專利名稱：一種阿托伐他汀鈣膠囊制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥的制劑及其制備方法，具體而言， 涉及一種用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥的阿托伐他汀鈣膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿托伐他汀鈣的化學(xué)名稱為[R_(R，R)]-2_(4-氟苯基)_β，β - 二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氫-吡咯-1-庚酸鈣三水合物，是近年合成的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CtlA)還原酶抑制劑，降酯作用高于其他HMG-CtlA還原酶抑制劑。原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和nb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法合用或單獨(dú)使用(當(dāng)無(wú)其它治療手段時(shí))，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。CN1630510A公開(kāi)了一種阿托伐他汀鈣作為活性成分的藥物配方。CN101185641A 中也公開(kāi)了一種阿托伐他汀鈣膠囊制劑及其制備方法。但是目前無(wú)論是市售片劑還是膠囊制劑，都普遍存在著溶出和生物利用度方面不夠理想的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種阿托伐他汀鈣膠囊制劑的制備方法，使用該制備工藝制備的阿托伐他汀鈣膠囊制劑能很好的解決溶出和生物利用度方面的問(wèn)題，具有十分重要的臨床應(yīng)用和廣泛的市場(chǎng)前景。本發(fā)明的另一目的是提供一種具有改進(jìn)的溶出性能和生物利用度的阿托伐他汀鈣膠囊制劑。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明提供了一種阿托伐他汀鈣膠囊制劑的制備方法，包括(1)將無(wú)定形阿托伐他汀鈣與水溶性固體分散載體混合均勻，加熱使固體分散載體熔融，使無(wú)定形阿托伐他汀鈣均勻分散在熔融的分散載體后，冷卻固化；(2)將步驟(1)獲得的混合物低溫干燥后，獲得混合物的顆粒；(3)將步驟( 獲得的顆粒與其它藥用輔料混合后，填入膠囊。優(yōu)選的，步驟(1)中，無(wú)定形阿托伐他汀鈣與固體分散載體的重量比為1 5至 1 10，更優(yōu)選的為1 9-1 10。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，所述固體分散載體可以選自PEG4000、PEG6000等水溶性大分子化合物中的一種或多種，優(yōu)選為PEG4000和/或PEG6000，進(jìn)一步優(yōu)選的，此時(shí)步驟(1)中所述加熱使固體分散載體熔融的溫度為60-65°C。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，步驟(1)中的冷卻固化是_5°C -0°C下進(jìn)行。更優(yōu)選的，所述的冷卻固化是在冰水浴中進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，步驟O)中的低溫干燥為在低于60°C的溫度下低溫干燥20-M小時(shí)；優(yōu)選的為在低于40°C的溫度下低溫干燥20-M小時(shí)。優(yōu)選的，在步驟O)中，在低溫干燥之后，還包括將混合物的顆粒過(guò)篩網(wǎng)的步驟。 進(jìn)一步的，過(guò)篩網(wǎng)后，獲得的顆粒粒徑至少為60目。再進(jìn)一步的，過(guò)篩網(wǎng)后，獲得的顆粒粒徑至少為80目。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)其掌握的公知技術(shù)和需要添加合適量的合適的藥用輔料。可以選擇常用輔料以有利于大規(guī)模投入生產(chǎn)。本發(fā)明中所述的藥用輔料可以包括填充劑和/或潤(rùn)滑劑。所述的填充劑可以選自玉米淀粉、蔗糖、乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘露糖醇等中的一種或多種。所述潤(rùn)滑劑可以選自硬脂酸鹽、二氧化硅、滑石粉、磷酸鈣、硅酸或硅酸鹽中的一種或多種。優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法中所制備的阿托伐他汀鈣膠囊中每一粒含有IOmg阿托伐他汀鈣。本發(fā)明的制備方法中，所有藥用輔料與阿托伐他汀鈣的質(zhì)量比為8 1-32 1。 所有藥用輔料包括固體分散載體和其它藥用輔料。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一目的，本發(fā)明還提供了一種利用上述方法制備的阿托伐他汀鈣膠囊制劑。鑒于市場(chǎng)現(xiàn)有阿托伐他汀鈣片劑和膠囊劑在溶出和生物利用度方面普遍較低的現(xiàn)象，本發(fā)明中引入了固體分散技術(shù)來(lái)增加藥物的溶解度和釋放速率，從而提高其生物利用度，根據(jù)Noyes-Whitney溶出速率方程，溶出速率與分散成正比，本發(fā)明正是通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒?，提高阿托伐他汀鈣原料的分散度，減小藥物粒度，增加其比表面積從而提高其溶出速率。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 1000粒阿托伐他汀鈣膠囊的制法將IOg阿托伐他汀鈣原料與90g PEG6000共同加熱至60°C呈熔融狀態(tài)，迅速將混合物置冰水浴中的金屬板上迅速冷卻，在60°C以下的低溫中干燥M小時(shí)，取出固體干燥物，過(guò)80目篩網(wǎng)，盡量保留一定的粒度，然后加入50g乳糖、49g微晶纖維素、Ig硬脂酸鎂， 混合15分鐘，將所制顆粒與粉末的混合物填入2號(hào)膠囊中即得。為驗(yàn)證本發(fā)明對(duì)藥物溶出度和生物利用度的改善，我們還引用了膠囊劑的另外兩種制備方式和市場(chǎng)現(xiàn)有的片劑進(jìn)行比較。比較實(shí)施例2 膠囊一將50g乳糖、90g PEG6000、IOg阿托伐他汀鈣、49g微晶纖維素、IOg硬脂酸鎂混合均勻后，直接填充于膠囊內(nèi)，得阿托伐他汀鈣膠囊。比較實(shí)施例3 膠囊二將50g乳糖、90g PEG6000、IOg阿托伐他汀鈣混合均勻后，用羥丙甲纖維素乙醇溶液(將羥丙甲纖維素溶解于10% 95% (V/V)的乙醇中，制成0. 15%的濃度(g/ml)) 進(jìn)行制濕粒，然后在低于60°C的溫度下，或在低于60°C的減壓干燥箱中烘干，整粒后加入 49g微晶纖維素并與原料一起混合參與制粒、IOg硬脂酸鎂，混合均勻，填充于空心膠囊內(nèi)， 得阿托伐他汀鈣膠囊。實(shí)施例4 效果對(duì)比試騎將本發(fā)明實(shí)施例1所制備的阿托伐他汀鈣膠囊與比較實(shí)施例2和3制備的阿托伐他汀鈣膠囊和市售片劑進(jìn)行了體外溶出度和體內(nèi)生物利用度對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果如下1、溶出度對(duì)比測(cè)試取本品6粒，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X C第二法)，使用的儀器為天津大學(xué)無(wú)線電廠生產(chǎn)的RCZ-8B藥物溶出儀，第二法裝置由攪拌槳與溶出杯組成，槳桿旋轉(zhuǎn)時(shí)與溶出杯的垂直軸在任一點(diǎn)的偏差均不得大于2mm ；儀器一般配有6套測(cè)定裝置，可一次測(cè)定6粒阿托伐他汀鈣膠囊。以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取阿托伐他汀鈣對(duì)照品適量(約相當(dāng)于C33H35FN2O5 IOmg)，精密稱定，置IOml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置IOOml量瓶中，加水稀至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四氫呋喃-0. 05mol/L枸櫞酸溶液(用氨水調(diào)PH4. 0) (30 20 50)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為對(duì)如！!!，理論板數(shù)按阿托伐他汀峰計(jì)算不低于3500， 阿托伐他汀峰與其它雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。照上述的色譜條件試驗(yàn)，精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20ul注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每粒的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。試驗(yàn)結(jié)果
賣口廣口口溶出度發(fā)明樣品99%膠囊一88%膠囊二89%市場(chǎng)片劑84%有以上數(shù)據(jù)可看出，本發(fā)明所提供的阿托伐他汀鈣膠囊制備方法得到的藥物其溶出度要明顯高于市場(chǎng)現(xiàn)有的劑型。2、體內(nèi)生物利用度對(duì)比測(cè)試22名受試者隨機(jī)交叉口服本發(fā)明阿托伐他汀鈣膠囊20mg(10mg/粒X2粒)和3 種對(duì)比阿托伐他汀鈣制劑20mg(10mg/片X2片)，以200ml溫開(kāi)水送服。分別于服藥前及服藥后0. 33,0. 67、1、1· 5、2、3、5、8、12、24、48小時(shí)采集血樣，用LC/MS/MS法測(cè)定血漿中阿托伐他汀的濃度，并對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)3P97程序進(jìn)行處理，以下為數(shù)據(jù)對(duì)比
權(quán)利要求
1.一種阿托伐他汀鈣膠囊制劑的制備方法，其特征在于該制備方法包括(1)將無(wú)定形阿托伐他汀鈣與水溶性固體分散載體混合均勻，加熱使固體分散載體熔融，使無(wú)定形阿托伐他汀鈣均勻分散在熔融的分散載體后，冷卻固化；(2)將步驟(1)獲得的混合物低溫干燥后，獲得混合物的顆粒；(3)將步驟( 獲得的顆粒與其它藥用輔料混合后，填入膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，無(wú)定形阿托伐他汀鈣與固體分散載體的重量比為1 5至1 10，更優(yōu)選的為1 9-1 10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述固體分散載體選自PEG4000、 PEG6000中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述加熱使固體分散載體熔融的溫度為60-65°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中的冷卻固化是-5°C 0°C下進(jìn)行；更優(yōu)選的，所述步驟(1)中的冷卻固化是在冰水浴中進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的制備方法，其特征在于步驟O)中的低溫干燥為在低于60°C的溫度下低溫干燥20- 小時(shí)；優(yōu)選的步驟( 中的低溫干燥為在低于40°C的溫度下低溫干燥20-M小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，在低溫干燥之后，還包括將混合物的顆粒過(guò)篩網(wǎng)的步驟；優(yōu)選的，過(guò)篩網(wǎng)后，獲得的顆粒粒徑至少為60 目；更優(yōu)選的，過(guò)篩網(wǎng)后，獲得的顆粒粒徑至少為80目。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的制備方法，其特征在于所述制備方法中所制備的阿托伐他汀鈣膠囊中每一粒含有IOmg阿托伐他汀鈣。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的制備方法，其特征在于所述制備方法中，所有藥用輔料與阿托伐他汀鈣的質(zhì)量比為8 1-32 1，其中所有藥用輔料包括固體分散載體和其它藥用輔料。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一所述的方法所制備的阿托伐他汀鈣膠囊制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿托伐他汀鈣膠囊制劑的制備方法，包括將無(wú)定形阿托伐他汀鈣與水溶性固體分散載體混合均勻，加熱使固體分散載體熔融，使無(wú)定形阿托伐他汀鈣均勻分散在熔融的分散載體后，冷卻固化；將獲得的混合物低溫干燥后，獲得混合物的顆粒；再將獲得的顆粒與其它藥用輔料混合后，填入膠囊。通過(guò)該制備方法，提高阿托伐他汀鈣原料的分散度，減小藥物粒度，增加其比表面積從而提高其溶出速率。
文檔編號(hào)A61K31/40GK102309467SQ20101021242
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者劉黎靜, 呂蘭亭, 唐世宏, 宋喜芳, 曹濟(jì)寧, 朱義彬, 李富志, 毛新付, 焦國(guó)華, 王曉峰, 王穎慧, 竇建華, 邱銀霞, 邵曙光, 鄭杰, 陳運(yùn)來(lái) 申請(qǐng)人:上海普康藥業(yè)有限公司, 河南天方藥業(yè)股份有限公司