專利名稱：一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參藥物注射制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明于醫(yī)藥技術領域，具體地，涉及一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參 藥物注射制劑及其制備方法。
背景技術：
丹參注射液標準收載于衛(wèi)生部頒藥品標準(WS3-B-3766-98，中藥成方制劑第20 冊)，是由丹參藥材的提取物經(jīng)加工制成的滅菌水溶液。取丹參1500g，加水煎煮三次，第一 次2小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至750ml。加乙醇沉淀二 次，第一次使含醇量為75%，第二次使含醇量為85%，每次均冷藏放置后濾過，濾液回收乙 醇，并濃縮至約250ml，加注射用水至400ml，混勻，冷藏放置，濾過，用10%氫氧化鈉溶液調 節(jié)pH值至6. 8，煮沸半小時，濾過，加注射用水至1000ml，灌封，滅菌，即得。丹參注射液具有活血化瘀，通脈養(yǎng)心的功效。臨床用于冠心病胸悶，心絞痛。用法 用量為肌內(nèi)注射，一次2 4ml，一日1 2次；靜脈注射，一次4ml (用50%葡萄糖注射液 20ml稀釋后使用)，一日1 2次；靜脈滴注，一次10 20ml (用5%葡萄糖注射液100 500ml稀釋后使用)，一日1次。或遵醫(yī)囑。根據(jù)丹參注射液質量標準制法獲得的主要成分丹參提取物含有不易溶于水的丹 參酮等酯溶性成分，致使丹參注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)沉淀、溶液渾濁等問 題。目前，丹參注射液中使用聚山梨酯80作為助溶劑，但聚山梨酯80在貯存和高溫滅菌過 程中容易酸敗，導致雜質含量高，容易與藥物成分發(fā)生化學變化，產(chǎn)品在貯存過程中仍有少 量沉淀、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，導致產(chǎn)品的可見異物檢查不符合藥品質量標準的規(guī)定，給臨 床用藥和推廣帶來不便。專利文獻200710143306. 2公開了一種丹參注射液的制備方法和文獻報道的膠團 超濾法制備丹參注射液(王丹等，中成藥第25卷第6期)，主要由丹參1500份的提取液采 用超濾法除去藥液中的大分子雜質(如鞣質、蛋白質)制成，以解決丹參注射液在放置過程 中沉淀、渾濁等問題，其中文獻方法在藥液中還添加吐溫-80作助溶劑。因本品主藥成分中 的丹參酮水溶性很差，且吐溫-80具有較強的溶血性和過敏性，故采用以上方法獲得注射 液仍不能滿意的解決丹參注射液在放置過程中沉淀、渾濁等問題，無法滿足臨床實際需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參藥 物注射制劑及其制備方法，該丹參藥物注射制劑使用一定濃度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸 酯才能在使活性成分即中藥提取物在獲得最大溶解度的同時提高注射液澄明度，令人滿意 地解決丹參注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)沉淀、渾濁等問題。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術方案是一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 (Solutol HS-15 )的丹參藥物注射制劑，主要由丹參提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬 脂酸酯的用量為0. Ig 1. 0g/100ml。具體地，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. Ig 1. 0g/100ml中的任意值，基 于的配制溶液總體積計，如0. lg/100ml、0. 2g/100ml、0. 5g/100ml、l. 0g/100ml等；優(yōu)選用 量為 0. 2g-0. 5g/100ml。上述丹參藥物注射制劑中，丹參提取物的用量可以是每100ml溶液含相當于 100g-200g丹參藥材按照注射液提取與精制工藝制備的丹參提取物。所述丹參藥物注射制劑劑型可以制成注射液、凍干粉針等藥學上可接受的常規(guī)劑型。一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參藥物注射制劑的制備方法，包括下 述步驟(1)取原料藥材丹參1000 2000重量份；聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯1. 0 10. 0
重量份；(2)丹參藥材按照注射液提取與精制工藝制備的丹參提取物，加入聚乙二醇十二 羥基硬脂酸酯和注射用水配制成1000ml溶液；(3)調節(jié)溶液pH值至5. 0 9. 0，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過；灌裝，滅菌，即得?；蛘?1)取原料藥材丹參 1000-2000 重量份；Solutol HS-15 ' 1. 0-10. 0 重量份；(2)丹參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾 液減壓濃縮至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量為75%，第二次使含醇量為85%， 每次均冷藏放置后濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至約250ml，加注射用水至400ml，混勻，冷 藏放置，濾過，用10 %氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6. 8，煮沸半小時，濾過，濾液加聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯，并加注射用水至1000ml，攪勻。(3)用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6. 8，濾過，灌封，滅菌，即得。在步驟(2)和步驟(3)中，按下述方法進一步優(yōu)化(2)丹參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1. 5小時，合并煎液，濾過，濾 液減壓濃縮至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量為75%，第二次使含醇量為85%， 每次均冷藏放置后濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至約250ml，加注射用水至400ml，混勻，冷 藏放置，濾過，用10 %氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6. 8，煮沸半小時，濾過，濾液加聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯，并加注射用水至1000ml，攪勻。(3)用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6. 8，濾過，灌封，滅菌，即得。本發(fā)明通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，在一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-15 )的丹參藥物注射制劑中，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15 )的用量 為0. Ig 1. 0g/100ml時對丹參注射液成分具有很好的溶解效果，并通過下文的具體實驗 數(shù)據(jù)證明，且優(yōu)選用量為0. 2g 0. 5g/100ml時成本相對較低、產(chǎn)品質量更好、安全性相對 更高。聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(SolUtolHS-15 )已收載于歐洲藥典(EP5.5)、德國藥 典和英國藥典，可用于注射制劑的增溶劑。綜上所述，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，在含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-15 )的丹參藥物注射制劑中，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯
(Solutol HS-15^)的用量為0. Ig 1. 0g/100ml時在高溫和貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持
注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規(guī)定，提高丹參藥物注射制劑的澄明度，解決 了丹參藥物注射制劑采用現(xiàn)有助溶劑在貯存和高溫滅菌過程中出現(xiàn)的容易酸敗，導致雜質 含量高，容易與藥物成分發(fā)生化學變化，產(chǎn)品在貯存過程中仍有少量小白點、白塊、溶液渾 濁的問題出現(xiàn)，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質量標準的規(guī)定，便于臨床用藥和 推廣。


圖1是不同濃度聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯對丹參藥物注射制劑的助溶效果示 意圖。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。實施例1—種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參藥物注射制劑，主要由丹參提取物和用 于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所 述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. Ig 1. 0g/100ml。本實施例的具體制備方法如下丹參1500gSolutol HS-15 2. Og丹參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1. 5小時，合并煎液，濾過，濾液減 壓濃縮至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量為75 %，第二次使含醇量為85 %，每次 均冷藏放置后濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至約250ml，加注射用水至400ml，混勻，冷藏放 置，濾過，用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6. 8，煮沸半小時，濾過，濾液加聚乙二醇十二羥 基硬脂酸酯，并加注射用水至IOOOml，攪勻，用10 %氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6. 8，濾過，灌 封，滅菌，即得。實施例2丹參1000_2000gSolutol HS-15 1. 0-10. Og丹參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1. 5小時，合并煎液，濾過，濾液減 壓濃縮至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量為75 %，第二次使含醇量為85 %，每次 均冷藏放置后濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至約250ml，加注射用水至400ml，混勻，冷藏放 置，濾過，用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6. 8，煮沸半小時，濾過，濾液加聚乙二醇十二羥 基硬脂酸酯，并加注射用水配制成一定濃度的溶液，攪勻，用10 %氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值 至6. 8，濾過，分裝，冷凍干燥制成凍干粉針，即得。實施例3聚山梨酯80與Solutol HS- 15 增溶的丹參注射液穩(wěn)定性比較試驗
利用本發(fā)明所制得的丹參注射液的溶液穩(wěn)定性很好，解決了丹參注射液在貯存和 高溫滅菌過程中易出現(xiàn)沉淀、溶液渾濁等問題。利用本發(fā)明所制得的丹參注射液按照中國 藥典2005年版二部附錄XI X C藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則的相關要求，分別考察了在 25°C放置36個月、40°C放置6個月、60°C放置20天的藥物穩(wěn)定性，結果在上述試驗條件下 產(chǎn)品質量穩(wěn)定，各檢測指標符合本品質量標準的規(guī)定。藥理實驗結果表明利用本發(fā)明所制得的丹參注射液無溶血性、無過敏性、無刺激 性，符合注射給藥的要求。表1丹參注射液含不同用量Solutol HS-15 成品質量考察結果 表2 25°C穩(wěn)定性考察結果 表3 60°C穩(wěn)定性考察結果 表4 40°C穩(wěn)定性考察結果 根據(jù)上述結果可知，本發(fā)明的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15 )的
丹參藥物注射制劑在貯存時間較長的情況下(24個月以上)，能夠提高丹參藥物注射制劑 的澄明度，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規(guī)定，解決了丹參 藥物注射制劑采用現(xiàn)有助溶劑(吐溫-80)在貯存時間較長的情況下出現(xiàn)的注射液具有少 量小白點、白塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質量標準的 規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。如上所述，便可較好的實現(xiàn)本發(fā)明。
權利要求
一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參藥物注射制劑，其特征在于，主要由丹參提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.1g～1.0g/100ml。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參藥物注射制劑，其 特征在于，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. 2g 0. 5g/100ml。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參藥物注射制 劑，其特征在于，所述丹參藥物注射制劑劑型為注射液或凍干粉針。
4.一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參藥物注射制劑的制備方法，其特征在 于，包括下述步驟(1)取原料藥材丹參1000 2000重量份；聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯1.0 10. 0重量份；(2)丹參藥材按照注射液提取與精制工藝制備的丹參提取物，加入聚乙二醇十二羥基 硬脂酸酯和注射用水配制成IOOOml溶液；(3)調節(jié)溶液pH值至5.0 9. 0，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過；灌裝，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參藥物注射制劑及其制備方法。該含丹參藥物注射制劑主要由丹參提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.1g～1.0g/100ml。本發(fā)明的丹參藥物注射制劑使用一定濃度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯才能在使活性成分即中藥提取物在獲得最大溶解度的同時提高注射液澄明度，令人滿意地解決丹參注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)沉淀、渾濁等問題。
文檔編號A61K36/537GK101897754SQ20101022130
公開日2010年12月1日 申請日期2010年7月8日 優(yōu)先權日2010年7月8日
發(fā)明者李萍, 毛長興, 舒赟, 蔣巧梅, 郭成輝, 陳開軍 申請人:四川升和制藥有限公司