試驗兔的活動情況及有無瘙癢等癥 狀。以給藥后痂皮松動脫落，潰爛部位愈合并開始長出新毛，鏡檢病料無活螨為治療有效。給藥后，害獲滅組及伊維菌素懸乳劑組家兔均可見明顯療效，主要表現為活螨檢 出率明顯下降，耳道痂皮松動脫落，耳道內分泌物減少，四肢(主要爪部)及鼻端痂皮脫落，潰瘍灶開始愈合，潰爛部位開始長出新的肉芽組織，邊緣長出新毛。
害獲滅組第10d時，活螨檢出率升高，故需進行第2次給藥治療。伊維菌素懸乳劑 組至第35d，絕大多數家兔痂皮完全脫落，病灶基本愈合，并長出新毛，多數兔未檢出活螨。 由此可見，伊維菌素普通制劑需重復給藥才能獲得較好的療效，而伊維菌素懸乳劑治療組 家兔在35d內沒有重復感染，說明伊維菌素懸乳劑有一定的長效緩釋作用。
權利要求
一種伊維菌素的懸乳劑，其特征在于每升伊維菌素懸乳劑包括以下組分伊維菌素原料藥2～100g；油200～550g；乳化劑30～200g；水加至1升。
2.根據權利要求1所述的伊維菌素懸乳劑，其特征在于所述的油為植物油。
3.根據權利要求2所述的伊維菌素懸乳劑，其特征在于所述植物油為大豆油、棉籽油、 花生油、麻油、玉米油、茶油、葵花籽油、蓖麻油或橄欖油的一種或兩種以上任何比例的混合 物。
4.根據權利要求1所述的伊維菌素懸乳劑，其特征在于所述的乳化劑為阿拉伯膠、西 黃蓍膠、明膠、杏樹膠、卵磷脂、大豆磷脂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、Tween系列聚氧乙 烯失水山梨醇脂肪酸酯、Span系列失水山梨醇脂肪酸酯、Myrij系列聚氧乙烯脂肪酸酯、 Brij系列聚氧乙烯脂肪醇醚、EL系列蓖麻油聚氧乙烯醚或泊洛沙姆的一種或兩種以上任 何比例的混合物。
5.一種權利要求1所述的伊維菌素懸乳劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)按照比例稱量伊維菌素原料藥和植物油，通過膠體磨混合均勻，制得油相；(2)稱取乳化劑，往乳化劑中加入少量注射用水攪拌溶解，制得水相；(3)將水相加入油相，通過膠體磨混合均勻；(4)加水至全量，攪勻即得伊維菌素的懸乳劑。
6.一種權利要求1所述的伊維菌素懸乳劑，其特征在于還包括助劑；所述助劑為乳化 劑穩(wěn)定劑和/或助懸劑和/或抗氧劑和/或抑菌防腐劑和/或局部疼痛減輕劑。
7.根據權利要求6所述的伊維菌素懸乳劑，其特征在于所述的乳化劑穩(wěn)定劑為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、 阿拉伯膠、西黃蓍膠、黃原膠、果膠、鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸或硬脂醇；所述的助懸劑為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、聚乙烯吡咯烷酮、分 子量大于1000的聚乙二醇、氫化蓖麻油或硬脂酸鋁；所述的抗氧劑為焦亞硫酸鹽、亞硫酸鹽、硫脲、沒食子酸及其酯類、叔丁基對羥基茴香 醚、二丁基羥基甲苯、生育酚或抗壞血酸；所述的抑菌防腐劑為對羥基苯甲酸酯、芐基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生物、季 銨化合物、苯甲酸、山梨酸或它們的堿性鹽；所述的局部疼痛減輕劑包括普魯卡因、利多卡因、丁卡因、苯甲醇或三氯叔丁醇。
8.—種權利要求6所述的伊維菌素懸乳劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)按照比例量取伊維菌素和植物油，通過膠體磨混合均勻，制得油相；(2)稱取乳化劑，往乳化劑中加入少量注射用水攪拌溶解，制得水相；(3)將水相加入油相，通過膠體磨混合均勻；(4)其他助劑中分別加入少量注射用水攪拌溶解，加入步驟(3)所得混合物，研磨混勻；(5)加水至全量，攪勻即得伊維菌素的懸乳劑。
9.一種權利要求1或6所述的伊維菌素懸乳劑的應用，其特征在于應用于制備獸用緩釋注射劑。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于應用于制備治療動物螨病藥物方面。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種伊維菌素的懸乳劑及其制備方法和應用。所述每升伊維菌素懸乳劑是采用2～100g的伊維菌素原料藥、200～550g的油、30～200g的乳化劑和適量的水制備得到，必要時可以加入助劑。本發(fā)明制備得到的伊維菌素懸乳劑穩(wěn)定性和生物相容性好，緩釋效果顯著，可應用于制備伊維菌素的緩釋注射劑，填補了國內技術空白，為伊維菌素的應用開辟了新的技術領域。所述懸乳劑的制備方法簡單易行，制造成本低。
文檔編號A61K9/107GK101862294SQ20101020753
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月22日 優(yōu)先權日2010年6月22日
發(fā)明者劉星光, 唐莉莉, 曾振靈, 甘濃, 魏海濤, 黃顯會 申請人:華南農業(yè)大學